#trendsinendocrinologyandmetabolism #graissethermogénique #métabolisme Ce qui chauffe les graisses thermogéniques : métabolisme des substrats énergétiques

Le métabolisme du glucose soutient la production de chaleur dans les graisses thermogéniques. Le glucose circulant est absorbé par GLUT1/4 lors de l'exposition à différents stimuli, tels que la signalisation froide ou β3-adrénergique, l'alimentation ou la signalisation de l'insuline. Il est initialement métabolisé par glycolyse jusqu'à ce qu'il soit converti en pyruvate, qui a déjà été décrit comme une étape catabolique très pertinente pour la thermogenèse, telle que la régulation de l'entrée mitochondriale du pyruvate. En tant que tel, Aifm2 est essentiel au maintien du pool de NAD cytosolique pour soutenir le flux glycolytique nécessaire à la thermogenèse. En plus de la voie oxydative tout au long du cycle TCA dans OXPHOS et la respiration découplée, les intermédiaires de la glycolyse peuvent alimenter la synthèse du glycogène, qui joue un rôle dans le contrôle de la synthèse de UCP1 via la génération de ROS, ou peuvent également emprunter la voie PPP, ou DNL via DHAP. Le lactate, quant à lui, est capté par le MCT1/4 dans des conditions contrôlées mal connues. Il est ensuite transformé en pyruvate pour alimenter le cycle TCA, qui peut également être alimenté par du succinate circulant. Le pyruvate peut toujours être détourné en acétyl-CoA pour maintenir le DNL par PDH ou peut être converti en lactate, qui sera libéré. Abréviations : Aifm2, facteur 2 associé à la mitochondrie induisant l'apoptose ; AKT, sérine/thréonine kinase; DHAP, phosphate de dihydroxyacétone; DNL, lipogenèse de novo ; ECT, transport de chaînes d'électrons ; GAP, glycéraldéhyde 3-phosphate; GAPDH, glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase; GLUT, transporteur de glucose ; G1P, glucose-1-phosphate; G6P, glucose-6-phosphate; LDH, lactate déshydrogénase; MCT, transporteur d'acide monocarboxylique ; MPC, transporteur de pyruvate mitochondrial ; NAD, nicotinamide adénine dinucléotide; NADH, nicotinamide adénine dinucléotide réduit; NE, noradrénaline ; OXPHOS, phosphorylation oxydative ; PDH, pyruvate déshydrogénase; PEP, phosphoénolpyruvate ; PGM, phosphoglucomutase; PPP, voie des pentoses phosphates ; cycle TCA, cycle acide tricarboxylique; UCP1, protéine découplante du tissu adipeux brun 1 

En raison de sa capacité unique à éliminer les macronutriments de la circulation et à les utiliser pour produire de la chaleur, la graisse thermogénique est capable de réguler les niveaux circulatoires de glucose, de lipides et d'acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA). Dans le même temps, son activité entraîne une dépense énergétique plus élevée, conférant ainsi une protection contre les maladies cardiométaboliques. Nos connaissances sur les mécanismes d'absorption et le métabolisme intracellulaire de ces substrats énergétiques en graisse thermogénique ont considérablement évolué ces dernières années. Cela nous a permis de mieux comprendre comment la machinerie thermogénique traite ces molécules pour les utiliser comme substrats pour réchauffer le corps. Ici, nous discutons des progrès récents dans le processus de régulation moléculaire et cellulaire qui régit l'absorption et le métabolisme de ces substrats dans la graisse thermogénique. Carlos H. Sponton, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 10 juin 2022

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#Cell #malaria #plasmodiumfalciparum #glucose Structural Basis pour le Blocage de la Captation de Sucre chez le Parasite de la Malaria Plasmodium falciparum

Destruction des Parasites de la Malaria (Paludisme) par Blocage de la Captation de Glucose
Hexose Transporter = Transporteur d'Hexose
infected red blood cell = globule rouge infecté

Les espèces du genre Plasmodium, agents causant la malaria, reposent sur le glucose pour leur ressource en énergie au cours du stade du repas de sang. L’inhibition de la captation de glucose représente donc une stratégie potentielle pour le développement des médicaments antimalariques. Ici, nous présentons les structures cristallines du PfHT1, l’unique transporteur d’hexoses dans le génome des espèces du genre Plasomdium, à des résolutions de 2.6 Å en complexe avec le D-glucose et de 3.7 Å avec un inhibiteur modérément sélectif, C3361. Bien que les deux structures montrent des conformations obstruées, la liaison avec C3361 induit des réarrangements marqués qui résultent en une invagination additionnelle. Cette induction d’une zone de liaison à l’inhibiteur représente une opportunité pour une conception rationnelle d’inhibiteurs PfHT1-spécifiques. Parmi nos dérivés de C3361 désignés, plusieurs ont montré une inhibition améliorée de PfHT1 et d’un potentiel cellulaire contre P.falciparum, avec une sélectivité excellente pour le GLUT1 humain. Ces résultats représentent une preuve de concept pour le développement de chimiothérapies antimalariques de nouvelle génération en ciblant simultanément les sites orthostériques et allostériques de PfHT1.  Xin Jiang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 août 2020

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#Cell #régiondésordonnée #motifdileucine #pathogénécité Les Mutations dans des Régions Désordonnées Peuvent Causer des Pathologies par la Génération de Motifs Di-Leucine

wt = type sauvage
mut = mutant
Pathogenic mutations = Mutations pathogéniques
Peptide pulldown = Analyse protéomique sur microplaque
Dileucine motif gain = Gain en motifs dileucine
Quantitative mass spectrometry = Spectrométrie de masse quantitative

Beaucoup de mutations non-sens affectent les régions intrinsèquement désordonnées (IDRs) des protéines, mais le mécanisme moléculaire de cette pathogénécité reste énigmatique. Ici, nous employons des cribles protéomiques pour investiguer l’impact des mutations sur les IDRs sur les interactions protéines – protéines. Nous trouvons que les mutations dans des régions cytosoliques désordonnées de trois protéines transmembranaires (GLUT1, ITPR1, CACNA1H) mènent à une augmentation des liaisons à la clathrine. Toutes les trois mutations créent des motifs di-leucine, connues pour médier le trafic clathrine-dépendant. Des expériences de suivi réalisées avec GLUT1 (SLC2A1), le transporteur de glucose responsable du syndrome de déficit en GLUT1, ont révélé que les protéines mutées se relocalisent dans les compartiments intracellulaires de manière erratique. Les transporteurs GLUT1 mutants interagissent avec les protéines adaptateur (APs) in vitro,  et la répression - excision - de AP-2 inverse le caractère erratique de la localisation cellulaire des transporteurs GLUT1 et restore le transport du glucose. Une analyse systématique des autres variants causant des pathologies révèle une surreprésentation des motifs di-leucine dans des domaines cytosoliques déstructurés des protéines transmembranaires. Ainsi, plusieurs mutations dans des régions désordonnées semblent être à l’origine des « dileucinopathies ». Katrina Meyer, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2018

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#Cell #matriceextracellulaire #métabolismeduglucose #GLUT1 Le remodelage de la matrice extracellulaire soumet le métabolisme du glucose à régulation par déstabilisation de TXNIP

Intact extracellular matrix = Matrice extracellulaire intacte
Reduced hyaluronan = Hyaluronan diminué
extracellular glucose = glucose extracellulaire
GLUT1 = Transporteur du glucose 1
ZFP 36 = facteur de dégradation de l'ARN messager
baseline glucose uptake = captation du glucose à la ligne de base
Baseline migration = Migration cellulaire à la ligne de base
Increased glucose uptake = Captation accrue du glucose
Accelerated migration = Migration cellulaire accélérée

L’état métabolique est influencé par des facteurs cellulaires extrinsèques, comprenant notamment la disponibilité nutritive, et la signalisation des facteurs de croissance. Ici, nous présentons le remodelage de la matrice extracellulaire (ECM) comme un autre point de contrôle fondamental de régulation métabolique cellulaire extrinsèque. Une analyse non biaisée des forces motrices métaboliques a permis d’identifier une forte corrélation entre récepteur du facteur de motilité médiée par le hyaluronan avec la glycolyse, en cas de cancer. Confirmant un lien mécaniste entre l’hyaluronan comme composant de l’ECM et le métabolisme, le traitement des cellules et des xénogreffes avec la hyaluronidase déclenche une brusque augmentation de la glycolyse. Cela est obtenu notamment par l’induction rapide du facteur de dégradation de l’ARN messager ZFP36 médiée par les récepteurs à activité tyrosine kinase, qui cible les transcrits TXNIP pour la dégradation. Du fait que TXNIP stimule l’internalisation de transporteur du glucose GLUT1, sa diminution brutale provoque une concentration de GLUT1 au niveau de la membrane plasmique.  Sur le plan fonctionnel, l’induction de la glycolyse par la hyaluronidase est requise pour l’accélération concomitante de la migration cellulaire. Cette interconnexion entre le remodelage de l’ECM et le métabolisme est révélée par les états tissulaires dynamiques, comme la tumorigénèse et l’embryogénèse. William J Sullivan, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2018

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