#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #tirzepatide #insuline #dégludec Efficacité du tirzepatide une fois par semaine par rapport à l'insuline dégludec une fois par jour sur le contrôle glycémique mesuré par la surveillance continue de la glycémie chez les adultes atteints de diabète de type 2 (SURPASS-3 CGM) : une sous-étude de l'étude de phase 3 SURPASS-3 randomisée, ouverte, en groupes parallèles

Dispositif médical servant au suivi de la glycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 2.
Source iconographique: https://wikimedi.ca/wiki/Diabète_sucré

 

Le tirzepatide est un nouveau polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et un agoniste des récepteurs GLP-1 en cours de développement pour le traitement du diabète de type 2. Dans cette étude, nous avons utilisé la surveillance continue de la glycémie (CGM) pour comparer le profil glycémique sur 24 h des participants ayant reçu du tirzépide par rapport à ceux ayant reçu de l'insuline dégludec.

Cette sous-étude de l'essai ouvert de phase 3 SURPASS-3 en groupes parallèles a été réalisée sur 45 sites dans six pays (Hongrie, Pologne, Roumanie, Espagne, Ukraine et États-Unis). Les participants éligibles à l'étude principale étaient des adultes atteints de diabète de type 2, présentant une HbA1c initiale de 7,0–10,5 % (53–91 mmol/mol) et un IMC de 25 kg/m2 ou plus, qui étaient naïfs d'insuline, et traités par la metformine seule ou en association avec un inhibiteur du SGLT2 pendant au moins 3 mois avant le dépistage. Les participants à l'étude principale ont été randomisés (1:1:1:1) pour recevoir une fois par semaine une injection sous-cutanée de tirzepatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg, ou une injection sous-cutanée une fois par jour d'insuline dégludec titrée (100 U/ mL), à l'aide d'un système de réponse Web interactif. Les participants ont été stratifiés par pays, concentration d'HbA1c et médicaments antihyperglycémiants oraux concomitants. Un sous-ensemble de ces patients avec un cycle veille-sommeil normal a été inscrit dans cette sous-étude, et les valeurs de glucose interstitiel ont été recueillies par CGM* pendant environ 7 jours au départ, 24 semaines et 52 semaines. Le critère de jugement principal était de comparer les participants regroupés ayant reçu 10 mg et 15 mg de tirzepatide par rapport à l'insuline dégludec pour ce qui est du laps de temps pendant laquelle les valeurs de CGM se situaient dans la plage cible étroite de 71 à 140 mg/dL à 52 semaines, évaluées dans tous les cas assignés au hasard chez les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l'étude et qui ont eu une séquence de CGM évaluable, soit tout au début de l’étude (ligne de base), soit ou après la ligne de base. Les critères de jugement secondaires consistaient à comparer le tirzepatide (5 mg, 10 mg et 15 mg) à l'insuline dégludec (…) dans la plage de temps cible de 24 et 52 semaines. (…).

Du 1er avril au 27 novembre 2019, 313 participants ont été sélectionnés pour déterminer leur éligibilité, dont 243 ont été inscrits à la sous-étude CGM (tirzepatide 5 mg, n = 64 ; tirzepatide 10 mg, n = 51 ; tirzepatide 15 mg, n = 73 ; et insuline dégludec, n=55). Les patients ayant reçu du tirzepatide une fois par semaine (groupes regroupés de 10 mg et 15 mg) ont présenté une période de temps plus importante avec un CGM se situant dans une fourchette cible étroite par rapport aux patients ayant reçu de l'insuline dégludec (différence de traitement estimée : 25 % [IC à 95 % 16–33] ; p<0,0001). Les participants assignés au tirzepatide ont passé significativement plus de temps dans une fourchette cible étroite à 52 semaines par rapport à ceux assignés à l'insuline dégludec (5 mg 12 % [1–22], p=0,031 ; 10 mg 24 % [13–35], p <0,0001 ; et 15 mg 25 % [14–35], p<0,0001). Les participants assignés au tirzepatide 10 mg et 15 mg, mais pas au tirzepatide 5 mg, ont passé significativement plus de temps dans une fourchette cible étroite à 24 semaines par rapport à l'insuline dégludec (10 mg 19 % [8–30], p=0,0008 ; 15 mg 21 % [11–31], p<0,0001).

Un traitement une fois par semaine avec du tirzepatide a montré un contrôle glycémique supérieur mesuré à l'aide du CGM par rapport à l'insuline dégludec chez les participants atteints de diabète de type 2 sous metformine, avec ou sans inhibiteur du SGLT2. Ces nouvelles données apportent une preuve supplémentaire de l'effet du tirzepatide et du potentiel d'atteinte des objectifs glycémiques sans augmentation du risque hypoglycémique par rapport à une insuline basale. Tadej Battelino, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 22 avril 2022

*CGM = Continuous Glucose Monitoring = Système de monitorage de la glycémie en continu

Financement : Eli Lilly et Compagnie

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #cellule #différenciation #Nrf2 #Nrf2 : Le Maître et Capitaine de la Différenciation Cellulaire

( A ) les cellules ß quiescentes produisent une certaine quantité de Nrf2. Les niveaux de Nrf2 sont définis par un équilibre subtil entre la synthèse et dégradation protéasomale de Nrf2 utilisant le système ubiquitine ligase Keap1-Cullin3-E3. ( B ) Les cellules sécrètent de l’insuline en réponse à des changements radicaux de niveaux de glucose extracellulaire. La sécrétion d’insuline est couplée au métabolisme du glucose, qui génère les dérivés réactifs de l’oxygène (ROS), activant Nrf2 en empêchant la dégradation protéasomale. Nrf2 pénètre dans le noyau, se lie aux éléments de réponse antioxydante (AREs), et active un programme d’expression génique, et active un programme d’expression génique ; gènes d’enzymes antioxydants gènes impliqués dans la biogénèse et la fonction mitochondriale, et gènes de production de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH)  inclus. La production de NADPH rétablit l’état des enzymes antioxydant sous forme réduite, stimule la sécrétion d’insuline, et fournit de manière adaptée aux cellules ß proliférantes en équivalents réduits pour la synthèse nucléotidique et membranaire. ( C ) En état diabétique, la production de ROS surpasse la protection antioxydante ; une présence excessive de ROS inhibe la sécrétion d’insuline et stimule l’apoptose. Illustration de Jill Gregory. (…) Abréviations : Keap1, Kelch-like ECH-associated protein 1; Senpl1, Sentrin/SUMO-specific protease1.

Une hyperglycémie prolongée est toxique aux cellules ß-pancréatiques, générant une quantité excessive de dérivés réactifs de l’oxygène, une stimulation de l’insulinosécrétion par le glucose défectueuse ; et enfin, une mort des cellules ß et un diabète. Nrf2 est un régulateur majeur de réponses cellulaires engagées pour contrer des niveaux dangereux de stress oxydatif. Le maintien de la masse de cellules ß dépend de la capacité de Nrf2 à promouvoir la survie, la fonction, et la prolifération des cellules ß. En effet, l’activation de Nrf2 diminue l’inflammation, augmente la sensibilité à l’insuline, diminue le poids corporel, et préserve la masse des cellules ß. Ainsi, les nombreux activateurs pharmacologiques de Nrf2 sont testés dans des essais cliniques pour le traitement du diabète et des complications diabétiques. La modulation de l’activité Nrf2 dans les cellules ß représente une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement du diabète. Sharon Baumel-Alterzon, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

 

#Cell #malaria #plasmodiumfalciparum #glucose Structural Basis pour le Blocage de la Captation de Sucre chez le Parasite de la Malaria Plasmodium falciparum

Destruction des Parasites de la Malaria (Paludisme) par Blocage de la Captation de Glucose
Hexose Transporter = Transporteur d'Hexose
infected red blood cell = globule rouge infecté

Les espèces du genre Plasmodium, agents causant la malaria, reposent sur le glucose pour leur ressource en énergie au cours du stade du repas de sang. L’inhibition de la captation de glucose représente donc une stratégie potentielle pour le développement des médicaments antimalariques. Ici, nous présentons les structures cristallines du PfHT1, l’unique transporteur d’hexoses dans le génome des espèces du genre Plasomdium, à des résolutions de 2.6 Å en complexe avec le D-glucose et de 3.7 Å avec un inhibiteur modérément sélectif, C3361. Bien que les deux structures montrent des conformations obstruées, la liaison avec C3361 induit des réarrangements marqués qui résultent en une invagination additionnelle. Cette induction d’une zone de liaison à l’inhibiteur représente une opportunité pour une conception rationnelle d’inhibiteurs PfHT1-spécifiques. Parmi nos dérivés de C3361 désignés, plusieurs ont montré une inhibition améliorée de PfHT1 et d’un potentiel cellulaire contre P.falciparum, avec une sélectivité excellente pour le GLUT1 humain. Ces résultats représentent une preuve de concept pour le développement de chimiothérapies antimalariques de nouvelle génération en ciblant simultanément les sites orthostériques et allostériques de PfHT1.  Xin Jiang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 août 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #DiabèteDeType1 #BCG Thérapie BCG du Diabète de Type 1 : Rétablissement d’un Équilibre Immunitaire et Métabolique

Le Bacille Calmette-Guerin abaisse les niveaux de HbA1c à des niveaux proches de la normale. L'administration de BCG à doses multiples produit un retour à des valeurs de glycémie normales en trois ans environ sans provoquer d'hypoglycémie. Le BCG est efficace même chez des sujets diabétiques de type 1 depuis de longues années. L'effet du traitement persiste même après l'interruption de l'administration de BCG.

Le Vaccin Bilié de Calmette et Guérin (BCG) est un microorganisme développé comme vaccin contre la tuberculose il y a 100 ans ; il a été utilisé comme traitement contre le cancer de la vessie il y a 40 ans. Plus récemment, le BCG s’est montré prometteur comme traitement contre le diabète de type 1 (DT1) et plusieurs autres maladies autoimmunes.

Dans le cas du DT1, le BCG a permis de rétablir des niveaux de glycémie quasi normaux, même chez des patients atteint d’une pathologie diabétique à un stade avancé depuis plus de 20 ans. Cet effet cliniquement important peut être obtenu grâce au réajustement du système immunitaire et le passage d’un métabolisme du glucose avec phosphorylation oxydative très active [un état où l’utilisation du glucose se situe à un niveau très bas] à une glycolyse aérobie [un état où l’utilisation du glucose se situe à un niveau très élevé], pour la production d’énergie. Le décryptage des mécanismes soutient l’hypothèse hygiéniste et révèle la synergie entre immunité et métabolisme lors de l’inoculation mycobactérienne chez les êtres humains à l’heure actuelle. Willem M. Kühtreiber, Denise L. Faustman, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 29 décembre 2018    

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #mitochondrie #acétate #glucose Production d’Acétate à partir du Glucose et Couplage au Métabolisme Mitochondrial chez les Mammifères

Other pathways = Autres voies (métaboliques)
ROS = Dérivés Réactifs de l'Oxygène
ACSS = Acétyl Coenzyme A Synthétase

L’Acétate est un nutriment cardinal dans le métabolisme de l’acétyl-coenzyme A (Ac-CoA) et donc de la lipogénèse et de l’acétylation des protéines. Cependant, sa source reste peu connue. Ici, nous montrons que le pyruvate, produit final de la glycolyse, est placé au carrefour central du métabolisme du carbone, et qu’il est un substrat important de la production d’acétate chez les mammifères. Ce phénomène devient plus prononcé dans un contexte d’excès nutritionnel, comme par exemple pendant un métabolisme du glucose hyperactif. La conversion du pyruvate en acétate survient par deux mécanismes : (1) couplage des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) et (2) activité enzymatique néomorphique des cétoacides à activité déshydrogénase qui permet une activité pyruvate décarboxylase. Puis, nous démontrons que la production d’acétate de novo alimente les réservoirs d’Ac-CoA et la prolifération cellulaire dans des environnements métaboliques limités, comme lors du dérèglement mitochondrial ou de la déficience en ATP citrate lyase (ACLY). En vertu du fait que la production de novo d’acétate est couplée au métabolisme mitochondrial, il y existe de nombreux mécanismes de régulation et liens possibles avec la physiopathologie. Xiaojing Liu, et al, dans Cell, publication en ligne an avant-première, publication en ligne en avant-première, 20 septembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #foie #métabolisme #insuline #glucose Mise en évidence de la régulation du métabolisme du foie par l’insuline

Mécanismes de signalisation, dépendant de l'insuline, du métabolisme hépatique du glucose et des lipides
Protein synthesis = synthèse des protéines
Glycogen synthesis = synthèse du glycolgène
Lipid synthesis = synthèse des lipides
Gluconeogenesis = gluconéogénèse
Insulin = Insuline

Au cours des états de résistance à l’insuline comme par exemple en cas de diabète de type 2 (DT2), l’insuline ne parvient pas à supprimer la production hépatique de glucose ; toutefois, elle stimule la synthèse des lipides menant à  l’hyperglycémie et l’hypertriglycéridémie. 

La mise en évidence des voies de signalisation descendantes sous-jacentes du contrôle du métabolisme hépatique par l’insuline est nécessaire à la compréhension de la physiologie à l’état normal et de la pathogénèse de la maladie métabolique. 

Nous faisons état de la littérature récente soulignant l’importance de la régulation du métabolisme hépatique du glucose et des lipides. Nous formulons l’hypothèse selon laquelle l’incapacité de l’insuline à soumettre le métabolisme du foie à régulation appropriée au cours du diabète de type 2 ne provient pas exclusivement d’un défaut inhérent aux voies de signalisation canoniques de l’insuline dans le foie ; mais qu’elle serait due à une combinaison de l’hyperinsulinémie, d’une altération à fournir le substrat, et de l’effet de plusieurs signaux extrahépatiques. Paul M. Titchenell et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 14 avril 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#Cell #exclusif #aprosine #profibrilline #glucose #insuline #productionhépatiquedeglucose Aprosine, hormone protéique glycogénique induite par le jeûne

L’aprosine circulante, une hormone protéique, répond à de faible niveaux de glucose dans l’alimentation, en déclenchant le relâchement de glucose issu des réserves hépatiques dans la circulation ; de faibles niveaux d’aprosine circulante protègent, en revanche, contre l’hyperinsulinémie associée au syndrome métabolique.    

Le relâchement par le foie de glucose vers la circulation est essentiel à fonction et à la survie du cerveau pendant les périodes de jeûne ; ce relâchement est modulé par toute une série d’hormones de régulation du glucose plasmatique. Nous avons identifié une hormone induite par le jeûne qui module le relâchement du glucose hépatique. Il s’agit d’un produit issu du clivage en c-terminal de la profibrilline, et nous l’avons nommé aprosine. L’aprosine est sécrétée par le tissu adipeux blanc, elle est présente dans le sang circulant à des concentrations nanomolaires; elle est recrutée par le foie où elle active la voie de signalisation protéine G-AMPC-PKA, résultant en un relâchement rapide de glucose dans la circulation. Les humains et les souris présentant une résistance à l’insuline montrent des niveaux élevés d’aprosine, et sa perte de fonction par des moyens immunologiques ou génétiques provoque un abaissement prononcé du glucose et de l’insuline, secondairement  à la baisse de production hépatique de glucose. L’aprosine représente ainsi les caractéristiques d’une hormone glycogénique, et son ciblage à visée thérapeutique pourrait être bénéfique dans le diabète de type II et le syndrome métabolique. Chase Romere, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 avril 2016

Source iconographique, légendaire, et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

Détection des lipides dans l'intestin, le cerveau et le foie






Shéma représentant les thématiques de recherche de l'U866 (Lipides - Nutrition - Cancer) de l'INSERM. Lipides, lipidorécepteurs, plasticité intestinale, et santé sont les maîtres mots de la thépatique de recherche de notre équipe. Nous étudions plus particulièrement l'implication des Lipid Binding Protéins (LBP) du tractus oro-digestif dans la détection, le captage, et le métabolisme des lipides alimentaires.
Source:inserm-u866.u-bourgogne.fr/.../recherche_06.html

La hausse des lipides de l'organisme affecte l'énergie et l'homéostasie du glucose. Des organes comme l'intestin, le cerveau et le foie, peuvent détecter une élévation du niveau des lipides, et orchestrer des réponses sur les plans physiologique, biochimique, moléculaire, neuronal et physiologique qui peuvent altérer l'appétit et le taux de production hépatique de glucose. Les facteurs impliqués dans ces réponses sont peu connus, mais la formation des lipides estérifiés (acylCoA à chaînes longues) et l'activation protéine kinase Cdelta qui en résulte demeure un mécanisme commun aux trois organes.

Nous discutons dans le présent article des mécanismes qui sous-tendent la détection lipidique au niveau de l'intestin, du cerveau et du foie, ainsi que de leur impact physiologique sur la régulation du glucose et de l'homéostasie de l'énergie. Brittany A. Rasmussen et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 765, online 12 December 2011, in press

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Lipogénèse induite par le fructose: du sucre à la "graisse" et à la résistance à l'insuline

Schéma de la lipogénèse hépatique induite par le fructose. Source: TEM, Elsevier

L'augmentation de la consommation de sucres est l'un des facteurs contribuant à faire de l'obésité une épidémie. Le sirop de sucre de maïs montre à la fois des taux élevés de glucose et de fructose. Le fructose, contrairement au glucose, est connu pour son puissant effet lipogénique dont les mécanismes n'en sont toutefois pas totalement élucidés. Le présent article (cité en référence plus bas) passe en revue les différentes voies métaboliques pouvant être impliquées; comme l'activation du pyruvate déhydrogénase et l'activation transcriptionnelle de la protéine de liaison des stérols 1c. (...). Il résulte de ce qui précède que le fructose du régime alimentaire pourrait promouvoir le développement d'une pathologie hépatique (dite "foie gras non alcoolique); qui par elle-même conduirait à la résistance hépatique à l'insuline, l'une des caractéristiques principales du diabète de type 2. Varman T. Samuel in Trends in Endocrinology and Metabolism (Elsevier, in press 2010).

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Adaptation: NZ