#thelancetneurology #maladiedalzheimer La prise en charge de la maladie d'Alzheimer fait un bond en avant

Coupes de cerveaux humains: cerveau atteint par la maladie d'Alzheimer versus cerveau normal - Copyright: Alfred Pasieka / Science Photo Library

 

La prise en charge de la maladie d'Alzheimer implique généralement un diagnostic à mi-chemin de l'évolution de la maladie et un traitement avec des médicaments qui atténuent les symptômes cognitifs et comportementaux dans une mesure largement insatisfaisante pour les patients et les cliniciens traitants. Pour aggraver les choses, les essais cliniques avec des médicaments innovants, dont la plupart visent à ralentir la progression de la maladie, sont entravés par le besoin de technologies de diagnostic coûteuses ou invasives telles que l’examen d’imagerie par tomographie à émission de positrons (TEP) ou l’analyse du liquide cérébrospinal (LCR). La disponibilité de marqueurs facilement accessibles, opportuns et rentables pour la détection précoce (ou même préclinique) de la pathologie de la maladie d'Alzheimer et à utiliser comme critères de substitution pour les essais cliniques faciliterait grandement le développement de médicaments et comblerait le fossé de gestion entre les maladies neurodégénératives et des affections prévalentes telles que le cancer et les maladies vasculaires, pour lesquelles le dépistage et la prévention de la population sont courants dans la pratique clinique. Giovanni B Frisoni, Oskar Hansson, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 22 juillet 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetneurology #marqueuramyloïde #TEP #IRM #neurodégénérescence #démence #vieillissement Taux de transition des biomarqueurs amyloïde, biomarqueur de neurodégénérescence et démence : étude longitudinale de cohorte axée sur la population

Image symbolique de la maladie d’Alzheimer. L’étude du cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer montre l’existence de deux types de lésions qui signent avec certitude le diagnostic de maladie d’Alzheimer: les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Ces deux types de lésions sont chacune associée à un composé protéique, lui-même associé à la survenue et la progression de la maladie : le peptide bêta amyloïde pour les plaques amyloïdes, et la protéine tau phosphorylée pour les dégénérescences neurofibrillaires.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/alzheimer

Dans une analyse transversale datant de 2014, nous avons montré que les statuts des biomarqueurs amyloïde et de neurodégénérescence, mesurés chez des participants ne montrant aucune altération clinique pouvaient montrer des variations considérables en fonction de l’âge, suggérant un processus dynamique inhérent à la personne. Dans cette étude longitudinale, notre but était d’estimer les taux de transition des biomarqueurs, entre normalité et anormalité, en fonction de l’âge des sujets ne montrant pas de démence, ainsi que les taux de transition vers la démence sous état altéré (anormal) des biomarqueurs.

Les participants de la Clinique Mayo d’Etude du Vieillissement (Conté d’Olmsted, MN, USA), sans démence à la ligne de base, ont été inclus dans cette étude, dont un échantillon de sujets acceptant de se prêter à des examens d’imagerie multimodale. L’imagerie amyloïde TEP (effectuée à l’aide d’un composé - B de Pittsburgh marqué au carbone 11 -radio traceur lié à l’amyloïde-) était utilisée pour classer les sujets comme positifs à l’amyloïde (A⁺) ou négatifs pour l’amyloïde (A^-). L’imagerie TEP au ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (¹⁸F-FDG) et l’IRM était utilisée pour classer les sujets comme présentant une neurodégénérescence à l’état patent (N⁺) ou ne présentant pas de neurodégénérescence (N^-). Nous avons utilisé toutes les observations, y compris celles effectuées chez des participants qui n’avaient pas de résultats d’imagerie en leur possession, pour construire un modèle multistratifié de Markov permettant d’évaluer les quatre taux de transition d’état des biomarqueurs âge-spécifiques : de A^-N^- à A⁺N^- ; de  A^-N^-  à A^-N⁺ (suspicion d’une pathologie non-Alzheimer) ; de A⁺N^- à A⁺N⁺ ; et de  A^-N⁺  à A⁺N⁺. Nous avons aussi estimé les deux taux de passage vers la démence spécifiques à l’âge : A⁺N⁺ vers démence et A^-N⁺  vers démence. A l’aide de ces taux de transition d’état à état, nous avons estimé les fréquences des statuts respectifs des biomarqueurs en fonction de l’âge.

À la ligne de base (entre le 29 novembre 2004 et le 7 mars 2015), 4049 participants ne présentaient pas de démence (3512 [87%] étaient normaux sur le plan clinique et 537 [13%] présentaient une altération modérée des fonctions cognitives). 1541 sujets ont subi des examens d’imagerie entre le 28 mars 2006 et le 30 avril 2015. Les taux de transition étaient faibles à l’âge de 50 ans, avec une seule exception, et augmentaient exponentiellement avec l’âge. À 85 ans, le taux de transition de A^-N^-  à A^-N⁺ était presque 11 fois supérieur (17.2 versus 1.6 pour 100 personnes-années) qu’à 65 ans, trois fois supérieur (20.8 versus 6.1) pour la transition de A⁺N^- à A⁺N⁺ , et cinq fois supérieur (13.2 versus 2.6) pour la transition de  A^-N⁺  à A⁺N⁺. Le taux de transition était également augmenté à 85 ans par rapport à 65 ans pour ce qui est du passage d’un statut A⁺N⁺ à la démence (7.0 versus 0.8) et pour ce qui est du passage du statut A^-N⁺ à la démence (1.7 versus 0.6). La seule situation ne présentant pas d’évolution exponentielle était le taux de transition de A^-N^- à A⁺N^- , qui passait de 4.0 transitions pour 100 personnes – années à 65 ans à 6.9 transitions pour 100 personnes – années à 75 ans, et présentait un plateau après cet âge. Les fréquences estimées de biomarqueurs  par âge, à partir du modèle stratifié était similaire aux fréquences transversales mesurées sur les biomarqueurs.

Nos taux de transition suggèrent que le vieillissement du cerveau présente une accélération presque inévitable vers une aggravation du statut des biomarqueurs et de l’état clinique, avec le temps. La seule exception était représentée par la transition vers une amyloïdose sans neurodégénérescence, qui présente la croissance la plus dynamique entre l’âge de 60 ans et l’âge de 70 ans, et qui présente un plateau de croissance après l’âge de 70 ans. Nous avons trouvé que les simples taux de transition d’état peuvent expliquer des fréquences d’états de biomarqueurs hautement interdépendantes dans notre population. Prof Clifford R Jack Jr, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 17 novembre 2015.  

Financement : National Institute on Aging, Alexander Family Professorship of Alzheimer's Disease Research, the GHR Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancethaematology #lymphomeNKT #TEP/CT #radiochimiothérapie #critèrededeauville Stratification du risque sur la base du critère de Deauville à partir de données de TEP/CT et la présence du virus Epstein-Barr après arrêt du traitement primaire d’un lymphome NK/T extraganglionnaire de type nasal : analyse multicentrique rétrospective

Lymphome NKT des fosses nasales
Source iconographique:  http://www.pathologyoutlines.com/caseofweek/case2007101image3.jpg

L’évaluation de la viabilité tumorale après traitement est essentielle pour la prédire un échec du traitement chez des patients atteints de lymphome NK/T extraganglionnaire (ENKTL). Notre but était d’évaluer l’utilisation du critère de Deauville sur les données de TEP/CT et de l’ADN du virus d’Eptstein-Barr comme prédicteurs de tumeur résiduelle, pour établir le risque d’échec de traitement chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un ENKTL.

À l’aide d’une analyse rétrospective de données de patients, nous avons évalué la pertinence pronostique du score de Deauville (échelle à cinq degrés) à partir des données de TEP/CT et d’ADN du virus d’Epstein-Barr circulant après arrêt du traitement chez des patients consécutifs atteints de ENKTL qui satisfaisaient aux critères d’éligibilité (nouvellement diagnostiqués et recevant une chimiothérapie sans anthracycline, radiochimiothérapie en association, ou les deux ensemble) diagnostiqués au Centre Médical Samsung de Séoul, Corée du Sud. L’objectif principal était d’évaluer l’association entre la survie sans progression de la maladie et la stratification du risque, sur la base du score de Deauville post-traitement et de l’ADN du virus Epstein-Barr. À l’aide d’une cohorte indépendante constituée de patients provenant de deux hôpitaux différents (Hong Kong et Singapour), nous avons validé la valeur pronostique de notre modèle de risque.

Nous avons inclus 102 patients diagnostiqués d’un ENKTL entre le 6 janvier 2005 et le 18 novembre 2013, dans une cohorte de validation d’étude. À la suite d’un suivi d’une durée médiane de 47.2 mois (Intervalle Interquartile – IQR 30.0-65.5), 45 (44%) patients ont présenté un échec au traitement et 33 (32%) patients étaient décédés. Le score de Deauville post – traitement et un résultat positif au test d’ADN du virus d’Epstein-Barr étaient indépendamment associés à une survie sans progression et une survie globale dans l’analyse multivariée (pour un score de Deauville post-traitement de 3-4, hazard ratio [HR] 3.607, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.772-7.341, analyse univariée : p < 0.0001 ; pour la positivité du test ADN du virus d’Epstein-Barr, HR de survie sans progression 3.595, IC 95% 1.598-8.089, analyse univariée p < 0.0001). Nous avons stratifié les patients en trois groupes, sur la base du risque d’échec au traitement : groupe à risque faible (négativité du test ADN du virus d’Epstein-Barr et Score de Deauville post-traitement de 1-2), un groupe à risque élevé (négativité du test ADN du virus d’Epstein-Barr post-traitement avec un Score de Deauville de 3-4, ou test positif du test ADN du virus d’Epstein-Barr avec Score de Deauville de 1-2), et groupe échec du traitement (Score de Deauville de 5 ou test ADN positif du virus d’Epstein-Barr avec Score de Deauville de 3-4). Ce modèle de risque a montré une association significative avec les données de survie sans progression (pour risque faible versus risque élevé, HR 7.761, IC 95% 2.592-23.233, p<0.0001 ; pour risque faible versus échec, HR 18.546, IC 95% 5.997-57.353, p<0.0001). La validation de cohorte a montré les mêmes  associations (pour risque faible versus risque élevé, HR 22.909, IC 95% 2.850-184.162, p=0.003 ; pour risque faible versus échec, HR 50.652, IC 95% 6.114-419.610, p<0.0001).

Le score de Deauville post-traitement sur données TEP/CT et présence de l’ADN du virus d’Epstein-Barr peut prédire le risque d’échec de traitement chez les patients atteints de ENKTL. Nos résultats pourraient aide à la décision dans la pratique clinique. Prof Seok Jin Kim MD et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant – première, 27 janvier 2015

Financement : Institut Samsung de Recherche Biomédicale

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Précision du diagnostic par imagerie TEP et IRM fonctionnelle dans les troubles de la conscience : étude clinique de validation

Des chercheurs du CNRS (...) et de NeuroSpin (Inserm/CEA) montrent que des nourrissons possèdent dès cinq mois une forme de conscience similaire à celle des adultes (Science, 19 avril 2013). Présent cliché: (...) bébé de cinq mois qui a participé à cette étude avec sa mère.
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/3079.htm

Les examens cliniques au chevet du patient montrent des taux élevés d’erreurs de diagnostic de syndrome de veille non répondant (état végétatif) ou état de conscience minimal. Le diagnostic et l’utilité des approches de diagnostic par neuro-imagerie n’ont pas été établies dans un contexte clinique. Nous avons effectué une étude de validation à l’aide de deux méthodes de diagnostic mises en œuvre sur la base de techniques de neuro-imagerie : imagerie TEP et IRM fonctionnelle (IRMf).

Dans cette étude clinique de validation, nous avons inclus des patients admis à l’Hôpital Universitaire de Liège, Belgique, entre janvier 2008 et juin 2012, chez lesquels ont été posés les diagnostics de syndrome de veille non répondant, de syndrome de verrouillage, ou d’état de conscience minimal du fait de causes traumatiques et non-traumatiques, par notre unité. Nous avons effectué des évaluations cliniques standardisées répétées à l’aide d’une version mise à jour de l’Échelle CRS-R de récupération du coma, de la TEP cérébrale au ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (FDG), et de l’IRMf au cours de l’activation cérébrale pendant des tâches cognitives. Nous avons calculé la précision du diagnostic des deux méthodes d’imagerie à l’aide du diagnostic CRS-R comme référence. Nous avons mesuré le résultat obtenu après 12 mois à l’aide d’une échelle adaptée de l’Échelle de Glasgow.

Nous avons inclus 41 patients atteints de syndrome de veille non répondant, quatre atteints de syndrome de verrouillage, et 81 atteints d’état de conscience minimal (48=traumatique, 78=non traumatique, 110=chronique, 16=subaigu). La TEP au ¹⁸F-FDG a montré une sensibilité élevée pour ce qui est de l’identification de patients atteints d’état de conscience minimal (93%, Intervalle de Confiance -IC- 85-98) et une congruence élevée (85%, 77-90) avec les mesures CRS-R. La méthode d’IRMf active était moins sensible au diagnostic d’état de conscience minimal (45%, 30-61) et montrait une congruence globale plus faible avec les mesures des scores comportementaux (63%, 51-73) que celle d’imagerie TEP. La TEP au ¹⁸FDG a permis de prédire correctement le résultat obtenu chez 75 des 102 patients (74%, 64-81), et l’IRMf chez 36 des 65 patients (56%, 43-67). 13 des 42 (32%) patients non répondants sur le plan comportemental  (c’est-à-dire diagnostiqués comme non répondants à l’aide du CRS-R) ont montré une activité cérébrale compatible avec un état de conscience (minimal) (c’est-à-dire, activité associée avec la conscience, mais diminuée en comparaison de celle observée chez les sujets pleinement conscients) avec au moins un test de neuro-imagerie ; 69% d’entre eux (9 patients sur 13) ont recouvré la conscience.

La TEP cérébrale par ¹⁸F-FDG pourrait être utilisée en complément des examens au chevet du patient, et de prédire le rétablissement des patients atteints de syndrome de veille non répondant. Une IRMf active pourrait également être utile dans le diagnostic différentiel, mais semble moins précis. Johan Stender MD et  al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 16 avril 2014

Financement : Fonds National Belge pour la Recherche Scientifique (FNRS), Fonds Léon Fredericq, Commission Européenne, Fondation James McDonnell, the Mind Science Foundation, Communauté d’Action de Recherche Concertée de Langue Française, the University of Copenhagen, Université de Liège

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Expression et fonction de glycoprotéine P chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal : étude cas – témoins

Epilepsie. Source iconographique: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2011/10/13/13851-epilepsie-resultats-interessants-chirurgie

Les études menées sur des modèles animaux (rongeurs de laboratoire) d’épilepsie suggèrent que les transporteurs d’efflux polychimiothérapeutiques au niveau de la barrière hémato-encéphalique, comme la glycoprotéine P, pourraient contribuer au développement de la pharmacorésistance en réduisant les concentrations en médicaments antiépileptiques au niveau des sites cibles. Nous avons étudié l’activité glycoprotéine P in vivo chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal.

Nous avons sélectionné 16 patients atteints d’épilepsie pharmacorésistante du lobe temporal montrant des crises d’épilepsie malgré les traitements administrés (au moins deux médicaments antiépileptiques différents), 8 patients sous médicament antiépileptique et exempts de crises d’épilepsie pendant l’année suivant trois années ou plus d’épilepsie active du lobe temporal, et 17 contrôles sains. Tous les participants ont subi un examen TEP à l’aide du substrat glycoprotéine P (R)-[¹¹C] verapamil. Les patients pharmacorésistants et les contrôles sains ont ensuite été perfusés pendant 30 minutes avec l’inhibiteur de la glycoprotéine P tariquidar suivi par un autre examen TEP au (R)-[¹¹C] verapamil  60 minutes plus tard. Les patients exempts de crises d’épilepsie ont subi alors un nouvel examen TEP, sans perfusion préalable au tariquidar. Nous avons calculé la constante K₁ (mL/min/cm³) du transport à la barrière hémato-encéphalique  du (R)-[¹¹C] verapamil par la mesure des voxels. Une constante K₁ faible à la ligne de base,  de même qu’une constante K₁  en croissance réduite après tariquidar correspond à une activité glycoprotéine P élevée.

Entre octobre 2008 et novembre 2011, nous avons effectué les études au (R)-[¹¹C] verapamil chez 14 patients pharmacorésistants, 8 patients exempts de crises, et 13 contrôles sains. L’analyse basée sur la mesure des voxels a révélé que les patients pharmacorésistants montraient une constante K₁ plus faible à la ligne de base, correspondant à une activité glycoprotéine P plus élevée à la ligne de base que chez les patients exempts de crises au niveau de l’amygdale ipsilatérale (0,031 versus 0,036 mL/min/cm³ ; p=0,014), du parahippocampe bilatéral (0,032 versus 0,037 ; p<0,0001), du gyrus fusiforme (0,036 versus 0,041 ; p<0,0001), du gyrus temporal inférieur (0,035 versus 0,041 ; p<0,0001), et du gyrus temporal moyen (0,038 versus 0,044 ; p<0,0001). Des niveaux plus élevés d’activité glycoprotéine P étaient associés à une fréquence plus élevées de crises au niveau de la substance grise observée sur le cerveau entier (p=0,016) et au niveau de l’hippocampe (p=0,029).  Chez les contrôles sains, nous avons noté une augmentation de 56,8% de la constante K₁ après 2 mg/kg de tariquidar au niveau du cerveau entier, et de 57,9% pour une perfusion à raison de 3 mg/kg ; chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal pharmacorésistante. Simultanément, la constante K₁ n’a montré, au niveau du cerveau entier, qu’une augmentation de 21,9% pour une perfusion à raison de 2 mg/kg et de 42,6% pour une perfusion à raison de 3 mg/kg. Cette différence de réponse au tariquidar était plus prononcée au niveau de l’hippocampe sclérotique (augmentation moyenne de 24,5% chez les patients versus 65% chez les contrôles sains, p<0,0001).

Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle il existe un lien entre une hyperactivité glycoprotéine P dans certaines régions du cerveau et une pharmacorésistance dans l’épilepsie du lobe temporal. Si cette relation se confirme, et que la glycoprotéine P peut être identifiée comme contributrice à une pharmacorésistance ; empêcher l’hyperactivité de la glycoprotéine P pourrait être pris en considération comme traitement potentiel. Marianne Feldmann MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 18 June 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ