#thelancetneurology #parkinson #terazosin #glycolyse La glycolyse comme cible thérapeutique dans la maladie de Parkinson

Illustration en 3D de cellules nerveuses. Copyright: Christoph Burgstedt / Science Photo Library

Un médicament autorisé à la vente aux Etats-Unis et en Europe pour le traitement de l’hypertophie bénigne de la prostate et l’hypertension pourrait avoir un effet neuroprotecteur dans la maladie de Parkinson. 

C’est la conclusion d’une étude dont l’objet était d’évaluer les effets du terazosin sur une série de modèles expérimentaux de maladie de Parkinson, et qui rend également compte de l’exploration d’associations épidémiologiques dans des bases de données. Ce compte rendu fait suite à une autre étude ayant identifié que; outre le blocage des récepteurs α₁ adrénergiques, le terazosin agit sur l’activité phosphoglycérate kinase 1 (PGK1), augmentant ce faisant le produit de la glycolyse, c’est-à-dire le pyruvate. Cette action a pour conséquences en aval, comme l’augmentation de la phosphorylation oxydative, l’activité mitochondriale, et les concentrations en ATP, qui prises dans leur ensemble, pourraient avoir des implications directes sur la pathophysiologie de la maladie de Parkinson. Thomas Foltynie, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 15 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online 

Traduction et adaptation :  NZ

Note de l’auteur du présent post de blog : le terazosin est un médicament commercialisé par Mylan

Changements dans les critères de recherche pour le diagnostic de la maladie de Parkinson: obstacles et opportunités

Traitement chirurgical de la maladie de Parkinson: électrodes de stimulation implantées dans les noyaux subthalamiques. In Médecine Nucléaire Volume 31, Issue 6, June 2007, Pages 304 - 313
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125807001295

Les découvertes récentes remettent en question nos connaissances actuelles sur la maladie de Parkinson, et suggèrent que de nouveaux critères de recherche soient mis en place pour le diagnostic de la maladie de Parkinson, de la même manière que ceux récemment définis pour la maladie d’Alzheimer. Cependant, notre capacité à redéfinir la maladie de Parkinson est entravée par sa complexité, son hétérogénéité sur le plan génétique, ses différents phénotypes, ses mécanismes moléculaires sous – jacents ; freinée par l’absence même de marqueurs biochimiques permettant d’en visualiser les changements histopathologiques spécifiques au cours de son évolution.

Une hypothèse est que la longue période prodromique au cours de laquelle apparaissent les manifestations non – motrices de la maladie pourrait en précéder les manifestations proprement motrices; l’incertitude reposant sur le status des troubles identifiés comme maladie de Parkinson lors du diagnostic clinique en l’absence de pathologie à corps de Lewy.  

Bien qu’il soit trop tôt pour redéfinir la maladie de Parkinson avec assurance, le temps est venu d’établir un cadre de recherche pouvant mener à de nouveaux critères de diagnostic. Nous proposons l’établissement de trois niveaux de critères de caractérisation de la maladie, comprenant les signes cliniques, les découvertes sur le plan pathologique ou celles sur le plan des mécanismes moléculaires. Les avancées spécifiques  pour chacun des niveaux, étayées par la neuroimagerie et les données biochimiques, pourront éventuellement mener à une redéfinition de la maladie de Parkinson. Prof Daniela Berg MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 11 April 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Statut de maladie neurodégénérative et examens post mortem dans le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP): étude observationnelle de cohorte

Exemples d'hypnogrammes.
A: patient très somnolent et très déprimé - (sommeil lent profond très augmenté/sommeil paradoxal subnormal).
B: patiente très somnolente et modérément déprimée - (sommeil paradoxal augmenté/sommeil lent profond subnormal)
In Médecine du Sommeil Volume 10, Issue 1, January-March 2013, Pages 19 - 28
Source:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1769449312002397

Nous avons postulé que le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) représente la phase prodromique de la démence à corps de Lewy ; et qu’à l’aide d’un suivi suffisant, la plupart des cas de maladie de Parkinson ou démence à corps de Lewy pourraient être de fait ainsi diagnostiqués et identifiés avec certitude.

Des patients issus d’une cohorte de sujets atteints de TCSP ont été recrutés entre 1991 et 2003, ayant précédemment été objet d’études en 2005, ont été suivis pendant une période additionnelle de 7 ans. Dans cette cohorte originale, nous avons cherché à identifier la nature et la fréquence de syndromes neurodégénératifs émergents, diagnostiqués par des critères cliniques standard. Nous avons évalué les taux de survie sans maladie neurodégénérative par la méthode de Kaplan-Meier. Nous avons par la suite  étudié les sujets dont le diagnostic, effectué par imagerie du transporteur de dopamine, échographie transcranienne, et tests olfactifs, était strictement identifié comme TCSP. Nous avons effectué une étude neuropathologique chez trois patients décédés pendant la période de suivi, et sur lesquels avaient été posés les diagnostics de maladie de Parkinson ou de démence à corps de Lewy avant leur décès.

Sur les 44 participants issus de la cohorte d’origine, 36 (82%) avaient développé un syndrome neurodégénératif au moment de l’évaluation de 2012 (16 patients étaient diagnostiqués avec maladie de Parkinson, 14 patients avec démence à corps de Lewy, un avec atrophie multisystématisée, et cinq avec troubles cognitifs légers). Les taux de survie sans présentation de pathologie neurologique à partir du diagnostic de TCSP étaient de 65,2% (Intervalle de Confiance – IC – 95% 50,9 à 79,5) à 5 ans, 26,6% (12,7 à 40,5) à 10 ans, et 7,5% (-1,9 à 16,9) à 14 ans. Des quatre sujets restants, appartenant à la catégorie « sans présentation de pathologie neurologique », et qui avaient subi examens de neuroimagerie et tests olfactifs ; tous les quatre ont montré une baisse de la captation de dopamine au niveau de son transporteur, un a montré une hyperéchogénécité de la substance noire par échographie transcranienne, et deux une altération des fonctions olfactives.  Chez trois patients, les diagnostics de maladie de Parkinson et de démence à corps de Lewy, établis avant le décès, étaient confirmés par examen neuropathologique montrant l’étendue des corps de Lewy dans le cerveau, et des agrégats de α-synucléine dans le système nerveux autonome  périphérique dans un cas. Chez ces trois patients, la perte neuronale et la pathologie de Lewy (corps et neurites de Lewy à α-synucléine) ont été trouvés dans les noyaux du tronc cérébral soumettant l’atonie du sommeil paradoxal.

La plupart des sujets atteints de TCSP de notre cohorte ont développé un trouble à corps de Lewy avec le temps. Les patients ne présentant aucune pathologie au suivi ont toutefois montré des marqueurs de facteurs de risque de développement à court terme  de maladie de Parkinson et de démence à corps de Lewy, comme la baisse de la liaison dopamine – récepteur striatale. Nos résultats indiquent que la plupart des patients diagnostiqués TCSP montrent, de fait, une phase prodromique de trouble à corps de Lewy. Le TCSP est donc le candidat pour l’étude des évènements précoces de cette phase prodromique, et pour les tests de stratégies de diminution ou d’interruption des processus neurodégénératifs. Dr Alex Iranzo MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 3 April 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

L’histoire naturelle de l’atrophie multisystématisée : une étude prospective européenne sur cohorte

IRM encéphalique dans un cas de PSP révélant une atrophie mésencéphalique visible en coupe sagittale (à gauche) et en coupe axiale (à droite) avec dilatation de l'acqueduc de Sylvius. In Médecine Nucléaire Volume 31, Issue 6, June 2007, Pages 304 - 313
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125807001295

L’atrophie mutlisystématisée (AMS) est une maladie dégénérative mortelle, encore peu comprise, causant de graves troubles moteurs. Cette pathologie se caractérise par des altérations au niveau du système nerveux autonome, une ataxie cérébellaire et un parkinsonisme à divers degrés. Ici, nous présentons l’analyse finale d’une étude prospective multicentrique conduite par le Groupe d’Étude Européen de l’AMS (European MSA Study Group dans le résumé original) pour étude de l’histoire naturelle de l’AMS.

Des patients porteurs d’un diagnostic clinique d’AMS ont été recrutés et suivis sur le plan clinique sur une durée de 2 ans. Le statut vital des sujets recrutés a été défini deux ans après terminaison de l’étude. La progression de la maladie a été évaluée à l’aide de l’échelle d’évaluation unifiée de l’AMS (UMSARS), constituée d’un questionnaire permettant une mesure semi-quantitative des troubles autonomes et moteurs chez les patients atteints d’AMS. Des méthodes complémentaires d’évaluation ont été appliquées afin de définir le niveau de gravité global de la maladie, les symptômes autonomes, et la qualité de vie. La survie a été calculée et son analyse réalisée à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier; et les prédicteurs identifiés à l’aide de modèles de régression Cox. Les différences intergroupes ont été analysées par des tests paramétriques et non paramétriques, selon les cas. Les estimations de la taille des échantillons ont été calculées à l’aide d’un test de t apparié sur deux groupes.

141 patients modérément atteints ont satisfait aux critères de consensus pour l’AMS. L’âge moyen de déclenchement des symptômes était 56,2 (Déviation Standard - DS - 8,4) ans. La survie médiane à partir du début des symptômes, déterminée par l’analyse de Kaplan-Meier, était de 9,8 ans (Intervalle de Confiance – IC – 95% 8,1-11,4). L’AMS variante parkisonienne (hazard ratio [HR] 2,08 ; IC 95% 1,09-3,97 ; p=0,026) ainsi qu’une vidange incomplète de vessie (HR 2,10 ; 1,02-4,30 ; p=0,044) étaient prédictives de survie plus courte. A 24 mois, les taux de progression des activités de la vie quotidienne mesurées  par UMSARS, l’examen moteur, et les scores totaux s’élevaient à 49% (9,4 [DS 5,9]), 74% (12,9 [8,5]) et 57% (21,9 [11,9]), respectivement, par rapport à la ligne de base. Les scores concernant les symptômes propres au système nerveux autonome ont progressé au cours de la période de suivi. Une durée plus faible d’un symptôme donné à la ligne de base (OR 0,68 ; 0,5 – 0,9 ; p=0,006) et une absence de réponse à la levodopa (OR 3,4 ; 1,1-10,2 ; p=0,03) ont été prédictives d’une progression UMSARS rapide. L’estimation de la taille des échantillons a montré qu’un essai interventionnel comprenant 258 patients (129 par groupe) était suffisant pour la détection d’une ampleur d'un effet – taille de 30% dans la détermination du déclin moteur par mesure UMSARS effectuée sur un an (…).

Notre ensemble de données fournit des informations nouvelles sur l’évolution de l’AMS, sur la base d’une période de suivi plus élevée que celle des études précédentes. Cela représente également une ressource utile pour le conseil au patient et la planification d’études multicentriques. Prof Gregor K Wenning MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication 5 February 2013

Financement : Fifth Framework Programme of the European Union, the Oesterreichische Nationalbank, and the Austrian Science Fund.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Activité fonctionnelle cérébrale et captation présynaptique de dopamine chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et de troubles cognitifs modérés: étude transversale

Activité dopaminergique (en rouge) mesurée dans le striatum sur un cerveau normal versus un cerveau atteint de la maladie de Parkinson. Photo: Marc Savasta (INSERM Grenoble)
Source: http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/neurosciences/maladies-et-traitements/parkinson/causes

Beaucoup de patients atteints de la maladie de Parkinson souffrent de troubles cognitifs modérés (MCI). Des déficits fonctionnels de la mémoire active et passive suggèrent des dysfonctionnements de circuits frontaux-striataux. Notre but était d'étudier les réponses cérébrales au cours d'un exercice de mémorisation effectué par une cohorte de patients nouvellement diagnostiqués d'une maladie de Parkinson avec ou sans MCI; et n'ayant subi aucun traitement au préalable.

Les participants ont été recrutés pour une étude prospective de cohorte de patients atteints de Parkinson idiopathique et, plus généralement, de la maladie de Parkinson en tant que telle. Entre le 1er janvier 2004 et le 30 avril 2009, tous les praticiens médecins de la circonscription d'Umea (Suède) ont été réquisitionnés pour identifier toutes les personnes avec suspicion de Parkinsonisme au Département de Neurologie de l'Université d'Umea. Y ont été inclus les patients satisfaisant aux critères en vigueur, édictés par la banque de données cérébrales de la Parkinson's Disease Society du Royaume - Uni. Les personnes constituant les contrôles ont été recruté en correspondance pour ce qui est de l'âge et du sexe, avec les 50 premières personnes incluses dans l'étude. Les participants montrant un score - sur au moins 2 paramètres d'évaluation des fonctions cognitives - de 1,5 déviation standard plus bas que la moyenne de la population étaient classés comme MCI. Les critères principaux mesurés étaient: le signal IRM de mesure de la concentration sanguine en oxygène et la captation présynaptique SPECT. L'IRM fonctionnelle était effectuée pendant l'exercice pendant l'exercice de mémoire verbale de deux phases d'affilée. La mesure de dopamine présynaptique par SPECT a été réalisée afin d'établir l'intégrité du système dopaminergique présynaptique striatal. Les analyses transitoires relatives aux données d'IRM ont été faites sur cerveau entier et sur les régions fronto-striatales d'intérêt; les analyses semi-quantitatives des données de SPECT sur les régions striatales d'intérêt.

En comparaison des contrôles (n=24), les patients atteints de la maladie de Parkinson (n=77) ont montré un sous-recrutement du réseau cérébral comprenant les régions bilatérales striatales et frontales (p<0,001). Au sein du groupe des patients atteints de la maladie de Parkinson, les patients atteints de la maladie de Parkinson + MCI (n=30) ont montré un sous-recrutement supplémentaire du noyau caudé dorsal droit (p=0,005) et du cortex cingulaire antérieur bilatéral (p<0,001), en comparaison des patients atteints de la maladie de Parkinson sans MCI (n=26).
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson + MCI, la captation SPECT dans le noyau caudé droit était plus basse que chez les patients atteints de la maladie de Parkinson sans MCI (p=0,008) et se trouvait en corrélation avec le signal de niveau d'oxygène sanguin d'IRM fonctionnelle (r=0,32; p=0,0031).

L'altération des réponses cérébrales chez les patients atteints de la maladie de Parkinson suggère que les altérations cognitives sont liées à une dysfonction fronto-striatale. Urban Ekman MSc et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 27 June 2012

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ

Déformations posturales dans la maladie de Parkinson

Source: http://www.vulgaris-medical.com/

Les déformations posturales représentent des complications fréquentes et invalidantes dans la maladie de Parkinson (PD) et le parkinsonisme atypique. Ces déformations comprennent notamment la camptocormie, l'antécolis, le syndrome de Pise et la scoliose. La reconnaissance de syndromes posturaux spécifiques pourrait avoir valeur diagnostique différentielle chez des patients présentant un parkinsonisme. Les données disponibles aujourd'hui suggèrent que les déformations posturales ont une pathophysiologie multifactorielle. Les facteurs qui y contribuent sont la rigidité musculaire, la dystonie axiale, la faiblesse causée par des myopathies, les troubles du shéma corporel dû à une altération de la proprioception, ainsi que des changements structuraux de la colonne vertébrale. La contribution respective de ces différents facteurs varie selon les patients et les syndromes spécifiques dont ils sont atteints. Une meilleure compréhension des mécanismes posturaux sous-jacents dans la PD pourrait mener une prise en charge plus efficace de ces complications invalidantes et réfractaires aux traitements médicamenteux. Karen M Doherty MRCP et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 26 April 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Utilisation du gène AAV2-GAD en thérapie génique dans le traitement de la maladie de Parkinson à un stade avancé: essai randomisé en double-aveugle avec groupe pseudo-opéré de contrôle

La maladie de Parkinson touche près de 1,5% de la population, hommes et femmes confondus, ayant plus de 65 ans (...). Source: www.qctop.com/articles/parkinson.htm

Le transfert du gène de l'acide glutamique décarboxylase et d'autres interventions, agissant sur la production de GABA dans les noyaux subthalamiques, améliorent la fonction de la base-thalamus chez les modèles animaux de la maladie de Parkinson. Notre but était d'évaluer l'effet de l'administration bilatérale du gène AAV2-GAD dans les noyaux subthalamiques en comparaison d'une pseudo-chirurgie chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé.

Des patients âgés de 30 à 75 ans, atteints de la maladie de Parkinson, répondant à la levopoda (...) et montrant un niveau de valeur 25 minimum sur l'Echelle d'Evaluation de Motricité ont été enrolés dans cet essai randomisé en double aveugle de phase 2, qui a eu lieu dans 7 centres aux USA entre le 17 novembre 2008 et le 11 mai 2010. (...).

66 patients ont été inclus dans l'étude. 23 de ces patients ont été désignés au hasard pour subir la pseudo-chirurgie de contrôle et 22 de ces patients pour recevoir le gène AAV2-GAD par perfusion. (...).

Les résultats obtenus d'efficacité et de sécurité d'une perfusion bilatérale du gène AAV2-GAD dans les noyaux subthalamiques sont prometteurs et permettent la poursuite du développement des essais de thérapie génique pour le traitement des pathologies neurologiques. Peter A Le Witt et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 17 mars 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Le rôle des variantes de séquence dans l'identification des risques génétiques dans la maladie de Parkinson: méta-analyse d'études d'association sur génome entier

Maladie de Parkinson = perturbation d'une boucle reliant le cortex moteur, le striatum, le noyau sous-thalamique, le pallidum et le thalamus. Source: http://www.jeanzin.fr/

Des études d'association sur genome entier (GWAS), effectuées sur des populations atteintes de la maladie de Parkinson ont montré la liaison de 2 loci (MAPT et SNCA) au risque de maladie de Parkinson. Notre but était donc d'identifier de nouveaux loci liés à la maladie de Parkinson.

Une méta-analyse de données extraites de 5 études GWAS effectuées sur la maladie de Parkinson ont été réalisées aux Etats-Unis et en Europe; afin d'identifier des locis liés à la maladie de Parkinson (phase de découverte). Puis des analyses de réplication de loci montrant de significatives associations ont été entreprises (phase de réplication). (...) Des estimations de populations à risque ont ensuite été calculées à partir d'estimations obtenues sur phase de découverte et phase de réplication respectivement; des estimations de profils de risque pour les loci identifiés lors de la phase de découverte ont également été calculées. (...)

11 loci ont ainsi été identifiés, avec pour critère de sélection la dominance sur genome entier (p<0.00000005). Ces données fournissent de nouveaux indices génétiques dans la maladie de Parkinson et ses origines sur le plan moléculaire; fournissant de fait de nouvelles cibles pour les thérapies futures. International Parkinson Disease Genomic Consortium, The Lancet Early Online Publication, 2 February 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Caractérisation moléculaire et clinique du syndrome héréditaire de déficience du transport de la dopamine...

Imagerie cérébrale avec technique Dat SCAN. Copyright: Elsevier

A partir d'observations effectuées sur une population de 11 enfants au profil biochimique suggérant un syndrome de déficience du transport de la dopamine; il apparaît qu'il s'agirait d'une pathologie de type parkinsonien dûe à la mutation d'un gène récessif sur un chromosome autosome (Manju A Kurian et al; in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 26 november 2010).

Intéressant, dans la mesure où des pathologies aussi communes que les dépressions se caractérisent souvent par un manque de dopamine... Doit on donc penser que certaines dépressions pourraient être également causées  par un défaut au niveau génétique?

Source: http://www.thelancet.com/ / Commentaire: NZ