#Cell #cancer #oncogène #herceptin Herceptin : Un Premier Assaut sur les Oncogènes qui Déclenchèrent une Révolution

Calendrier de la Découverte de l’Herceptin en Images

L’histoire commence avec l’identification de v-erbB, une composante oncogénique du virus de la leucémie des poulets appelé virus de l’érythroblastose aviaire. D’autres travaux relatifs au neuroblastome du rat chimiquement induit, menés indépendamment, ont mené à l’isolation d’un second oncogène appelé neu, un allèle mutant (neu*) du gène neu chez le rat normal. Pris dans leur globalité, ces résultats constituent une étape cruciale pour l’identification de leurs homologues chez l’homme, à savoir les gènes des récepteurs EGF (HER1) et de HER2/neu, respectivement. Une sonde ADN du gène humain HER2 a été ensuite été utilisée pour découvrir l’amplification du gène HER2 dans les cancers du sein humains. L’anticorps monoclonal ayant mené à l’Herceptin fut isolé par inoculation de souris avec des cellules exprimant des niveaux excessifs de protéine HER2 humaine, suivi d’une humanisation de l’anticorps murin. Spectaculaire réussite en soi, l’Herceptin a été amélioré par la suite par sa combinaison à différents médicaments utilisés en chimiothérapie (emtansine ou deruxtecan) et par modification de la région Fc pour amplifier la cytotoxicité cellulaire – dépendante (margetuximab)

Le Prix Lasker récompense cette année H. Michael Shepard, Dennis J. Slamon, et Axel Ullrich pour leur invention de l’Herceptin, le premier anticorps monoclonal bloquant une protéine cancérigène, et pour son développement comme traitement permettant de sauver la vie de femmes atteintes par le cancer du sein. Charles L. Sawyers, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#cell #leucémiemyéloïdeaigue #testdessentialité #réseauxdegènes #oncogèneRas Les « test d’essentialité* » pour détermination du profil génétique révèlent des réseaux de gènes et des interactions avec l’oncogène Ras

Le traçage des réseaux d’interactions génétiques globales dans les cellules humaines, à l’aide des criblages génétiques CRISPR (courtes Répétitions Palindromiques Groupées et Régulièrement Espacées) dévoile des interacteurs génétiques clé de type Ras.

La dépendance génétique des cancers humains présente de grandes variations selon le type de tumeurs. Ici, nous cataloguons cette hétérogénéité et en faisons usage pour identifier les interactions géniques fonctionnelles ainsi que l’influence du génotype sur le déclenchement des cancers. En utilisant la technique de criblage CRISPR** sur le génome entier, nous générons une base de données de marqueurs d’essentialité génétique à l’aide de 14 lignées cellulaires de leucémie myéloïde aigue (LMA). Des ensembles de gènes présentant des schémas d’essentialité en corrélation à travers les lignées révèlent des relations nouvelles entre les gènes, les substrats essentiels des enzymes, ainsi que les fonctions moléculaires des protéines non-encore caractérisées. Des comparaisons entre des gènes essentiels s’exprimant de différentes manières, sous la forme de lignées Ras-dépendantes ou indépendantes, révèlent des « partenaires d’induction de létalité » de synthèse de l’oncogène Ras. Des criblages génétiques, effectués à la fois chez des cellules de LMA humaine et chez des cellules pro-B obtenues sur des modèles de souris transgéniques convergent sur un nombre étonamment peu élevés de gènes, pour ce qui est des voies de signalisation Ras et MAPK et mettent l’accent sur PREX1 comme activateur LMA-spécifique de la signalisation MAPK. Nos résultats suggèrent des stratégies générales de décryptage de réseaux de gènes et d’intéractions, en exploitant les diversités naturelles génétique et épigénétique des cellules cancéreuses humaines. Tim Wang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 février 2017

*essentialité : elle est définie principalement par les caractères phénotypiques qu’elle exprime

**CRISPR : Courtes Répétitions Palindromiques Groupées et Régulièrement Espacées

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #souristransgénique #pseudogène #oncogène #BRAF #BRAFP1 #MAPK #lymphomeB #LDGCB #microRNA #ceRNA Le pseudogène BRAF fonctionne comme ARN endogène « compétitif » et est inducteur de lymphome in vivo

L'évidence in vivo de l'activité régulatrice des pseudogènes reste manquante à ce jour, toutefois, il existerait toutefois une corrélation entre leur activité et la progression de la maladie (ci-dessus: lymphome et autres cancers). La présente étude (voir résumé ci-après) montre que l'expression transgénique du pseudogène BRAF induit une malignité chez la souris, semblable au lymphome à grandes cellules B chez l'homme, montrant ce faisant une fonction oncogénique.
 

La recherche effectuée au cours de la dernière décennie a suggéré des rôles importants pour les pseudogènes, à la fois en physiologie et en pathologie. Des expériences in vitro ont démontré que les pseudogènes contribuent à la transformation cellulaire par le truchement de plusieurs mécanismes. Cependant, les évidences in vivo relatives à un lien de cause à effet entre pseudogènes et cancer est encore manquant.

Ici, nous faisons le compte rendu d’expérimentations effectuées chez des souris transgéniques programmées pour surexprimer soit le pseudogène murin Braf-rs1 du gène B-Raf  ou son « pseudogène codant » ou « 3’ UTR » développent une malignité agressive semblable à un lymphome diffus à grandes cellules B. Nous montrons que Braf-rs1 et son orthologue humain, BRAFP1, provoquent leur activité  -tout du moins pour une certaine partie d’entre elle- par la génération d’un ARN endogène compétitif (ceRNA) qui élève l’expression de BRAF et l’activation de MAPK in vitro et in vivo.

Ce faisant, nous trouvons que les aberrations génomiques transcriptionnelles de BRAFP1 surviennent fréquemment dans de multiples cancers humains, dont les lymphomes à cellules B. Nos modèles de souris transgéniques démontrent le potentiel oncogénique des pseudogènes et indiquent que la séquestration de microARN, médiée par le ceARN pourrait contribuer au développement du cancer. Florian A. Karreth et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 avril 2015

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle originales: Science Direct / 

Traduction et adaptation : NZ

miARNs, reprogrammation métabolique, et oncogénèse

Structure en groupements de micro-ARNs (miARNs), ou cluster, et  localisation  des miARNs dans le genome humain. In  La Presse Médicale Volume 40, Issues 7-8, July-August 2011, Pages 683 - 689

Ce qui caractérise le plus fortement le phénotype biochimique des cellules cancéreuses est leur faculté à métaboliser le glucose en lactate, même sous conditions aérobies. Cette alternative aux circuits métaboliques communément rencontrés est suffisante pour subvenir aux besoins en biosysnthèse et en énergie propres à la prolifération et à la métastatisation des cellules cancéreuses.

Les altérations survenant au niveau des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs sont impliquées dans le passage des cellules à un régime métabolique de glycolyse aérobie, d’augmentation de la glutaminolyse et de la biosynthèse des acides gras.

Les miARNs opèrent une fine régulation de ces gènes impliqués dans le métabolisme du cancer, de manière directe ou indirecte. Dans cette revue de littérature, nous discutons du rôle de régulation des miARNs sur les enzymes, les voies de signalisation et les facteurs de transcription impliqués dans le métabolisme du glucose et des lipides. Nous montrons aussi le potentiel thérapeutique des métabolismes liés aux miARNs dans le cancer. Maria Hatziapostolou, Christos Polytarchou, and Dimitrios Lliopoulos, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 875, online 19 April 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ 

Oncogènes dans le cancer bronchique non à petites cellules: nouvelles connaissances et dynamiques thérapeutiques

Proposition d'algorithme de prise en charge en 1ère ligne dans les CBNPC au stade métastatique. RO: réponse objective; Mut.: mutation; CI: contre indication. In Revue des Maladies Respiratoires Actualités, Volume 3, Issue 4, September 2011, Pages 365 - 371
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1877120311701240

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est une pathologie hétérogène difficile à soigner. Grâce aux efforts ayant permis de définir les mécanismes moléculaires impliqués dans l’oncogenèse pulmonaire, les approches ciblées sur le plan moléculaire offertes aux patients atteints d’un cancer du poumon ont maintenant atteint le secteur clinique. Bien que certains mécanismes moléculaires de carcinogenèse pulmonaire soient d’ores et déjà élucidés, le pronostic pour les patients demeure médiocre. Le but de cette revue de littérature est de mettre l’accent sur les associations fonctionnelles d’oncogènes clefs, responsables de la tumorigenèse pulmonaire, se présentant comme molécules cibles identifiables. Les oncogènes résultent de l’acquisition de mutations successives au niveau d’un gène donné avec pour conséquence un gain de fonction(s) dominante(s) de la protéine ciblée. Dans cette situation, un seul allèle mutant est suffisant pour induire une transformation maligne. Phénomène important, les tumeurs se nourrissent des altérations causées par l’activation oncogénique et une signalisation augmentée. Des évidences de plus en plus abondantes appuient la justification du ciblage des voies de signalisation oncogéniques plutôt que le ciblage d’un seul oncogène. Une priorité claire pour les chercheurs et les cliniciens est de mieux comprendre la complexité du réseautage biologique sous-jacent dans la pathogénèse du cancer. Ce changement de méthodes d’élaboration de thérapies devrait efficacement améliorer les résultats chez les patients. Dr Giulia M Stella PhD et al, in The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication 1 March 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ