#thelancetoncology #glioblastome #rindopepimut #temozolomide Rindopepimut avec temozolomide chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un glioblastome exprimant EGFRvIII (ACT IV) : étude internationale randomisée de phase 3 en double-aveugle

Glioblastome de grade IV chez un garçon de 15 ans
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Glioblastoma_-_MR_sagittal_with_contrast.jpg

Le rindopepimut (également appelé CDX-110), un vaccin ciblant la mutation EGFRvIII (délétion du gène EGFR), est constitué d’un peptide EGFRvIII spécifique conjugué à la protéine porteuses hémocyanine (KLH keyhole limpet haemocyanin). Dans l’étude ACT IV, notre but était d’évaluer si l’addition de rindopepimut à la chimiothérapie standard est de nature à améliorer la survie chez les patients atteints de gioloblastome EGFRvIII positif.

Dans cet essai randomisé, en double – aveugle, de phase 3, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de glioblastome, dans 165 hôpitaux situés dans 22 pays. Les patients éligibles présentaient un glioblastome avec expression de EFGRvIII confirmée par analyse centralisée, et avaient subi une résection chirurgicale complète de leur tumeur et une chimioradiothérapie standard, sans progression de la maladie. Les patients étaient stratifiés selon la méthode de partitionnement récursif de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer (OERTC) selon la méthylation du promoteur MGMT, la région géographique, et répartis de manière aléatoire par randomisation (blocs de quatre) pour recevoir le rindopepimut (500 μg mélangés à 150 μg de GM-CSF) ou le traitement contrôle (100 μg de KLH) par injection intradermique mensuelle jusqu’à progression ou intolérance, en concommitance avec la temozolomide (150-200 mg/m² au cours d’une période allant de 5 à 28 jours) sur 6 à 12 cycles ou plus. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le sponsor de l’essai n’avaient accès au tableau de randomisation des traitements. Le critère principal de l’étude était la survie globale des patients présentant une pathologie résiduelle minime (MRD ; tumeur en augmentation < 2 cm² après la chimioradiothérapie ; analyse centralisée par intention de traiter modifiée). (…).

Entre le 12 avril 2012 et le 15 décembre 2014, 745 patients ont été recrutés  (405 avec MRD, 338 avec pathologie résiduelle significative [SRD], et deux non évaluables), et répartis de manière aléatoire pour recevoir rindopepimut + temozolomide (n=371) ou contrôle + temozolomide (n=374). Cette étude a été cloturée prématurément pour futilité, à la suite de l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance. À l’analyse finale, il n’y a pas eu de différence significative en termes de survie globale chez les patients MRD : la médiane de survie globale était de 20.1 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 18.5-22.1) dans le groupe rindopepimut versus 20.0 (18.1-21.9) chez les patients du groupe contrôle (HR 1.01, IC 95% 0.79-1.30 ; p=0.93). Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés pour la totalité des 369 patients du groupe rindopepimut versus la totalité des 372 patients du groupe contrôle étaient : thrombocytopénie (32 [9%] versus 23 [6%]), fatigue (six [2%] versus 19 [5%]), œdème cérébral (huit [2%] versus 11 [3%]), trouble convulsif (neuf [2%] versus huit [2%]), et maux de tête (six [2%] versus dix [3%]). Les événements indésirables graves comprenaient notamment troubles convulsifs (18 [5%] versus 22 [6%]) et œdème du cerveau (sept [2%] versus 12 [3%]). 16 patients sont décédés au cours de de l’étude du fait d’événements indésirables (neuf [4%] dans le groupe rindopepimut et sept [3%] dans le groupe contrôle), dont un - une embolie pulmonaire chez un patient de 64 ans après 11 mois de traitement - était potentiellement lié au rindopepimut.

Le rindopepimut n’a pas augmenté la survie chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un glioblastome. Des approches combinées, incluant potentiellement le rindopepimut pourraient être nécessaires pour montrer l’efficacité de l’immunothérapie pour le traitement du glioblastome. Dr Prof Michael Weller, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 22 août 2017

Financement : Celldex Therapeutics, Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ          

#thelancetoncology #gliome #radiothérapie #temozolomide #qualitédevie Qualité de vie liée à la santé chez des patients atteints de gliome de bas grade (...) (EORTC 2203-26033) : étude intergroupe de phase 3 randomisée et ouverte

Gliome du lobe pariétal gauche (scanner cérébral) au grade II selon l'OMS.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Gliome

La  chimiothérapie à base de temozolomide versus radiothérapie chez des patients atteints de gliome de bas grade (...) n’a pas montré d’effet significatif sur la survie sans progression de la maladie. S’il s’avérait que  ces traitements peuvent avoir des effets sur la qualité de vie liée à la santé (HRQOL), cela pourrait influer sur le choix de la thérapie. Pour notre part, nous sommes partis du postulat que le temozolomide affecte la HRQOL ainsi que le fonctionnement cognitif global  dans une mesure moindre que la radiothérapie.

Nous avons effectué une étude prospective de phase 3 randomisée et contrôlée dans 78 centres médicaux et grands hôpitaux situés dans 19 pays. Nous avons recruté des patients adultes (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’astrocytome, d’oligodendrogliome, ou oligoastrocytome mixtes histologiquement confirmés diffus (grade II selon l’échelle de l’OMS), présentant un indice de performance de 2 ou moins selon l’échelle de l’OMS, n’ayant subi aucune chimiothérapie ou radiothérapie au préalable, et chez qui un traitement actif autre que la chirurgie était nécessaire. Nous avons réparti les patients éligibles de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une technique de minimisation ; et les avons stratifiés selon l’indice de performance selon l’échelle de l’OMS (0-1 versus 2), l’âge (<40 ans versus ≥ 40 ans), présence décelable par IRM d’un réhaussement de contraste, statut du chromosome 1p (présence d’une délétion versus absence d’une délétion), et centre médical de suivi. Ils ont ce faisant subi soit une radiothérapie (50.4 Gy en 28 fractions de 1.8 Gy pendant 5 jours par semaine jusqu’à 6.5 semaines) ou la chimiothérapie par temozolomide (75 mg/m² par jour pendant 21 jours sur 28 [un cycle] sur 12 cycles). Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie (résultats publiés séparément) ; ici, nous rapportons les résultats pour les deux critères secondaires d’évaluation : QVLS (évalué à l’aide du questionnaire QLQ-C30, [version 3] de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer [EORTC] et du module Cancer du Cerveau [QLQ-BN20]), ainsi que le fonctionnement cognitif global  (évalué à l’aide du mini examen de l’état mental [MMSE]). Nous avons effectué les analyses sur la population en intention de traiter (…).

Entre le 6 décembre 2005 et le 21 décembre 2012, nous avons réparti de manière aléatoire 477 patients éligibles pour recevoir soit une radiothérapie (n=240) soit une chimiothérapie temozolomide (n=237). La différence en HRQOL entre les deux groupes de traitement n’était pas significative au cours des 36 mois de suivi (différence intergroupe moyenne [moyenne établie sur toute la période de traitement] 0.06, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -4.64 à 4.75, p=0.98). À la ligne de base, 32 (13%) des 239 patients sous radiothérapie et 32 (14%) des 236 patients sous chimiothérapie temozolomide présentaient une altération de leurs fonctions cognitives, selon les scores MMSE. Après randomisation, cinq (8%) patients sur 63 sous chimiothérapie et trois (6%) sur 54 recevant une chimiothérapie temozolomide et qui pouvaient être suivis pendant 36 mois présentaient une altération de leurs fonctions cognitives, selon les scores MMSE. Aucune différence significative n’a été relevée entres les groupes pour ce qui est des changements en score MMSE pendant les 36 mois de suivi.

Les effets respectifs de la chimiothérapie à base de temozolomide ou de la radiothérapie sur HRQOL ou la fonction cognitive globale n’étaient pas différents chez les patients atteints de gliome de bas grade. Ces résultats ne soutiennent pas le choix de la prise de temozolomide seule en comparaison de la seule radiothérapie, chez les patients atteints de gliome de bas grade (...). Dr Jaap C Reijneveld, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 26 septembre 2016

Financement : Merck Sharp & Dohme-Merck & Co, National Cancer Institute, Swiss Cancer League, National Institute for Health Research, Cancer Research UK, Canadian Cancer Society Research Institute, National Health and Medical Research Council, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Cancer Research Fund.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

#thelancetoncology #mélanome #pembrolizumab #ipilimumab Pembrolizumab versus chimiothérapie au choix de l’investigateur pour le traitement du mélanome réfractaire à l’ipilimumab (KEYNOTE-002) : un essai de phase 2 randomisé et contrôlé

A1. Aspect macroscopique tumeur noire à contours irréguliers, polychrome. 

A2. Exérèse cutané d’un mélanome (noter la présence d’un petit naevus naevo cellulaire à l’extrémité gauche du fragment cutané). 

B. Mélanome achromique de la cheville à un stade avancé (type acro-lentigineux).

C. Métastase hépatique. 

D et E. Métastases cérébrales d’un mélanome.

Source iconographique et légendaire: http://campus.cerimes.fr/anatomie-pathologique/enseignement/anapath_11/site/html/1.html

Il n’existe que peu d’options de rechange pour des patients atteints de mélanome en progression sous ipilimumab, et, s’ils sont positifs pour la mutation BRAF^V600, en progression sous inhibiteurs du gène BRAF ou MEK ou des deux -. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité de deux doses de pembrolizumab versus chimiothérapie au choix de l’investigateur chez des patients atteints de mélanome réfractaire à l’ipilimumab.

Nous avons effectué un essai de phase 2 randomisé chez des patients âgés de 18 ans ou plus dans 73 hôpitaux, cliniques ou centres médicaux universitaires situés dans 12 pays, qui présentaient une maladie à progression confirmée dans les 24 semaines suivant l’administration de deux doses ou plus d’ipilimumab et, s’ils étaient positifs pour la mutation BRAF^V600, également à progression confirmée sous traitement avec un inhibiteur de BRAF ou de MEK ou des deux gènes. Les patients devaient avoir résolu tous les évènements indésirables de grade 0 ou de grade 1 dus à l’ipilimumab, devaient être sous prednisone (10 mg/jour ou moins) depuis au moins deux semaines,  devaient présenter un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et devaient présenter au moins une lésion mesurable pour être éligibles. À l’aide d’un système vocal interactif, nous avons effectué la randomisation des patients (1:1:1) par blocs de 6 pour recevoir pembrolizumab 2 mg/kg ou 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou la chimiothérapie au choix de l’investigateur (paclitaxel + carboplatine, paclitaxel, carboplatine, dacarbazine, ou temozolomide par voie orale). La randomisation était stratifiée selon le statut de performance ECOG, la concentration en lactate déshydrogénase, et le statut de mutation BRAF^V600. L’assignation des traitements sur un plan individuel (entre pembrolizumab et la chimiothérapie) était effectuée en ouvert, mais ni les investigateurs ni les patients n’avaient accès à la dose de pembrolizumab administrée. Nous présentons le critère principal d’évaluation dans le cadre de la deuxième analyse intermédiaire, à savoir la survie sans progression de la maladie sur la population en intention de traiter (…).

Entre le 30 novembre 2012 et le 13 novembre 2013, nous avons recruté 540 patients : 180 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir pembrolizumab 2 mg/kg, 181 pour recevoir pembrolizumab 10 mg/kg, et 179 pour recevoir la chimiothérapie. Sur la base de 410 évènements sans progression de la maladie constatés, la survie sans progression était améliorée chez les patients recevant le pembrolizumab 2 mg/kg (Hasard Ratio [HR] 0.57, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.45-0.73 ; p<0.0001) et chez ceux recevant le pembrolizumab 10 mg/kg (0.50, 0.39-0.64 ; p<0.0001) en comparaison des patients recevant la chimiothérapie. La survie sans progression à 6 mois était de 34% (IC 95% 27-41) dans le groupe pembrolizumab 2 mg/kg, 38% (31-45) dans le groupe 10 mg/kg, et de 16% (10-22) dans le groupe chimiothérapie.

Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement sont survenus chez 20 (11%) patients dans le groupe pembrolizumab 2 mg/kg, 25 (14%) dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg, et 45 (26%) dans  le groupe chimiothérapie. L’évènement indésirable de grade 3-4 lié au traitement le plus commun était fatigue (deux [1%] patients sur 178 dans le groupe 2 mg/kg et un [<1%] patient sur 179 dans le groupe 10 mg/kg, comparé à huit [5%] patients sur 171 dans le groupe chimiothérapie). D’autres évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement incluaient œdème généralisé et myalgie (deux [1%] patients pour chaque évènement) chez les patients recevant pembrolizumab 2mg/kg ; hypopituitarisme, colite, diarrhée, diminution de l’appétit, hyponatrémie, et pneumonie (deux [%] patients pour chaque évènement) chez les patients recevant pembrolizumab 10 mg/kg ; anémie (neuf [5%]), fatigue (huit [5%]), neutropénie (six [4%]), et leucopénie (six [4%]) chez ceux recevant la chimiothérapie.

Ces résultats hissent le pembrolizumab au rang de nouveau soin standard pour le traitement du mélanome réfractaire à l’ipilimumab. Prof Antoni Ribas MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2015

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ