#trendsinmolecularmedicine #lipides #microbiote #traitement Lipides du microbiote intestinal : poursuivre un traitement personnalisé

 

Stratégie thérapeutique basée sur les lipides bioactifs associés au microbiote intestinal. Les lipides alimentaires sont métabolisés par le microbiote de l'hôte, sain ou dysbiotique. Les lipides associés au microbiote de l'hôte, le microbiote ou les lipides non métabolisés ont une concentration différente dans les deux scénarios, dysbiotique ou sain, conduisant à une modulation différentielle de voies de signalisation distinctes. Le transfert ou la supplémentation de lipides bioactifs provenant de donneurs sains représente une nouvelle stratégie thérapeutique pour les maladies liées à la dysbiose. Abréviations : PUFA, acide gras polyinsaturé ; AGCC, acide gras à chaîne courte. 

La découverte de métabolites du microbiome a dynamisé le domaine de la transplantation fécale à des fins thérapeutiques. Cependant, on a observé récemment que le transfert d'organismes vivants pathogènes limitait son potentiel thérapeutique en augmentant le risque d'infection. Les lipides produits par le microbiote intestinal pénètrent dans la circulation et contrôlent de nombreux changements phénotypiques associés à la composition du microbiote. Les lipides fécaux ont un impact significatif sur la régulation de plusieurs voies de signalisation cellulaire, y compris l'inflammation. En nous concentrant sur ces molécules, nous examinons comment les lipides bioactifs associés au microbiote intestinal affectent le fonctionnement cellulaire et les résultats cliniques. Ici, nous nous demandons si le microbiote intestinal peut être considéré comme un outil biotechnologique de pointe pour l'ingénierie métabolique rapide de lipides significatifs afin d'offrir une nouvelle thérapie personnalisée. Pamela V. Carneiro, et al, dans Trends in Molecular Medicine, publication en ligne en avant-première, 20 juin 2022

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#trendsincancer #cancer #adipocytes Accession à une Source de Pétrole par Forage : Adipocytes Alimentant un Cancer Situés à Directe Proximité de la Tumeur

Progression Tumorale Alimentée par la Captation par les Cellules Tumorales de Lipides Relâchés par les Adipocytes au Niveau du Front Invasif de la Tumeur 

Les cellules tumorales relâchent des signaux lipolytiques (c’est-à-dire des catécholamines, cytokines proinflammatoires, adrénomédullines, autres signaux inconnus) pour transformer les adipocytes en adipocytes associés au cancer (CAAs) présentant une dédifférenciation, une délipidation, ainsi qu’un phénotype activé. La délipidation est principalement due à une capacité propre aux cellules cancéreuses à d’activer la lipolyse dans les adipocytes. De leur côté, les adipocytes libèrent des acides gras libres (FFA) (et potentiellement d’autres lipides), mais aussi des FFAs à partir de vésicules extracellulaires. Ces lipides sont internalisés par les cellules tumorales et déclenchent la reprogrammation métabolique alimentant la progression tumorale. 

Au cours de la dernière décennie, il est devenu apparent que la reprogrammation métabolique représente un évènement clé de la progression tumorale. Le microenvironnement tumoral (TME) est une source de métabolites pour les cellules tumorales. Les adipocytes matures gorgés de lipides se logent fréquemment à proximité de tumeurs invasives, chez l’homme, et relâchent des acides gras libres (FFA) lipolyse. Ces FFAs sont captés par les cellules tumorales et utilisés pour alimenter la progression tumorale par divers mécanismes, dont l’oxydation mitochondriale des acides gras (FAO). Cette revue discute des avancées récentes dans notre compréhension de cette symbiose métabolique existant entre adipocytes et cellules cancéreuses et souligne les différences de cette diaphonie métabolique entre les différents types de cancer et leur localisation. Camille Attané, Catherine Müller, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 26 mars 2020

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#trendsincancer #cancer #obésité #lipides Métabolisme des Lipides comme Pont entre Régime Alimentaire et Microenvironnement Tumoral

Approvisionnement en Lipides Intrinsèque et Extrinsèque dans le Cancer*

Les voies de signalisation soumettant l’abondance des lipides dans les cellules cancéreuses via la lipogenèse de novo, la captation de lipides ou la dégradation des lipides par oxydation des acides gras (FAO). La lipogenèse de novo et la biosynthèse du cholestérol sont surlignées en jaune. L’intégrité des lipides est modulée par la compartimentalisation des lipides en gouttelettes lipidiques (LDs) et la détoxification des résidus résultant de l’oxydation des lipides par la glutathion peroxydase 4 (GPX4).

Abréviations : ACAT, acétyl-CoA acétyltransférase; ACC, acétyl-CoA carboxylase; ACLY, ATP citrate lyase; ACSS1, acétyl-CoA synthétase; CPT1, carnitine palmitoyltransférase I; FABPs, protéine de liaison des acides gras; FASN, fatty acid synthase; G6PD, glucose-6-phosphate déshydrogénase; GCLC, sous unité catalytique de la glutamate–cystéine ligase; GCLM, sous unité modificatrice de la glutamate-cystéine ligase; GLS, glutaminase; GLUT1, glucose transporter 1; GSR, glutathion-disulfide réductase; GSS, glutathion synthétase; HMGCR, hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase; HMGCS, hydroxymethylglutaryl-CoA synthase; IDH, isocitrate déshydrogénase; LDHA, lactate déshydrogénase A; LDLR, récepteur des lipoprotéines de faible densité; MCTs, transporteurs monocarboxylase; PDH, pyruvate déshydrogénase; PHGDH, phosphoglycérate déshydrogénase; PFK, phosphofructokinase; PSAT1, phosphosérine aminotransférase 1; PSPH, phosphosérine phosphatase; SHMT1, serine hydroxyméthyltransférase 1; SCD, stéaroyl-CoA désaturase; SLC1A4, membre 4 de la famille 1 de transporteurs de solutés; SLC1A5, membre 5 de la famille 1 de transporteurs de solutés; SLC7A11, membre 11 de la famille 7 de transporteurs de solutés carrier; TXNRD, thiorédoxine réductase.

L’obésité est facteur contributif majeur au développement du cancer, partout dans le monde. Des évidences épidémiologiques suggèrent que le régime alimentaire agit sur le risque de cancer et influe sur les résultats obtenus suite à l’administration des traitements. Ainsi, étudier l’impact du régime alimentaire du régime alimentaire dans le développement du cancer devrait être une priorité sur le plan clinique. Dans cette Revue de littérature, nous mettons en évidence les données soutenant le rôle du métabolisme des lipides dans la formation du microenvironnement tumoral (TME) et sur le phénotype des cellules cancéreuses. Nous discutons également de la manière dont les lipides provenant de la prise alimentaire peuvent impacter ledit phénotype et par ricochet affecter le destin de la maladie et la réponse au traitement. Finalement, nous positionnons les stratégies potentielles d’exploitation de ces savoirs dans le but d’augmenter l’efficacité des traitements et la survie des patients. Barrie Peck, Almut Schlze, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 31 octobre 2019

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*Merci de cliquer sur la figure pour en obtenir la parfaite définition visuelle (note de l'éditeur de ce post)

#trendsinendocrinologyandmetabolism #tissuadipeuxbrun #thermogénèse Régulateurs lipidiques de l’activation de la graisse thermogénique

WAT = Tissu Adipeux Blanc

BAT = Tissu Adipeux Brun

NE = Nor - Adrénaline

Lipolysis = Lipolyse

FFA = Acides Gras Libres

UCP1 = Protéine Découplante 1

Blood Vessel = Vaisseau Sanguin

Liver = Foie

Bile Acides = Acides Biliaires

Microbiome Change = Changement de Microbiome

Gut = Intestin

Communication Inter-Organes de Régulation de la Thermogénèse médiée par le Tissu Adipeux Brun

Le froid stimule la lipolyse dans le tissu adipeux blanc (WAT), avec pour résultat le relâchement d’acides gras libres (FFAs) servant directement de substrat pour la thermogénèse médiée par le tissu adipeux brun (BAT) ou leur apport au foie, siège de leur conversion en acylcarnitines par l’augmentation de l’expression du gène CPT1 gérée par l’activation de HNF4α. Les acylcarnitines synthétisées dans le foie représentent une source alternative de carburant pour la thermogénèse médiée par le BAT. L’exposition au foie active aussi une voie alternative de synthèse d’acide biliaire dans le foie. Les acides biliaires induisent des changements de composition du microbiome intestinal, avec pour résultat la production de métabolites microbiens avec activité thermogénique.     

La prévalence globale de l’obésité continue d’augmenter, suggérant le besoin en approches alternatives de traitement. Le ciblage de la fonction adipeuse brune pour la stimulation de la dépense énergétique est représentante d’une telle approche. Les adipocytes bruns et beiges oxydent les acides gras en glucose pour générer de la chaleur et sont activés par l’exposition au froid ou la consommation d’aliments riches en calories. 

Ici, nous passons en revue les données nouvelles suggérant des rôles nouveaux pour les lipides dans l’activation de la thermogénèse, allant au-delà de son rôle d’approvisionnement en carburant pour la génération de chaleur. Les lipides sont aussi été impliqués dans la médiation de la communication inter-organes, les rapports collaboratifs inter-organites, et la signalisation cellulaire de régulation de la thermogénèse. La compréhension du mécanisme de régulation de la thermogénèse par les lipides pourrait permettre l’identification de thérapeutiques d’intervention innovantes de lutte contre l’obésité. Hongsuk Park, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 16 août 2019

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #antipsychotiques #obésité #métabolisme #cellule Les Médicaments Antipsychotiques Provoquent des Troubles Métaboliques en Perturbant le Métabolisme de Lipides et les Échanges Cellulaires

Effets des Antipsychotiques sur le Métabolisme du Cholestérol et des Lipides et les Échanges

Les flèches → vertes indiquent des augmentations dues aux antipsychotiques ; les flèches → rouges indiquent des diminutions dues aux antipsychotiques ; les effets inhibiteurs des APs sont indiqués par des flèches T rouges. Les LDLs se lient aux LDLRs sur la surface cellulaire et internalisées par la voie endolysosomale.  Les APs agissent au niveau des lysosomes en rendant le pH du milieu acide, inhibant ce faisant les enzymes lysosomiaux, et empêchant la sortie du cholestérol libre vers le cytosol. N détecte de faibles niveaux d’oxy-cholestérol dans le ER, menant à une dégradation des INSIGs. Dans ces conditions, le complexe SREBP-SCAP peut être transloqué et traité dans l’Appareil de Golgi, afin de générer un homodière SREBP actif qui est transporté vers le noyau. Dans le noyau, les gènes SREBP cibles sont activés, augmentant la production de plusieurs transcrits liés au métabolisme du cholestérol et des lipides. Les gènes cibles LXR sont aussi induits. Les voies de biosynthèse du cholestérol et des lipides sont toutes deux activées par les SREBPs, cependant, les APs inhibent la biosynthèse du cholestérol à plusieurs niveaux (flèches T rouges). Cela mène à un déficit en cholestérol avec l’accumulation de précurseurs du cholestérol. La biosynthèse des lipides n’est pas inhibée, et cela a pour résultat une élévation des niveaux d’acides gras, de triglycérides et de phospholipides. Le déséquilibre entre les niveaux de cholestérol et des lipides mène à une production diminuée de HDLs et une augmentation de la production de VLDLs. Abréviations : 7DHD, 7-déhydrocholestérol ; ABCA1, Transporteur à ATP-binding cassette A1 ; ACC, acétyl-CoA carboxylase ; AP, médicament antipsychotique ; EE, endosome précoce ; ER, réticulum endoplasmique ; FAS, fatty acid synthase ; HDL, lipoprotéine de haute densité ; HMGCR, hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase ; INSIG, gène induit par l’insuline ; LDL, lipoprotéine de faible densité ; LDLR, récepteur aux lipoprotéines de faible densité ; LE, endosome tardif ; LXR, récepteur X du foie ; LXRE, élément répondant du récepteur hépatique X ; LY, lysosome ; NPC, Niemann-Pick ; SCAP, Protéine activatrice du clivage de SREBP ; SREBP, protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols ; VLDL, lipoprotéine de très faible densité.    

Les antipsychotiques sont une cause fréquente d’obésité et de troubles métaboliques associés, que les théories actuelles dans les domaines de la psychopharmacologie et de l’endocrinologie ne parviennent pas à expliquer de manière consistante. Une théorie intégrative alternative propose que les altérations métaboliques surviennent au niveau cellulaire. Beaucoup d’observations réalisées in vitro et in vivo, ainsi que des observations pivot faites chez l’homme, soulignent l’importance des propriétés chimiques des antipsychotiques indépendamment des caractéristiques de liaison au récepteur. Du fait que les antipsychotiques sont des bases amphiphiles faibles, ils peuvent perturber le fonctionnement de la fonction lysosomiale, affectant le transport du cholestérol ; de plus, par mimétisme chimique, les médicaments antipsychotiques peuvent déclencher une cascade d’événements transcriptionnels et biochimiques, diminuant ce faisant la disponibilité en cholestérol tout en augmentant les précurseurs du cholestérol et les acides gras. La manifestation macroscopique de ces altérations moléculaires incluent des niveaux diminués de lipoprotéines de haute densité et des niveaux augmentés de lipoprotéines de très faible densité et de triglycérides, se traduisant en obésité et troubles métaboliques associés. Chiara Vantaggiato, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 1^er février 2019

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#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #maladiecoronarienne Effet d’une intervention intensifiée mutlifactorielle sur les résultats cardiovasculaires et la mortalité en cas de diabète de type 2 (J-DOIT3) : essai ouvert, randomisé contrôlé

Mesure de la glycémie.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Glucose_test

Il n’existe que des preuves limitées concernant la diminution des complications macrovasculaires et de la mortalité à la suite d’interventions multifactorielles pour le contrôle de la glycémie, de la pression artérielle et des lipides chez les patients atteints de diabète de type 2. Cependant, les cibles thérapeutiques sûres et efficaces pour contrer ces facteurs de risque n’ont pas été précisément déterminées dans le cadre de telles interventions.

Dans cette étude ouverte, multicentrique, randomisée, à groupes parallèles, effectuées dans 81 sites de recherche clinique situés au Japon, nous avons réparti de manière aléatoire (1:1) des patients atteints de diabète de type 2 âgés de 45-69 ans hypertendus ou dyslipidémiques, ou les deux, présentant des valeurs de HbA_1c de 6.9% (52.0 mmol/mol) ou plus, pour recevoir un traitement classique de contrôle de la glycémie, tension artérielle et des lipides (valeurs ciblées : HbA_1c<6.9% [mmol/mol], tension artérielle <130/80 mm Hg, LDL cholesterol <120 mg/dL [ou 100 mg/dL chez des patients présentant un historique de maladie coronarienne]) ou une thérapie intensive (HbA_1c <6.2% [44.3 mmol/mol], pression artérielle <120/75 mm Hg, LDL cholesterol <80 mg/Dl [ou 70 mg/dL chez des patients avec historique de maladie coronarienne]). La randomisation était effectuée à l’aide d’une méthode dynamique de séquence générée par ordinateur, stratifiée selon le sexe, l’âge, HbA_1c, et l’historique de maladie cardiovasculaire. À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal  d’évaluation était l’occurrence d’événements comme infarctus du myocarde, AVC, revascularisation (pontage coronarien, angioplastie coronaire transluminale, endartériectomie coronarienne, angioplastie cérébrale percutanée transluminale, et pose d’endoprothèse coronarienne), et mortalité toutes causes confondues. L’analyse principale était effectuée sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 16 juin 2006 et le 31 mars 2009, 2 542 patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir un thérapie intensive ou un traitement conventionnel (1271 sujets dans chaque groupe) et ont été suivis sur une période médiane de 8.5 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 7.3-9.0). Deux patients du groupe thérapie intensive se sont révélés inéligibles après la randomisation, et ont donc été exclus des analyses. Au cours de la période d’intervention, les valeurs moyennes de HbA_1c, la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique, et les concentrations en LDL cholestérol étaient significativement plus basses dans le groupe thérapie intensive que dans le groupe traitement conventionnel (6.8% [51.0 mmol/mol] versus 7.2% [55.2 mmol/mol] ; 123 mm Hg versus 129 mm Hg ; 71 mm Hg versus 74 mm Hg ; et 85 mg / dL versus 104 mg / dL, respectivement ; p<0.0001 pour toutes les comparaisons). Le critère principal d’évaluation a été relevé chez 109 patients du troupe thérapie intensive et chez 133 patients du groupe thérapie conventionnelle (hazard ratio [HR] 0.81, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.63-1.04 ; p=0.094). (…) Parmi tous les événements relevés, seuls les événements cérébrovasculaires (AVC, angioplastie percutanée transluminale cérébrale, et pose d’endoprothèse coronoarienne) étaient significativement moins fréquents dans le troupe thérapie intensive (HR 0.42, 0.24-0.74 ; p=0.002). 

Outre des événements d’hypoglycémie non sévère (521 [41%] patients du groupe thérapie intensive versus 283 [22%] dans le groupe thérapie conventionnelle, p<0.0001) et d’œdème (193 [15%] versus 129 [10%], p=0.0001), les fréquences des événements indésirables majeurs n’ont pas différé entre les différents groupes.

Nos résultats ne montrent pas la pleine efficacité d’une intervention multifactorielle intensifiée en comparaison des thérapies standard actuellement en vigueur pour la prévention des différents événements coronariens, cérébrovasculaires, et de la mortalité toutes causes confondues. Quoi qu’il en soit, nos résultats suggèrent l’existence d’un bénéfice potentiel d’une intervention intensifiée pour la prévention des événements cérébrovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2. Prof Kohijiro Ueki, MD, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 24 octobre 2017

Financement :    Ministère de la Santé, du Travail, et du Bien-Être du Japon, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical, et Takeda.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #lysosome #métabolisme #lipides #transport Rôles émergents du lysosome dans le métabolisme des lipides

Voies cellulaires du transport du cholestérol. (…). ACAT1, acetyl-CoA acetyltransferase 1 ; EE, endosme précoce ; ER, réticulum endoplasmique ; ERC, compartiment de recyclage endocytique ; HMG-CoA, hydroxymethylglutaryl-CoA ; LDLR, récepteur des lipoprotéines de basse densité ; LE, endosome tardif, LipA, lipase acide lysosomale ; NPC, Niemann-Pick type C ; Mitochondria, Mitochondrie ; Peroxisome, Peroxisome ; Lipid droplet, Gouttelette lipidique ; Lysosome, lysosome 

La régulation précise de la biosynthèse des lipides, de leur transport, et de leur stockage représente un point clé dans l’homéostasie des cellules et des organismes. Les cellules comptent sur un système en réseau de transport vésiculaire et non vésiculaire pour assurer la livraison efficace de lipides aux organelles cibles. Le lysosome se situe au carrefour de ce réseau, du fait de sa capacité à traiter et trier les lipides exogènes et endogènes. La fonction de tri lipidique du lysosome est intimement connectée à son rôle récemment identifié de centre de commandement et de contrôle métabolique, relayant signaux nutritionnels au principal de système de régulation de la croissance, cible mécanistique du complexe rapamycine (mTORC)1 kinase. À son tour, mTORC1 représente la force motrice potentielle des processus anaboliques, incluant notamment la synthèse de novo de lipides, tout en inhibant le catabolisme des lipides. Ici, nous décrivons le rôle double du lysosome dans le transport et la biogénèse des lipides, et discutons en quoi le mode d’intégration de ces processus peut jouer un rôle important à la fois dans des situations physiologiques normales et dans des situations pathologiques. Ashley M. Thelen, Roberto Zoncu, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 30 août 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#trendsinendocrinologyandmetabolism #foie #métabolisme #insuline #glucose Mise en évidence de la régulation du métabolisme du foie par l’insuline

Mécanismes de signalisation, dépendant de l'insuline, du métabolisme hépatique du glucose et des lipides
Protein synthesis = synthèse des protéines
Glycogen synthesis = synthèse du glycolgène
Lipid synthesis = synthèse des lipides
Gluconeogenesis = gluconéogénèse
Insulin = Insuline

Au cours des états de résistance à l’insuline comme par exemple en cas de diabète de type 2 (DT2), l’insuline ne parvient pas à supprimer la production hépatique de glucose ; toutefois, elle stimule la synthèse des lipides menant à  l’hyperglycémie et l’hypertriglycéridémie. 

La mise en évidence des voies de signalisation descendantes sous-jacentes du contrôle du métabolisme hépatique par l’insuline est nécessaire à la compréhension de la physiologie à l’état normal et de la pathogénèse de la maladie métabolique. 

Nous faisons état de la littérature récente soulignant l’importance de la régulation du métabolisme hépatique du glucose et des lipides. Nous formulons l’hypothèse selon laquelle l’incapacité de l’insuline à soumettre le métabolisme du foie à régulation appropriée au cours du diabète de type 2 ne provient pas exclusivement d’un défaut inhérent aux voies de signalisation canoniques de l’insuline dans le foie ; mais qu’elle serait due à une combinaison de l’hyperinsulinémie, d’une altération à fournir le substrat, et de l’effet de plusieurs signaux extrahépatiques. Paul M. Titchenell et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 14 avril 2017

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #acidesgras #lipides #métabolisme Désactivation des Acides Gras : Contrôle du Métabolisme des Lipides par le Truchement des Acyl-CoA Tioestérase

Rôle des Thioestérases d'Acyl-Coezyme A (CoA) (ACOTs) dans le métabolisme des lipides des peroxysomes. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276017300358

La captation cellulaire des acides gras libres (AGL) est suivie par une estérification en coenzyme A (CoA), génératrice d’acyls-gras-CoAs qui sont des substrats d’oxydation ou d’incorporation en lipides complexes. Les Acyl-CoA thioesterases (ACOTs) constituent une famille d’enzymes qui hydrolysent les acyls-gras-CoA pour former des AGLs et du CoA. Bien que caractérisées sur les plans biochmique et biophysique, les fonctions métaboliques de ces enzymes restent incomplètement comprises. Des évidences suggèrent qu'elles joueraient un rôle régulateur dans le contrôle des taux d’oxydation des acyl-gras-CoA des peroxysomes et des mitochondries, de même que dans les échanges d’acides gras au niveau subcellulaire. De récentes données attribuent un rôle des ACOTs dans le développement de maladies métaboliques, suggérant qu’une compréhension meilleure de leur pathobiologie pourrait révéler des cibles inédites dans la gestion de l’obésité, du diabète, et de stéatose hépatique non alcoolique. Veronika Tillander, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2017

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#Cell #macrophages #biosynthèseducholestérol #lipides #interféron #signalisationIFN La limitation du flux de la biosynthèse du cholestérol implique une signalisation IFN de type I

Métabolisme du cholestérol et réponse interféron de type I sont soumis à régulation conjointe dans les macrophages, créant un circuit immuno-métabolique permettant aux cellules immunitaires de coordonner les changements du métabolisme avec l’activation du système immun, requise pour les réponses antivirales.

Les besoins en lipides des cellules sont satisfaits à la fois par la biosynthèse de novo et l’importation. À l’aide d’une analyse par traceur à isotope radioactif, nous montrons que la signalisation interféron (IFN de type I déplace le point d’équilibre de ces programmes en diminuant la synthèse et en augmentant l’importation de cholestérol et d’acides gras à longue chaîne. En favorisant génétiquement ce déplacement métabolique dans les macrophages est suffisant pour rendre les souris résistantes à des attaques virales, démontrant ce faisant l’importance d’une reprogrammation de l’équilibre de ces deux voies métaboliques in vivo. Des études portant sur les mécanismes ont révélé de manière inattendue que la limitation du flux de la voie biosynthétique du cholestérol implique une réponse IFN sur un mode STING-dépendant (dépendant de la Stimulation des Gènes de l’Interferon). La régulation positive IFN de type I était attribuable à une diminution du volume de cholestérol synthétisé, et pouvait être inhibée par le réapprovisionnement des cellules en cholestérol libre. Prises dans leur ensemble, ces études délimitent un circuit métabolique de l’inflammation liant les perturbations de la biosynthèse du cholestérol avec l’activation de l’immunité innée. Autumn G. York et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 décembre 2015

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#Cell #Acyl-CoAdéshydrogénase #acidesgras #lipides #chaleur #fluiditémembranaire Acyl – CoA Déshydrogénase comme force motrice d’adaptation à la chaleur par séquestration des acides gras

Les cellules ont la nécessité d'ajuster les niveaux de lipides saturés pour le maintien de la fluidité membranaire suite à un changement de température. Un métabolisme des protéines très conservé relie ces processus chez C.elegans par la séquestration des acides gras de l'activateur transcriptionnel de la lipide désaturase lors d'une élévation de la température.

Les cellules s’adaptent aux changements de température par ajustement de la désaturation des lipides et de la fluidité membranaire. Ce processus fondamental survient dans presque toutes les formes de vie, mais son mécanisme reste inconnu chez les eucaryotes. Nous avons découvert que le gène très conservé sur le plan évolutif acdh-11 (acyl-CoA déhydrogénase[ACDH]) chez Caenorhabditis elegans est facilitateur de l’adaptation à la chaleur par la régulation de l’enzyme lipide désaturase FAT-7. La déficience en ACDH humaine est à l’origine des troubles héréditaires de l’oxydation des acides gras le plus commun, à savoir les syndromes exacerbés par l’hyperthermie. La chaleur provoque une régulation à la hausse de l’expression de acdh-11 pour diminuer celle de fat-7. Nous avons décrypté la structure la structure de ACDH-11 et établi la base moléculaire de sa haute affinité de liaison aux chaînes d’acides gras C11/C12. ACDH-11 séquestre les chaînes d’acides gras C11/C12 et bloque ce faisant l’activation des récepteurs nucléaires aux hormones ainsi que la l’expression régulée de fat-7. Ainsi, la voie de signalisation ACDH-11 contrôle l’adaptation à la chaleur par la liaison des changements de température à la régulation des niveaux de lipide désaturase et de la fluidité membranaire par le truchement d’un mode de signalisation des acides gras inédit. Denke K. Ma et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 mai 2015

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Rôle des transporteurs ABC dans le transport des lipides et dans les maladies humaines

Structure modulaire des transporteurs ABC. De gauche à droite, l'oligopeptide perméase, l'histidine perméase, l'importateur de vitamine B12, MsbA: l'exportateur de lipide A, la glycoprotéine P qui exporte de nombreuses drogues utilisées en chimiothérapie et CFTR responsable, quand il est muté, de la mucoviscidose. Les importateurs possèdent une sous-unité additionnelle impliquée dans la capture extracellulaire de substrat (sous-unité A, J, ou F).
Source iconographique et légendaire:  http://www.ibs.fr/groupes/groupe-membrane-et-pathogenes/cagt-600/article/nouvelle-traduction-2-01-equipe

Presque la moitié des 48 protéines membres de la famille des transporteurs de la famille ABC humains [human ATP Binding-Cassette (ABC) dans le texte] ont pour rôle supposé la facilitation de la translocation ATP-dépendante des lipides et des composés à caractère lipidique. De tels substrats incluent le cholestérol, les stérols végétaux, les acides biliaires, les phospholipides et les sphingolipides.

Les mutations observées chez un nombre important des 48 transporteurs ABC humains ont été liés aux maladies humaines. Qui plus est, la découverte du lien existant entre 12 maladies et une altération du transport et/ou de l’homéostasie des lipides démontre l’importance de cette famille de transporteurs en physiologie cellulaire. Outre de discuter leur rôle dans l’homéostasie cellulaire et les maladies congénitales et héréditaires, cette revue de littérature met en avant le rôle des transporteurs ABC dans le transport des lipides et leur mouvement. Elizabeth J. Tarling, Thomas Q. de Aguiar Vallim, and Peter A. Edwards, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 866, online 14 February 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Liens entre hypercholestérolémie, hématopoïèse, et athérosclérose

Effets anti-inflammatoires et anti-athérogènes de l'adiponectine dans l'athérosclérose et place des cellules spumeuses dans ce mécanisme. L'adiponectine inhibe l'adhésion des monocytes et l'expression des molécules d'adhésion induites par le TNFα, empêche la transformation des macrophages en cellules spumeuses et diminue l'expression du TNFα par les macrophages matures ainsi que la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses. VCAM-1: vascular cell adhesion molecule-1; ICAM-1: intracellular adhesion molecule-1; PDGF: platelet-derived growth factor. In Immuno-analyse et Biologie Spécialisée Volume 21, Issue 1, February 2006, Pages 1-7
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923253205001997

L’athérosclérose se caractérise par une accumulation progressive de lipides et de leucocytes sur la paroi artérielle. Les leucocytes comme les macrophages accumulent les lipoprotéines oxydées au sein des tissus athéromateux en croissance et donnent naissance à des cellules spumeuses, qui  contribuent à la nécrosation centrale des lésions athéromateuses. Les lipides et les leucocytes intéragissent également de manière significative, au niveau d’autres voies métaboliques. Dans des modèles expérimentaux, l’hypercholestérolémie systémique est associée à de graves neutrophilies et monocytoses.   De récentes évidences indiquent que les voies de signalisation sensibles au cholestérol contrôlent la prolifération des progéniteurs de cellules souches. Ici, nous passons en revue certaines des études forgeant ce lien particulier entre métabolisme et inflammation, et proposons plusieurs stratégies de ciblage de cet axe pour le traitement des maladies cardiovasculaires.  Oliver Soehnlein and Filip K. Swirski, in Trends in Endocrinology and Métabolism – 844, online 8 December 2012, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Les PPARs* à la coisée des chemins de la signalisation des lipides et de l'inflammation

Régulation de l'expression des gènes par les acides gras: rôle des différents facteurs de transcription. Les acides gras  non estérifiés (AGNE) ou leurs esters de CoA sont des régulateurs directs de l'activité transcriptionnelle de certains récepteurs nucléaires: PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), LXR (Liver X Receptor) et HNF4alpha (Hepatic Nuclear Factor 4). Par ailleurs, ils inhibent l'expression indirecte de certains gènes en diminuant l'abondance des facteurs de transcription tels que: SREBP-1c (Sterol Regulatory Element Binding Protein) ou ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein). Enfin, des protéines de liaison (FABP; Fatty Acid Binding Protein) ou d'autres récepteurs nucléaires (RXR; Retinoic X Receptor) pourraient participer à la régulation de l'expression génétique induite par les acides gras. Jean-Paul Pégorier et Cédric Le May,
in Nutrition Clinique et Métabolisme Vol 17 (2): pp 80 - 88, 2003
Source inconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S098505620300027X

Les récepteurs nucléaires (NRs) sont des facteurs de transcription ligand-dépendants, dont l'activation produit des effets sur les gènes contrôlant les processus vitaux. Parmi eux, les PPARs* apparaissent comme des liens entre les lipides, les maladies métaboliques, et l'immunité innée. les PPARs* sont activés par les acides gras et leurs dérivés, dont beaucoup d'entre eux jouent également un rôle dans la signalisation par le truchement de récepteurs membranaires; créant ce faisant un réseau de signalisation lipidique entre la surface de la cellule et le noyau. Les tissus qui jouent un rôle dans l'homéostasie du métabolisme, comme le tissu adipeux, le foie, le muscle squelettique, l'intestin et la paroi des vaisseaux, sont sujets à l'inflammation quand le métabolisme est perturbé, complication entraînant diabète de type 2 et maladies cardiovasculaires. 

Cette revue discute des rôles prospectifs des PPARs* lors de l'inflammation, ainsi que du potentiel thérapeutique offert par les ligands aux PPARs*. Walter Wahli and Liliane Michalik, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 801, online 14 june 2012, in press

*PPAR=Récepteur Activé par les Proliférateurs de Peroxisomes (Peroxisome Proliferator Activated Receptor dans le texte)

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ

Détection des lipides dans l'intestin, le cerveau et le foie






Shéma représentant les thématiques de recherche de l'U866 (Lipides - Nutrition - Cancer) de l'INSERM. Lipides, lipidorécepteurs, plasticité intestinale, et santé sont les maîtres mots de la thépatique de recherche de notre équipe. Nous étudions plus particulièrement l'implication des Lipid Binding Protéins (LBP) du tractus oro-digestif dans la détection, le captage, et le métabolisme des lipides alimentaires.
Source:inserm-u866.u-bourgogne.fr/.../recherche_06.html

La hausse des lipides de l'organisme affecte l'énergie et l'homéostasie du glucose. Des organes comme l'intestin, le cerveau et le foie, peuvent détecter une élévation du niveau des lipides, et orchestrer des réponses sur les plans physiologique, biochimique, moléculaire, neuronal et physiologique qui peuvent altérer l'appétit et le taux de production hépatique de glucose. Les facteurs impliqués dans ces réponses sont peu connus, mais la formation des lipides estérifiés (acylCoA à chaînes longues) et l'activation protéine kinase Cdelta qui en résulte demeure un mécanisme commun aux trois organes.

Nous discutons dans le présent article des mécanismes qui sous-tendent la détection lipidique au niveau de l'intestin, du cerveau et du foie, ainsi que de leur impact physiologique sur la régulation du glucose et de l'homéostasie de l'énergie. Brittany A. Rasmussen et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 765, online 12 December 2011, in press

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ