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| Cycle schématique de réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cycle_du_VIH.png |
La barrière génétique au développement de
résistance est élevée pour le dolutegravir; elle pourrait donc permettre d’utiliser ce
médicament en monothérapie chez des patients atteints par le VIH. Nous avons
poursuivi des investigations permettant d’évaluer si la monothérapie au
dolutegravir était non-inférieure une thérapie de combinaison d’antirétroviraux
(ART) pour le maintien d’une suppression virologique chez des patients atteints
de d’une infection au VIH-1 placés sous traitement ART.
Nous avons effectué cette étude ouverte de non-infériorité
de phase 2 dans deux centres médicaux situés aux Pays-Bas. Les patients
éligibles (âgés de 18 ans et plus) étaient sous traitement ART, étaient
virologiquement supprimés (ARN de VIH < 50 copies par mL) depuis au moins 6
mois, et avaient présenté 4 nadirs de CD4 de 200 cellules par µL ou plus, des
pics d’ARN de VIH de 100 000 copies au moins, et aucun historique d’échec
thérapeutique de nature virologique.
Les patients ont été répartis de manière aléatoire
(1:1) à l’aide d’un système internet de randomisation par blocs (dimension
variable des blocs : de 4 à 6), pour passer à une monothérapie à base de
dolutegravir (50 mg une fois par jour) soit immédiatement ou après une période
de 24 semaines de traitement ART continu. La randomisation était stratifiée par
pic d’ARN de VIH (<50 000 copies par mL versus 50 000 –
99 999 copies par mL). À la fois les investigateurs et les patients
avaient accès au tableau de randomisation.
Le critère principal de l’étude
était la proportion de patients présentant des valeurs de charge virale
plasmatique en ARN de VIH de moins de 200 copies par mL à la semaine 24, avec
une marge de non-infériorité de 12%. Nous avons effectué les analyses sur la
population sous traitement et la population per protocole. (…).
Entre le 10 mars 2015 et le 4 février 2016, nous
avons tiré au sort 51 patients pour rejoindre le groupe « Passage sous monothérapie Immédiat » et 53 patients pour rejoindre le groupe
« Passage sous monothérapie différé ». Un patient, placé sous
monothérapie immédiate, a interrompu le traitement à la semaine 12 du fait d’un
sommeil perturbé.
À la semaine 24, la monothérapie dolutegravir s’est révélée
non-inférieure à la combinaison ART, avec une charge plasmatique d’ARN de VIH
de 200 copies par mL ou plus observée chez 2% (1/50) des patients du groupe
« Passage immédiat sous monothérapie » et chez aucun patient du
groupe « Passage différé sous monothérapie » (différence 2%,
Intervalle de Confiance [IC] 95% de -5 à 12). 47 (89%) des patients du groupe
« Passage différé sous monothérapie » sont passés au traitement de
« monothérapie dolutegravir » à la semaine 24, dont deux (4%) ont par
la suite interrompu leur traitement du fait de céphalées (n=1) et de sommeil
perturbé (n=1). Huit (8%) patients sur 95 placés sous monothérapie dolutegravir
ont présenté un échec thérapeutique de nature virologique ; tous
présentaient des concentrations thérapeutiques plasmatiques en dolutegravir.
Chez trois (38%) patients sur huit, des mutations associées à une résistance
ont été décelées dans le gène de l’integrase. Selon les règles d’interruption
définies à l’avance, la détection de ces mutations a mené à des sorties
prématurées détude.
Le dolutegravir en monothérapie était non-inférieur
à la combinaison ART à 24 semaines. Cependant, l’échec thérapeutique de nature
virologique s’est ancré, et a conduit à une résistance au dolutegravir. Le
dolutegravir ne devrait donc pas être utilisé comme traitement de maintien. Ingeborg
Wijting, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en
avant-première, 26 octobre 2017
Financement : Erasmus Trustfonds
