#thelancetoncology #carcinomerénal #nivolumab #ipilimumab #VEGFR-TKI Le nivolumab, le nivolumab–ipilimumab et les inhibiteurs de la VEGFR-tyrosine kinase comme traitement de première ligne du carcinome rénal à cellules claires métastatique (BIONIKK) : un essai de phase 2, ouvert, non comparatif, randomisé et basé sur des biomarqueurs

Carcinome à cellules claires du rein.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Carcinome_à_cellules_claires_du_rein

 

Nous avons précédemment rapporté un classifieur d'expression de 35 gènes identifiant quatre groupes de carcinome rénal à cellules claires (ccrcc1 à ccrcc4) avec différents microenvironnements tumoraux et sensibilités au sunitinib dans le carcinome rénal métastatique à cellules claires. Les profils d'efficacité peuvent différer entre nivolumab et nivolumab–ipilimumab. Nous avons donc cherché à évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement du nivolumab, du nivolumab-ipilimumab et des inhibiteurs de la VEGFR-tyrosine kinase (VEGFR-TKI) chez les patients en fonction des groupes moléculaires tumoraux.

Cet essai de phase 2, ouvert, non comparatif, randomisé, basé sur des biomarqueurs, a inclus des patients de 15 hôpitaux universitaires ou centres experts en cancérologie en France. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 et avaient un carcinome rénal à cellules claires métastatique non préalablement traité. Les patients ont été randomisés (1:1) en utilisant des blocs permutés de tailles variables pour recevoir soit nivolumab soit nivolumab-ipilimumab (groupes ccrcc1 et ccrcc4), soit un VEGFR-TKI ou nivolumab-ipilimumab (groupes ccrcc2 et ccrcc3). Les patients assignés au groupe nivolumab-ipilimumab ont reçu nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse plus ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pendant quatre doses, suivi de nivolumab 240 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Les patients assignés au nivolumab ont reçu du nivolumab intraveineux 240 mg toutes les 2 semaines. Les patients assignés aux VEGFR-TKI ont reçu du sunitinib oral (50 mg/jour pendant 4 semaines toutes les 6 semaines) ou du pazopanib oral (800 mg par jour en continu). Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective selon l'évaluation de l'investigateur selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1. Le critère d'évaluation principal et l'innocuité ont été évalués dans la population ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. (…).

Entre le 28 juin 2017 et le 18 juillet 2019, 303 patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité, dont 202 ont été assignés au hasard au traitement (61 au nivolumab, 101 au nivolumab-ipilimumab, 40 à un VEGFR-TKI). Dans le groupe nivolumab, deux patients ont été exclus en raison d'un événement indésirable grave avant la première dose de l'étude et un patient a été exclu des analyses en raison d'un diagnostic erroné. La période médiane de suivi était de 18,0 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 17·6–18·4). Dans le groupe ccrcc1, des réponses objectives ont été observées chez 12 (29 % ; Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 16-45) des 42 patients sous nivolumab et 16 (39 % ; 24-55) des 41 patients sous nivolumab-ipilimumab (odds ratio [OR] 0,63 [IC à 95 % 0,25–1,56]). Dans le groupe ccrcc4, des réponses objectives ont été observées chez sept (44 % ; IC à 95 % 20-70) des 16 patients avec nivolumab et neuf (50 % 26-74) des 18 patients avec nivolumab-ipilimumab (OR 0·78 [95 % IC 0·20–3·01]). Dans le groupe ccrcc2, des réponses objectives ont été observées chez 18 (50 % ; IC à 95 % 33-67) des 36 patients avec un VEGFR-TKI et 19 (51 % ; 34-68) des 37 patients avec nivolumab–ipilimumab (OR 0,95 [IC à 95 % 0,38–2,37]). Dans le groupe ccrcc3, aucune réponse objective n'a été observée chez les quatre patients qui ont reçu un VEGFR-TKI, et chez un (20 % ; IC à 95 % 1–72) des cinq patients qui ont reçu nivolumab-ipilimumab. Les événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement les plus fréquents étaient l'insuffisance hépatique et l'augmentation de la lipase (deux [3 %] sur 58 pour les deux) sous nivolumab, augmentation de la lipase et troubles hépatobiliaires (six [6 %] sur 101 pour les deux) sous nivolumab –ipilimumab, et hypertension (six [15%] sur 40) sous VEGFR-TKI. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez deux (3 %) patients du groupe nivolumab, 38 (38 %) du groupe nivolumab–ipilimumab et dix (25 %) patients du groupe VEGFR-TKI. Trois décès étaient liés au traitement : un dû à une hépatite fulminante sous nivolumab–ipilimumab, un décès par insuffisance cardiaque sous sunitinib et un dû à une microangiopathie thrombotique sous sunitinib.

Nous démontrons la faisabilité et l'effet positif d'une sélection prospective de patients basée sur le phénotype moléculaire de la tumeur pour choisir le traitement le plus efficace entre le nivolumab avec ou sans ipilimumab et un VEGFR-TKI dans le traitement de première intention du carcinome rénal à cellules claires métastatique. Yann-Alexandre Vano, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2021

Financement : Bristol-Myers-Squibb et ARTIC

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #nivolumab #ipilimumab #carcinomehépatocellulaire Nivolumab en monothérapie peropératoire versus nivolumab plus ipilimumab dans le carcinome hépatocellulaire résécable : un essai randomisé, ouvert, de phase 2

Carcinome hépatocellulaire.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hepatocellular_Carcinoma_(7205110474).jpg

Le carcinome hépatocellulaire a des taux de récidive élevés après la chirurgie ; cependant, il n'y a pas de thérapies néoadjuvantes ou adjuvantes standard approuvées. Il a été démontré que l'immunothérapie améliore la survie dans le carcinome hépatocellulaire avancé ; nous avons donc cherché à évaluer l'innocuité et la tolérance de l'immunothérapie peropératoire dans le carcinome hépatocellulaire résécable.

Dans cet essai de phase 2 monocentrique, randomisé, en ouvert, des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire résécable ont été randomisés (1:1) pour recevoir 240 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (jusqu'à 3 doses avant la chirurgie à 6 semaines) suivi en phase adjuvante par 480 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 2 ans, ou 240 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (jusqu'à trois doses avant la chirurgie) plus une dose de 1 mg/kg d'ipilimumab par voie intraveineuse en même temps que la première dose préopératoire de nivolumab, suivi en phase adjuvante de 480 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant jusqu'à 2 ans plus 1 mg/kg d'ipilimumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines pendant jusqu'à quatre cycles. Les patients ont été répartis au hasard dans les groupes de traitement en utilisant la randomisation par blocs avec une taille de bloc aléatoire. Le critère d'évaluation principal était la sécurité et la tolérance du nivolumab avec ou sans ipilimumab. Les critères d'évaluation secondaires étaient la proportion de patients avec une réponse globale, le temps jusqu'à la progression de la maladie et la survie sans progression.

Entre le 30 octobre 2017 et le 3 décembre 2019, 30 patients ont été recrutés et 27 ont été assignés au hasard : 13 au nivolumab et 14 au nivolumab plus ipilimumab. Les effets indésirables de grade 3-4 étaient plus élevés avec nivolumab plus ipilimumab (six [43 %] patients sur 14) qu'avec nivolumab seul (trois [23 %] sur 13). Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents, tous grades confondus, étaient une augmentation de l'alanine aminotransférase (trois [23 %] des 13 patients sous nivolumab contre sept [50 %] des 14 patients sous nivolumab plus ipilimumab) et une augmentation de l'aspartate aminotransférase (trois [23 %] contre sept [50 %]). Aucun patient de l'un ou l'autre groupe n'a vu son intervention chirurgicale retardée en raison d'événements indésirables de grade 3 ou pire. Sept des 27 patients ont eu des annulations chirurgicales, mais aucune n'était due à des événements indésirables liés au traitement. La survie médiane sans progression estimée était de 9,4 mois (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 1,47–non estimable [NE]) avec nivolumab et de 19,53 mois (2,33–NE) avec nivolumab plus ipilimumab (hazard ratio [HR] 0,99, IC à 95 % 0,31–2,54); le délai médian jusqu'à la progression était de 9,4 mois (IC à 95 % 1,47–NE) dans le groupe nivolumab et de 19,53 mois (2,33–NE) dans le groupe nivolumab plus ipilimumab (HR 0,89, IC à 95 % 0·31–2·54). Dans une analyse exploratoire, trois (23 %) des 13 patients ont eu une réponse globale avec nivolumab en monothérapie, contre aucune avec nivolumab plus ipilimumab. Trois (33 %) des neuf patients ont présenté une réponse pathologique majeure (c'est-à-dire une nécrose ≥ 70 % dans la zone tumorale réséquée) avec le nivolumab en monothérapie, contre trois (27 %) sur 11 avec le nivolumab plus ipilimumab.

Le nivolumab peropératoire seul et le nivolumab plus ipilimumab semblent être sûrs et réalisables chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire résécable. Nos résultats appuient d'autres études sur l'immunothérapie dans le cadre peropératoire du carcinome hépatocellulaire. Prof Ahmed Omar Kaseb, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 19 janvier 2022

Financement : Bristol Myers Squibb et Institut National de la Santé des USA

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #biomarqueurs Biomarqueurs comme indicateurs de traitements chez des patients préalablement traités pour un cancer non à petites cellules squameux (Lung-MAP SWOG S1400) : protocole leader d’essai clinique guidé par biomarqueur

 

Cancer du poumon (...) . Tumeur indiquée par les flèches rouges.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon

Le « Lung Cancer Master Protocol » (Lung-MAP; S1400) est un protocole d’essai clinique leader complet conçu pour essayer de répondre à un besoin jusqu'à présent insatisfait de traitements contre le cancer du poumon non à petites cellules squameux. Lung-MAP (S1400) a été créé dans le but de bâtir une infrastructure de dépistage par biomarqueur et de rapide évaluation sur le plan réglementaire de thérapies ciblées ; il s’agit du premier protocole d’essai clinique guidé par biomarqueur initié avec l’Institut National du Cancer des États-Unis d’Amérique (NCI).

Lung-MAP (S1400) a été réalisé dans le cadre du réseau national National Clinical Trials Network du NCI sous convention de partenariat public-privé. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules squameux, avaient préalablement bénéficié d’une chimiothérapie à base de platine, et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. L’étude incluait un outil de dépistage par séquençage de dernière génération également en place dans l’essai Foundation (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), ainsi qu’un volet de cet essai clinique composé de sous-études guidées par biomarqueur et de sous-études à mesures non-appariées réalisées chez des patients qui étaient inéligibles pour participation à des sous-études guidées par biomarqueur. Les patients étaient pré-dépistés et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude selon la progression de leur pathologie, ou alors ils étaient dépistés au moment de la progression de leur pathologie et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude à la fin du dépistage. Les patients pouvaient participer à des sous-études supplémentaires après progression de leur pathologie lors de l’une des sous-études. (…). Les études visant au recueil de données de l'essai Lung-MPA (S1400) sont maintenant achevées.

Entre le 16 juin 2014 et le 28 janvier 2019, 1864 patients ont été recrutés et 1841 (98.9%) ont subi un examen tissulaire. 1 674 (90.9%) des 1 841 patients ont obtenu des résultats concernant les biomarqueurs, et 1 404 (83.9%) des 1 674 patients ont reçu une assignation de participation à une sous-étude. Les sous-études guidées par biomarqueur ont évalué le taselisib (ciblant les altérations PIK3CA), le palbociclib (altérations du cycle génique cellulaire), AZD 4547 (altération FGFR), rilotumumab + erlotinib (MET), talazoparib (déficience de la réparation de recombinaison homologue), et telisatuzumab vedotin (MET). Les études à mesures non-appariées ont évalué le durvalumab, et le nivolumab + ipilimumab chez des patients naïfs de traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1, ainsi que le durvalumab + tremelimumab chez des patients récidivants après traitement anti-PD-1 et anti-PD-L1. En combinant les données des sous-études, dix (7.0%) des 143 patients ont répondu à la thérapie ciblée, 53 (16.8%) patients sur 315 ont répondu au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour une pathologie naïve de tout traitement par immunothérapie, et trois (5.4%) patients sur 56 ont répondu au docetaxel lors du traitement de deuxième intention. La période médiane de survie était de 5.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-7.8) pour les groupes bénéficiant d’une thérapie ciblée, de 7.7 mois (6.7-9.2) pour les groupes recevant du docetaxel, et de 10.8 mois (9.4-12.3) pour les groupes anti-PD-1 et anti-PD-L1. La médiane de survie sans progression était de 2.5 mois (IC 95% 1.7-2.8) pour les groupes de traitements thérapie ciblée, de 2.7 mois (1.9-2.9) pour les groupes docetaxel, et de 3.0 mois (2.7-3.9) pour les groupes anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Lung-MAP (S1400) a réalisé ses objectifs d’évaluation relatives aux questions des thérapies guidées par biomarqueur du cancer non à petites cellules squameux. Au début de l’année 2019, a nouveau protocole de dépistage a été mis en place ; étendant ledit protocole à tous les types histologiques de cancer du poumon non à petites cellules ; afin d’ajouter des ciblages supplémentaires d’immunothérapie dans le cadre de traitements combinés chez des patients en récidive, bénéficiant de traitements anti-PD1 et anti-PDL1. Fort de ces changements, Lung-MAP continue à réaliser ses objectifs qui sont de satisfaire aux besoins insatisfaits de traitement contre les cancers du poumon avancé. Prof Mary W Redman, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 octobre 2020

Financement : National Institutes of Health des États-Unis d’Amérique, Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Genentech, Pfizer (par le truchement de Foudation for the National Institutes for Health)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #métastasescérébrales #nivolumab #ipilimumab Cocktail nivolumab + ipilimumab ou nivolumab seul pour le traitement des métastases cérébrales : essai multicentrique randomisé de phase 2

Métastases cérébrales (cliché datant de 1978)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:M%C3%A9tastase_c%C3%A9r%C3%A9brales.JPG

Le nivolumab en monothérapie et le cocktail nivolumab + ipilimumab augmentent les proportions de patients obtenant une réponse et une survie versus ipilimumab chez les patients atteints de mélanome métastatique ; cependant, l’efficacité sur les métastases cérébrales actives reste inconnue. Notre but était d’établir l’efficacité et l’innocuité du nivolumab seul ou en combinaison avec ipilimumab chez des patients atteints de métastases cérébrales actives.

Cet essai multicentrique de phase 2 randomisé en ouvert a été réalisé dans quatre sites en Australie; il a été organisé en trois cohortes de patients âgés de 18 ans ou plus n’ayant pas reçu de traitement immunothérapeutique, présentant des métastases cérébrales de mélanome. Les patients, porteurs de métastases cérébrales sans thérapie cérébrale locale au préalable, étaient répartis de manière aléatoire (…) dans les cohortes stratifiées par site (30 : 24) -après un test d’innocuité effectué sur six patients- : cohorte A (nivolumab + ipilimumab) ou cohorte B (nivolumab). Les patients porteurs de métastases cérébrales chez qui une thérapie locale avait échoué, ou qui présentaient des symptômes neurologiques ou une maladie leptoméningée, étaient recrutés et intégrés dans la cohorte C (nivolumab). Les patients de la cohorte A ont reçu le nivolumab 1 mg/kg combiné à l’ipilimumab 3mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines à raison de quatre sessions d'administration intraveineuse en tout, puis le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Le critère principal était la réponse intracrânienne à partir de la semaine 12. L’analyse principale et l’analyse d’innocuité ont été effectuées sur la population en intention de traiter chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…). L’essai est toujours en cours, l’analyse finale de survie suivra.

Entre le 4 novembre 2014, et le 21 avril 2017, 79 patients ont été recrutés : 36 dans la cohorte A, 27 dans la cohorte B, et 16 dans la cohorte C. Un patient de la cohorte A et deux de la cohorte B ont été déclarés inéligibles et exclus de l’étude avant de recevoir le médicament à l’étude.

Au jour où les données ont cessé d’être prises en compte (28 août 2017), avec une période médiane de suivi de 17 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8-25), des réponses intracrâniennes ont été obtenues chez 16 (46% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 29-63) patients sur 35 de la cohorte A, cinq (20% ; 7-41) sur 25 dans la cohorte B, et un (6% ; 0-30) sur 16 dans la cohorte C. Des réponses intracrâniennes complètes sont survenues chez six (17%) patients de la cohorte A, trois (12%) dans la cohorte B, et aucune dans la cohorte C.

Des événements indésirables liés aux traitements sont survenus chez 34 (97%) patients sur 35 de la cohorte A, 17 (68%) patients sur 25 de la cohorte B, et huit (50%) de la cohorte C. Des événements indésirables liés aux traitements de grade 3 et 4 sont survenus chez 19 (54%) patients de la cohorte A, quatre (16%) de la cohorte B et deux (13%) de la cohorte C. Aucun décès lié au traitement n’est survenu.

Le nivolumab combiné à l’ipilimumab ainsi que le nivolumab en monothérapie agissent sur les métastases cérébrales. Une proportion élevée de patients a obtenu une réponse intracrânienne avec la combinaison nivolumab + ipilimumab. Ainsi, le cocktail nivolumab + ipilimumab devrait être considéré comme traitement de première ligne chez les patients porteurs de métastases cérébrales asymptomatiques non traitées au préalable. Prof Georgina V Long, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2018

Financement : Melanoma Institute Australia et Bristol-Myers Squibb.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetoncology #sarcome #nivolumab #ipilimumab Nivolumab avec ou sans ipilimumab pour le traitement du sarcome métastastique (Alliance A091401) : deux essais de phase 2 randomisés non comparatifs

Sarcome des tissus mous au microscope électronique (1983)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Soft_tissue_sarcoma.jpg

Les patients atteints de sarcome métastatique n’ont que peu d’options de traitements. Le nivolumab et l’ipilimumab sont des anticorps monoclonaux ciblant PD-1 et CTLA-4, respectivement. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’activité et l’innocuité du nivolumab seul, ou en combinaison avec l’ipilimumab chez des patients atteints de sarcome localement avancé et non résecable, ou de sarcome métastatique.

Nous avons effectué une étude multicentrique ouverte, non comparative, randomisée de phase 2, pour laquelle nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, et dont le sarcome était confirmé examen pathologique centralisé avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST (version 1.1), évidence de pathologie métastatique ou localement avancée, un statut de performance ECOG de 0-1, et qui avaient reçu au moins un traitement systémique au préalable. Les patients ont reçu les traitements selon un protocole d’essai clinique en ouvert ; de fait, cette étude était réalisée sous la forme de deux essais de phase 2 non comparatifs indépendants. Les patients étaient répartis (1:1) dans les groupes pour recevoir les traitements selon un algorithme dynamique: 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines ou 3 mg/kg de nivolumab + 1 mg/kg toutes les 3 semaines, sur quatre cycles. Puis, tous les patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab toutes les deux semaines sur une période de deux années au maximum. Le critère principal de jugement de l’étude était la proportion de patients atteints de sarcome des tissus mous localement avancé, non résecable ou métastatique, présentant une réponse objective confirmée au traitement. L’analyse a été réalisée per protocole. (…).

Entre le 13 août 2015 et le 17 mars 2016, 96 patients provenant de 15 sites situés aux États-Unis ont été soumis à un examen de pathologie centrale pour éligibilité; 85 patients éligibles (…) ont été répartis dans les groupes : 43 patients ont ainsi rejoint le groupe recevant le nivolumab en monothérapie et 42 patients le groupe recevant le nivolumab + l’ipilimumab. 

L’analyse du critère principal a été effectuée selon les directives précisées par le protocole chez les premiers patients éligibles (38 patients par groupe). Le nombre de réponses confirmées était de deux (5% [Intervalle de Confiance -IC- 92% 1-16] sur 38 patients) dans le groupe nivolumab et six (16% [7-30] sur 38 patients) dans le groupe nivolumab + ipilimumab. 

Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés étaient anémie (quatre [10%] patients), diminution de la numération des lymphocytes (trois [7%]), et déshydratation, augmentation des niveaux de lipase, douleurs, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, néoplasie secondaire bénigne, et obstruction du tractus urinaire (deux [5%] patients pour chaque événement) parmi les 42 patients du groupe nivolumab et anémie (huit [19%] patients), hypotension (quatre [10%] patients), et douleur et infection du tractus urinaire (trois [7%] patients pour chaque évènement) parmi les 42 patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab. 

*Des évènements indésirables graves sont survenus chez huit (19%) des 42 patients sous monothérapie et 11 (26%) des 42 patients sous thérapie combinée ; ils comprenaient notamment anémie, anorexie, déshydratation, numération des plaquettes diminuée, diarrhée, fatigue, fièvre, augmentation de la créatinine, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, hyponatrémie, douleurs, épanchement pleural, et prurit. Aucun décès imputable aux traitements n’est survenu.

Le nivolumab seul ne nécessite pas de poursuite d’études supplémentaires sur une population non sélectionnée de patients atteints de sarcome, du fait de son efficacité limitée. Le nivolumab, combiné à l’ipilimumab, a démontré une efficacité prometteuse dans le traitement de certains sous-types de sarcomes, avec un profil d’innocuité acceptable, comparable à ceux des options de traitements actuels. Cette thérapie de combinaison a satisfait au critère principal de jugement de l’étude ; de futures évaluations de nivolumab + ipilumumab dans une étude randomisée est donc recommandée. Sandra P D’Angelo, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 19 janvier 2018

Financement :  Essais Clinique en Oncologie Alliance, Programme d’Evaluation Thérapeutique du Cancer de l’Institut National du Cancer, Bristol-Myers Squibb, Cycle pour la Survie.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#cell #immunothérapie #nivolumab Tumeur et Évolution du Microenvironnement au cours de l’Immunothérapie sous Nivolumab

Immune checkpoint blockade therapy = Thérapie par blocage du point de contrôle immunitaire
High tumor mutation load/burden correlates with increased neoantigens = Une charge mutationnelle tumorale élevée est en corrélation avec une augmentation des néoantigènes
Tumor cells expressing certain neoantigens are lost = Les cellules tumorales exprimant certains néoantigènes disparaissent
Clonal T-cell populations expand in proportion to the number of neoantigens lost = Les population de clones de cellules T augmentent en proportion du nombre de néoantigènes perdus
Changes occur in the microenvironment and gene expresison programs = Les changements surviennent dans le microenvironnement et les programmes d'expression des gènes
Response to therapy = Réponse au traitement
Host immunity associataed genes = Gènes associés à l'immunité de l'hôte
Stromal and tumor associated genes = gènes associés aux cellules tumorales et aux cellules stromales

Les mécanismes par lesquels le blocage du point de contrôle immunitaire modulent l’évolution de la tumeur pendant la thérapie restent incompris. Nous avons évalué les changements génomiques des tumeurs chez 68 patients atteints de mélanome avancé - dont la maladie avait progressé sous ipilimumab ou qui n’avaient pas reçu d’ipilimumab - après initiation d’un traitement nivolumab (étude CA209-038). Les tumeurs étaient analysées par séquençage de l’exome entier, du transcriptome, et/ou du récepteur aux cellules T (TCR). Chez les patients présentant une réponse, la charge mutationnelle et le niveau d’expression des néoantigènes étaient diminués par rapport à la ligne de base, et l’analyse de l’hétérogénéité intratumorale pendant la thérapie a démontré une évolution clonale différentielle au sein des tumeurs et une sélection éventuelle contre les mutations néoantigéniques au cours du traitement. Les analyses de transcriptome avant et pendant la traitement sous nivolumab ont révélé des augmentations dans des échantillons de cellules immunitaires distincts, l’activation de réseaux transcriptionnels, et une régulation positive de gènes codant pour points de contrôle immunitaire distincts se révélant plus prononcée chez les patients présentant une réponse. Les changements temporels du répertoire des TCRs intratumorales ont révélé l’expansion de clones de cellules T dans un contexte d’un affaiblissement néoantigénique. Les données complètes de profilage de cette étude fournissent un aperçu du mode d’action du nivolumab. Nadeem Riaz, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 octobre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #mélanomeavancé #ipilimumab Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastasé : essai de phase 3 multicentrique, randomisé en double aveugle

Mélanome avancé (...).
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Melanoma_(5).jpg

Un essai de phase 2 indiquait une augmentation de la survie globale accompagnée d’une incidence augmentée d’évènements indésirables de grade 3-4 avec ipilimumab 10 mg/kg en comparaison d’ipilimumab 3 mg/kg chez des patients atteints de ménanome avancé. Nous rapportons ici un essai de phase 3 comparant les profils bénéfice-risque d’ipilimumab 10 mg/kg versus 3 mg/kg.

Cet essai de phase 3 randomisé, en double – aveugle, multicentrique a été réalisé dans 87 centres situés dans 21 pays dans le monde. Des patients atteints d’un mélanome non résécable de stade III ou de stade IV, préalablement traité ou non préalablement traité - ET [non préalablement traité avec des inhibiteurs de BRAF ou des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire] - , ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système de réponse vocale interactive par la méthode des blocs permutés utilisant des blocs de taille 4, pour recevoir ipilimumab 10 gm/kg ou ipilimumab 3 mg/kg, administrés par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines, en quatre doses. Les patients ont été stratifiés par stade métastatique, traitement préalable pour mélanome métastatique, et indice de performance ECOG. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’essai était la survie globale sur la population en intention de traiter et l’innocuité a été évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 29 février et le 9 juillet 2012, 727 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir l’ipilimumab à raison de 10 mg/kg (365 patients ; 364 traités) ou l’ipilimumab à raison de 3 mg/kg (362 patients ; tous traités). La période médiane de suivi était de 14.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4.6-42.3) pour le groupe ipilimumab 10 mg/kg et de 11.2 mois (4.9-29.4) pour le groupe ipilimumab 3 mg/kg. La médiane de survie globale était de 15.7 mois (IC 95% 11.6-17.8) pour ipilimumab 10 mg/kg en comparaison d’ipilimumab 3 mg/kg (hazard ratio 0.84, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.70-0.99 ; p=0.04).

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient diarrhée (37 [10%] patients sur 364 dans le groupe 10 mg / kg versus 21 [6%] patients sur 362 dans le groupe 3 mg/kg), colite (19 [5%] versus neuf [2%]), augmentation de l’alanine aminotransférase (12 [3%] versus deux [1%]), et hypophysite (dix [3% versus sept [2%]). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 133 (37%) patients du groupe 10 mg/kg et chez 66 (18%) patients du groupe 3 mg/kg ; quatre (1%) versus deux (<1%) patients sont décédés du fait d’événements indésirables liés au traitement.

Chez des patients atteints de mélanome avancé, l’administration d’ipilimumab 10 mg/kg a eu pour résultat une survie globale significativement plus longue que celle obtenue par l’adminitsration d’ipilimumab 3 mg/kg ; toutefois, il y eut un plus grand nombre d’événements indésirables liés au traitement relevés sous ipilimumab 10 mg/kg.

Bien que des évolutions aient été observées dans le domaine des traitements du mélanome avancé depuis le commencement de la présente étude, l’utilisation de l’ipilimumab en clinique chez des patients réfractaires - et dont les besoins en soins restent insatisfaits - pourrait justifier des études plus approfondie. Dr Paolo A. Ascierto, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2017

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #mélanome #ipilimumab Qualité de la vie liée à la santé sous ipilimumab en adjuvant versus placebo après résection complète d’un mélanome à haut risque de stade III (EORTC 18071) : résultats secondaires d’un essai de phase 3 multinational, randomisé, en double-aveugle

Différents stades de développement du mélanome.
Epidermis = Epiderme
Dermis = Derme
Fat layer = Tissu adipeux
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_the_T_stages_of_melanoma_CRUK_373.svg

L’essai EORTC 18071 évaluait l’ipilimumab en adjuvant en comparaison du placebo chez des patients atteints d’un mélanome de stade III. Le critère principal évalué de cette étude, à savoir la survie sans récidive, était significativement plus longue dans le groupe ipilimumab que dans le groupe placebo. Les effets toxiques de l’ipilimumab rapportés par l’investigateur consistait en des évènements indésirables  cutanés, gastrointestinaux, endocriniens, et hépatiques, liés à l’immunité. Le traitement ipilimumab en adjuvant dans ce contexte a été approuvé en octobre 2014 par la FDA américaine sur la base des résultats principaux obtenus sur cet essai. Ici, nous rendons compte des résultats secondaires, à savoir les résultats obtenus en termes de qualité de vie liée à la santé (QVS), sur cet essai.

EORTC 18071 était un essai de phase 3 multinational, en double aveugle, randomisé, effectué chez des patients atteints d’un mélanome cutané de stade III (excluant les métastases ganglionnaires ≤ 1 mm ou les métastases en transit) dans 19 pays dans le monde. Les participants étaient répartis de manière aléatoire (1:1) par un système vocal interactif centralisé, pour recevoir l’ipilimumab 10 mg/kg ou le placebo en quatre doses toutes les trois semaines, puis tous les trois mois sur une période de temps totale de 3 ans au maximum. La randomisation a été stratifiée selon de stade de la maladie et la région géographique à l’aide d’une méthode de minimisation. La QVS était évaluée avec le dispositif qualité de vie EORTC QLQ-C30 à la ligne de base, aux semaines 4, 7, 10, et 24, et toutes les 12 semaines par la suite pendant deux années au maximum, indépendamment de la progression de la maladie. Les résultats sont résumés de manière longitudinale pour chaque point dans le temps dans la population en intention de traiter. Deux scores sommaires étaient calculés pour chaque échelle QVS : le score moyen rapporté au cours de la phase d’induction (ipilimumab ou placebo à une dose de 10 mg/kg administré en prise unique au début des jours 1, 22, 43, et 64 – c’est - à - dire quatre doses en 3 semaines), et le score moyen rapporté après l’induction. Un seuil prédéfini d’une différence de 10 points entre les brans était considéré comme significatif sur le plan clinique. Le critère principal QVS considéré était l’échelle de santé globale, avec l’hypothèse préalablement déclarée de la non-existence de différences cliniquement pertinentes entre les groupes après la phase d’induction de traitement. (…).

Entre le 10 juillet 2008 et me 1^er août 2011, 951 patients ont été répartis de manière aléatoire : 475 ont rejoint le groupe recevant ipilimumab et 476 ont rejoint le groupe recevant le placebo. 893 (94%) patients sur 951 ont complété le questionnaire QVS à la ligne de base, 693 (75%) sur 924 à la semaine 24 et 354 (51%) sur 697 à la semaine 108. Les scores moyens de santé étaient de (77.32 [Ecart Standard -ES- 17.36] versus 72.96 [17.82] ; p=0.00011) pendant l’induction et de (76.48 [17.52] versus 72.32 [18.60] ; p=0.00067) après l'induction; ils présentaient une différence intergroupe significative sur le plan statistique, mais sans pertinence clinique. 

Les scores moyens de santé globale ont montré les différences les plus fortes à la semaine 7 (77 [ES 19] dans le groupe placebo versus 72 [22] dans le groupe ipilimumab) et à la semaine 10 (77 [20] versus 70 [23]). Les scores QVS moyens ont présenté des différences de plus de 10 points à la semaine 10 entre les groupes pour ce qui est des diarrhées (7.67 [ES 17.05] pour le placebo versus 18.17 [28.35] pour ipilimumab) et insomnie (15.17 [22.53] versus 25.60 [29.19]).

Malgré une toxicité croissante, qui a conduit la majorité des patients à interrompre la prise du traitement au cours de la phase d’induction d’administration de l’ipilimumab, la QSV, mesurée avec le dispositif EORTC QLC-C30, était similaire entre les deux groupes, comme aucune différence significative cliniquement pertinente (10 points ou plus) n’était observée en termes de score QVS, que ce soit pendant ou après l’induction. Pris dans leur ensemble (…), les résultats de cet essai montrent que le traitement avec ipilimumab a pour résultat une survie sans récidive plus longue en comparaison du traitement placebo, avec peu d’altération en termes de QVS malgré la survenue d’événements indésirables de grade 3-4 rapportés par les investigateurs. Corneel Coens, MSc, et al, publication en ligne en avant-première, 2 février 2017

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ         

#thelancetoncology #mélanome #BRAFV600 #nivolumab #ipilimumab Nivolumab et ipilipumab combinés versus ipilipumab seul chez des patients atteints de mélanome avancé : résultats de survie globale sur deux ans dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée, de phase 2

Source iconographique: http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1524070/fr/melanome-cutane-la-detection-precoce-est-essentielle

Des résultats d’études de phase 2 et de phase 3 chez des patients atteints de mélanome avancé ont montré de significatives améliorations dans la proportion de patients présentant une réponse significative et une survie sans progression prolongée en recevant la combinaison nivolumab (anticorps anti-PD-1) plus ipilimumab (un anticorps anti-CTL4) en comparaison de l’ipilimumab seul. Nous faisons état de données de survie globale sur deux ans d’un essais randomisé contrôlé d’évaluation de ce traitement chez des patients atteints d’un mélanome avancé non précédemment traité.

Dans cette étude multicentrique de phase 2 randomisée et contrôlée (CheckMate 069) nous avons recruté des patients dans 19 centres spécialisés dans le traitement du cancer situés dans deux pays (France et USA). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus ; ils étaient atteints d’un mélanome non résécable de stade III ou IV non préalablement préalablement traité présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients étaient répartis de manière aléatoire 2:1 pour recevoir une perfusion intraveineuse de nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg ou ipilimumab 3 mg/kg + placebo, à raison de quatre doses toutes les trois semaines. Puis, les patients recevant nivolumab + ipilimumab ont reçu le nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable, alors que les patients revevant ipilimumab seul ont reçu le placebo toutes les deux semaines au cours de cette période.

La randomisation était effectuée à l’aide d’un système de réponse vocale interactive d’allocation de distribution par permutation de blocs (blocs de six) et la stratification selon le statut mutationnel BRAF. Ni le bailleur de fonds de l’étude, ni les patients, ni le personnel de l’étude n’avait accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation de l’étude, précédemment décrit, était la proportion de patients atteints du mélanome à mutation BRAF^V600 de type sauvage; présentant une réponse objective significative évaluée par l’investigateur. La survie globale était un critère exploratoire rapporté dans l’article (version complète de l’article). Les analyses d’efficacité étaient effectuées sur la population en intention de traiter ; en revanche, la sécurité de l’essai était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 16 septembre 2013 et le 6 février 2014, nous avons dépisté 179 patients, en avons recruté 142 ; désignant par randomisation 95 patients pour recevoir nivolumab + ipilimumab et 47 pour recevoir ipilimumab seul. Dans chacun des groupes de traitement, un patient ne satisfaisait plus aux critères d’inclusion suivant la randomisation et a dû interrompre la prise du médicament à l’étude.

Au suivi médian de 24.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 9.1-25.7), la survie globale à deux ans était de 63.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 53.3-72.6) chez les patients recevant nivolumab + ipilimumab et de 53.6% (IC 95% 38.1-66.8) chez les patients recevant ipilimumab seul ; la médiane de survie globale n’étant atteinte dans aucun des groupes (hazard ratio 0.74, IC 95% 0.43-1.26 ; p=0.26).

Des évènements indésirables de grade 3-4 liés aux traitements étaient rapportés chez 51 (54%) des 94 patients recevant nivolumab + ipilimumab en comparaison de ceux rapportés neuf (20%)  des 46 patients recevant l’ipilimumab seul.

L’événement indésirable de grade 3-4 lié au traitement le plus communément rencontré était colite (chez 12 [13%] des 94 patients) et alanine aminotransférase augmentée (chez dix [11%]) dans le groupe combinaison et diarrhée (cinq [11%] sur 46 patients) et hypophysite (deux [4%]) dans le groupe ipilimumab seul.  Il n’y a pas eu de nouveaux types d’évènements indésirables liés aux traitements ou de décès liés aux traitements dans cette analyse mise à jour.

Bien que le suivi des patients de cette étude soit toujours en cours, les résultats de cette analyse suggèrent que la combinaison nivolumab + ipilimumab pourrait mener à une amélioration des résultats en comparaison de l’ipilimumab seul, chez des patients atteints de mélanome avancé. Ces résultats sont encourageants, pour ce qui est de la survie du fait de l’immunothérapie chez cette population de patients. Dr F Stephen Hodi, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 septembre 2016

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #pembrolizumab #ipilimumab Pembrolizumab versus chimiothérapie au choix de l’investigateur pour le traitement du mélanome réfractaire à l’ipilimumab (KEYNOTE-002) : un essai de phase 2 randomisé et contrôlé

A1. Aspect macroscopique tumeur noire à contours irréguliers, polychrome. 

A2. Exérèse cutané d’un mélanome (noter la présence d’un petit naevus naevo cellulaire à l’extrémité gauche du fragment cutané). 

B. Mélanome achromique de la cheville à un stade avancé (type acro-lentigineux).

C. Métastase hépatique. 

D et E. Métastases cérébrales d’un mélanome.

Source iconographique et légendaire: http://campus.cerimes.fr/anatomie-pathologique/enseignement/anapath_11/site/html/1.html

Il n’existe que peu d’options de rechange pour des patients atteints de mélanome en progression sous ipilimumab, et, s’ils sont positifs pour la mutation BRAF^V600, en progression sous inhibiteurs du gène BRAF ou MEK ou des deux -. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité de deux doses de pembrolizumab versus chimiothérapie au choix de l’investigateur chez des patients atteints de mélanome réfractaire à l’ipilimumab.

Nous avons effectué un essai de phase 2 randomisé chez des patients âgés de 18 ans ou plus dans 73 hôpitaux, cliniques ou centres médicaux universitaires situés dans 12 pays, qui présentaient une maladie à progression confirmée dans les 24 semaines suivant l’administration de deux doses ou plus d’ipilimumab et, s’ils étaient positifs pour la mutation BRAF^V600, également à progression confirmée sous traitement avec un inhibiteur de BRAF ou de MEK ou des deux gènes. Les patients devaient avoir résolu tous les évènements indésirables de grade 0 ou de grade 1 dus à l’ipilimumab, devaient être sous prednisone (10 mg/jour ou moins) depuis au moins deux semaines,  devaient présenter un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et devaient présenter au moins une lésion mesurable pour être éligibles. À l’aide d’un système vocal interactif, nous avons effectué la randomisation des patients (1:1:1) par blocs de 6 pour recevoir pembrolizumab 2 mg/kg ou 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou la chimiothérapie au choix de l’investigateur (paclitaxel + carboplatine, paclitaxel, carboplatine, dacarbazine, ou temozolomide par voie orale). La randomisation était stratifiée selon le statut de performance ECOG, la concentration en lactate déshydrogénase, et le statut de mutation BRAF^V600. L’assignation des traitements sur un plan individuel (entre pembrolizumab et la chimiothérapie) était effectuée en ouvert, mais ni les investigateurs ni les patients n’avaient accès à la dose de pembrolizumab administrée. Nous présentons le critère principal d’évaluation dans le cadre de la deuxième analyse intermédiaire, à savoir la survie sans progression de la maladie sur la population en intention de traiter (…).

Entre le 30 novembre 2012 et le 13 novembre 2013, nous avons recruté 540 patients : 180 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir pembrolizumab 2 mg/kg, 181 pour recevoir pembrolizumab 10 mg/kg, et 179 pour recevoir la chimiothérapie. Sur la base de 410 évènements sans progression de la maladie constatés, la survie sans progression était améliorée chez les patients recevant le pembrolizumab 2 mg/kg (Hasard Ratio [HR] 0.57, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.45-0.73 ; p<0.0001) et chez ceux recevant le pembrolizumab 10 mg/kg (0.50, 0.39-0.64 ; p<0.0001) en comparaison des patients recevant la chimiothérapie. La survie sans progression à 6 mois était de 34% (IC 95% 27-41) dans le groupe pembrolizumab 2 mg/kg, 38% (31-45) dans le groupe 10 mg/kg, et de 16% (10-22) dans le groupe chimiothérapie.

Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement sont survenus chez 20 (11%) patients dans le groupe pembrolizumab 2 mg/kg, 25 (14%) dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg, et 45 (26%) dans  le groupe chimiothérapie. L’évènement indésirable de grade 3-4 lié au traitement le plus commun était fatigue (deux [1%] patients sur 178 dans le groupe 2 mg/kg et un [<1%] patient sur 179 dans le groupe 10 mg/kg, comparé à huit [5%] patients sur 171 dans le groupe chimiothérapie). D’autres évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement incluaient œdème généralisé et myalgie (deux [1%] patients pour chaque évènement) chez les patients recevant pembrolizumab 2mg/kg ; hypopituitarisme, colite, diarrhée, diminution de l’appétit, hyponatrémie, et pneumonie (deux [%] patients pour chaque évènement) chez les patients recevant pembrolizumab 10 mg/kg ; anémie (neuf [5%]), fatigue (huit [5%]), neutropénie (six [4%]), et leucopénie (six [4%]) chez ceux recevant la chimiothérapie.

Ces résultats hissent le pembrolizumab au rang de nouveau soin standard pour le traitement du mélanome réfractaire à l’ipilimumab. Prof Antoni Ribas MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2015

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #ipilimumab Ipilimumab en adjuvant versus placebo après résection complète d’un mélanome de stade III à haut risque (EORTC 18071) : essai de phase 3 randomisé en double – aveugle

Plus de 8000 nouveaux cas de mélanome sont diagnostiqués, chaque année en France. Le mélanome cutané ne représente que 4% environ des cancers de la peau et pourtant il est responsable de 80% des décès liés à ce type de cancer, notamment à cause de sa propension à développer rapidement des métastases.  (...).
Source iconographique et légendaire:  http://www.lepoint.fr/editos-du-point/anne-jeanblanc/decouverte-d-une-molecule-a-l-origine-des-metastases-06-08-2010-1222763_57.php 

L’ipilimumab est un médicament ayant reçu approbation pour le traitement de patients atteints de mélanome avancé. Notre but était d’évaluer l’administration d’ipilimumab comme thérapie adjuvante chez des patients avec mélanome de stade III entièrement réséqué à haut risque de récidive.

Nous avons effectué un essai de phase 3 en double aveugle chez des patients atteints de mélanome cutané de stade III (excluant les métastases des ganglions lymphatiques ≤ 1 mm ou les métastases « en transit ») avec résection appropriée des ganglions lymphatiques (c’est-à-dire, avec un mélanome cutané primaire entièrement excisé avec les marges chirurgicales adéquates), n’ayant pas reçu de traitement systémique au préalable pour un mélanome, accueillis dans 91 centres hospitaliers situés dans 19 pays. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par système vocal interactif centralisé pour recevoir ipilimumab 10 mg/kg par perfusion intraveineuse ou le placebo, à raison d’une dose toutes les 3 semaines pendant 12 semaines, puis tous les 3 mois pendant une période de temps jusqu’à trois années maximum. La randomisation a été stratifiée par la technique de minimisation, en fonction du stade de la maladie et de la région géographique. Le critère principal d’évaluation était la survie sans récidive, mesurée par un comité d’experts indépendant. Le recrutement est terminé pour cet essai, mais l’étude est encore en cours pour ce qui est du suivi pour l’analyse des critères secondaires. (…).

Entre le 10 juillet 2008 et le 1^er août 2011, 951 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir ipilimumab (n=457) ou le placebo (n=476); tous ont été inclus dans l’analyse de population en intention de traiter. À la médiane de suivi de 2.74 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 2.28-3.22), 528 survies sans récidive (234 dans le groupe ipilimumab versus 294 dans le groupe placebo) ont été comptabilisées. La médiane de survie sans récidive était de 26.1 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 13.4 – 21.6) dans le groupe ipilimumab versus 17.1 mois (IC 95% 13.4 – 21.6) dans le groupe placebo (hazard ratio 0.75 ; IC 95% 0.64-0.90 ; p=0.0013) ; la survie sans récidive à 3 ans étant de 46.5% (IC 95% 41.5 – 51.3) dans le groupe ipilimumab versus 34.8% (30.1-39.5) dans le groupe placebo.

Les événements indésirables de grade 3-4 liés à l’immunité le plus fréquemment comptabilisés dans le groupe ipilimumab étaient gastrointestinaux (75 [16%] versus quatre [<1%] dans le groupe placebo), hépatiques (50 [11%] versus un [<1%]), et endocriniens (40 [8%] versus aucun). Les événements indésirables ont conduit à un arrêt du traitement chez 245 (52%) des 471 patients ayant commencé le traitement ipilimumab (182 [39%] pendant la période initiale de traitement de quatre doses). Cinq patients (1%) sont décédés du fait d’événements indésirables liés au médicament. Cinq (1%) patients sont décédés du fait d’événements indésirables liés au médicament dans le groupe ipilimumab ; trois patients sont décédés du fait de colites (dont deux atteints de perforation intestinale), un patient du fait d’une myocardite, et un patient présentant des défaillances de nombreux organes du fait d’un syndrome de Guillain-Barré.

Le traitement par ipilimumab en adjuvant a significativement amélioré la survie sans récidive chez des patients avec mélanome de stade III entièrement réséqué. Le profil d’événements indésirables était consistant avec celui observé dans le mélanome avancé ; avec toutefois certaines incidences plus élevées, notamment pour ce qui est des endocrinopathies. Le ratio risque-bénéfice pour l’ipilimumab à cette dose et ce calendrier d’administration nécessite de nouvelles évaluations basées sur la survie sans métastases distantes et d’autres critères de survie globale pour en définir sa vraie valeur en termes de bénéfice thérapeutique. Prof Alexander MM Eggermont, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 31 mars 2015

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #nivolumab #IgG4PD-1 #ipilimumab #inhibiteurdeBRAF #paclitaxel #dacarbazine #carboplatine Nivolumab versus chimiothérapie chez des patients atteints d’un mélanome avancé ayant progressé après un traitement anti-CTLA-4 (CheckMate 037) : essai randomisé de phase 3, contrôlé en ouvert

Sur cette coupe histologique d'un mélanome, les cellules tumorales commencent à envahir le derme
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1223.htm

Le nivolumab est un anticorps IgG4 PD-1 entièrement humanisé bloquant l’interaction entre PD-1 et ses ligands, PD-L1 et PD-L2. Son administration peut produire une réponse durable chez des patients atteints d’un mélanome ayant progressé après traitement avec ipilimumab et des inhibiteurs de BRAF. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité du nivolumab en comparaison de la chimiothérapie du choix de l’investigateur (ICC) comme traitement de seconde ligne ou de ligne tardive chez des patients atteints de mélanome avancé.

Dans cet essai randomisé de phase 3, contrôlé en ouvert, nous avons recruté des patients dans 90 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique, et ayant vu leur pathologie progresser après administration d’ipilimumab, ou ipilimumab et un inhibiteur de BRAF s’ils étaient positifs pour la mutation BRAF^{V 600}. 

Les investigateurs participants ont réparti les patients 2:1 de manière aléatoire (à l’aide d’un système de voix interactif) pour recevoir une perfusion de nivolumab 3mg/kg toutes les deux semaines ou ICC (dacarbazine 1000 mg/m² toutes les 3 semaines ou paclitaxel 175 mg/m² combiné avec carboplatine - avec aire sous la courbe 6 toutes les 3 semaines -) jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques non tolérables. Nous avons stratifié la randomisation selon le statut de mutation BRAF, l’expression tumorale de PD-L1, et la meilleure réponse globale à ipilimumab. Nous avons fait usage des blocs permutés (blocs de six) dans chaque strate. Les critères primaires étaient la proportion de patients ayant montré une réponse objective et la survie globale. Les traitements étaient administrés en ouvert, toutefois, le personnel chargé de l’évaluation des tumeurs n’avait pas accès à l’attribution des traitements. Nous avons évalué les réponses objectives per-protocole, après que 120 patients aient reçu le nivolumab et comptabilisaient un suivi minimum de 24 semaines, ainsi que l’innocuité chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. L’essai est maintenant fermé, et ceci est la première analyse intermédiaire faisant état d’une réponse objective sur un critère primaire d’évaluation.

Entre le 21 décembre 2012 et le 10 janvier 2014, nous avons dépisté 631 patients, et en avons réparti de manière aléatoire 272 pour recevoir le nivolumab et 133 pour recevoir ICC. Des réponses objectives ont été confirmées chez 38 (31.7%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 23.5-40.8) des premiers 120 patients du groupe nivolumab versus cinq (10.6%, 3.5-23.1) des 74 patients du groupe ICC.

Les événements indésirables de grade 3-4 reliés au nivolumab incluaient lipase augmentée (trois [1%] patients sur 268), alanine aminotransférase augmentée, anémie, et fatigue (deux [1%] patients pour chaque événement) ; et pour le traitement ICC, ils incluaient neutropénie (14 [14%] sur 102), thrombocytopénie (six [6%]), et anémie (cinq [5%]). Nous avons noté des événements indésirables graves de grade 3-4 reliés au produit chez 12 (5%) patients recevant le nivolumab et chez neuf (9%) patients du groupe ICC. Aucun décès lié au traitement n’est survenu.

Le nivolumab a conduit à une proportion plus importante de patients atteignant une réponse objective, et moins d’effets toxiques que les régimes de chimiothérapie alternative disponibles chez des patients atteints de mélanome avancé ayant progressé après traitement avec ipilimumab ou ipilimumab et un inhibiteur de BRAF. Le nivolumab représente donc une option nouvelle de traitement, montrant des réponses objectives durables significatives sur le plan clinique dans une population aux très importants besoins insatisfaits.  Dr jeffrey S Weber, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 17 mars 2015

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ