 |
| Thromboembolie récente Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Thrombobembolus,_recent.jpg |
Le dabigatran etexilate est un anticoagulant d’action directe à prise per os permettant à priori de pallier les limitations des traitements standard en vigueur chez les enfants atteints de thromboembolie veineuse. Les buts de cet essai clinique étaient d’étudier la pertinence de l’administration de dabigatran à l’aide d’un algorithme de calcul de dose médicamenteuse à usage pédiatrique, ainsi que l’efficacité et l’innocuité (sécurité d’utilisation) du dabigatran à un dosage choisi selon l’algorithme versus traitement standard en vigueur pour le traitement des enfants atteints de thromboembolie veineuse.
DIVERSITY est un essai de non-infériorité de phase 2b/3 randomisé en ouvert à groupes parallèles, contrôlé réalisé dans 65 centres situés dans 26 pays. Le traitement standard en vigueur (héparines de bas poids moléculaire, héparine non-fractionnée, antagonistes de la vitamine K ou fondaparinux) était comparé à un schéma posologique de dabigatran pour administration pédiatrique per os (ajusté pour l’âge et pour le poids corporel) chez des enfants âgés de 17 ans au plus, atteints de thromboembolie veineuse initialement traités (sur une période de 5 à 21 jours) par anticoagulant parentéral, requérant un traitement anticoagulant pendant au moins 3 mois. Les patients étaient randomisés 1:2 (traitement standard : dabigatran) et stratifiés par âge (12 ans ≤ âge < 18 ans, 2 ans ≤ âge < 12 ans, et 0 an – naissance ≤ âge < 2 ans) à l’aide d’une technologie de réponse interactive. Le critère principal composite d’efficacité - résultante de la combinaison de plusieurs critères – (analyse réalisée dans la population en intention de traiter) était la proportion d’enfants chez qui le thrombus avait totalement disparu, et l’absence de tout thromboembolie récurrente et de décès lié à une thromboembolie veineuse. Une marge de non-infériorité de 20% de différences en valeurs absolues était utilisée. Les critères secondaires incluaient l’innocuité (déterminée par la fréquence de survenue d’événements hémorragiques majeurs [analyse du temps écoulé jusqu’à survenue d’un événement sur l’ensemble de patients recevant un traitement]), et les relations pharmacocinétiques – pharmacodynamiques (analyses descriptives). (…).
328 enfants ont été recrutés entre le 18 février et le 14 novembre 2019. 267 ont été répartis au hasard (90 [34%] ont rejoint le groupe traitement standard et 177 [66%] ont rejoint le groupe dabigatran) et ont été inclus dans les analyses. La durée médiane d’exposition au traitement standard était de 85.0 jours (Intervalle Interquartile [IQR] 80.0 – 90.0) et de 84.5 jours (78.0 – 89.0) pour le dabigatran. Une proportion similaire d’enfants recevant le traitement standard et d’enfants recevant le dabigatran ont satisfait au critère principal composite d’efficacité (38 [42%] sur 90 versus 81 [46%] sur 177 ; différence pondérée selon le test de Mantel-Haenszel, -0.04 ; Intervalle de Confiance [IC] 90% de -0.14 à 0.07 ; p<0.0001 pour la non-infériorité). Des hémorragies survenant au cours du traitement ont été rapportées chez 22 (24%) enfants sur les 90 du groupe recevant le traitement standard et chez 38 (22%) enfants sur les 176 du groupe recevant le dabigatran (hazard ratio [HR] 1.15, IC 95 % de -0.68 à 1.94 ; p=0.61) ; la survenue d’hémorragies majeures était similaire dans les deux groupes [2 cas et 4 cas respectivement (…)]. Les courbes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont présenté une relation linéaire entre la concentration plasmatique totale en dabigatran et le temps de thrombine diluée et le temps de coagulation de l’écarine, et une relation non linéaire avec le temps partiel de thromboplastine activée ; les courbes étant similaires à celles des adultes. Des événements indésirables graves étaient rapportés chez 18 (20%) enfants sur 90 recevant le traitement standard et 22 (13%) sur 176 chez les enfants recevant le dabigatran ; les plus fréquemment rapportés étant troubles vasculaires (…) et troubles gastrointestinaux (…).
Un algorithme de dosage ajusté selon l’âge et le poids était approprié chez les enfants ; de la naissance à moins de 18 ans, atteints de thromboembolie veineuse. Le dabigatran était non-inférieur au traitement standard en termes d’efficacité, avec des relations pharmacocinétiques-pharmacocinétiques similaires à celles observées chez les adultes, et pourrait donc représenter une alternative appropriée au traitement standard en vigueur à l’heure actuelle. Prof Jaqueline Halton, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 5 décembre 2020
Financement : Boehringer Ingelheim
Source : The
Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ
