#thelancethiv #VIH1 #bictegravir #emtricitabine #tenofoviralafenamide #dolutegravir Combinaison de bictegravir, emtricitabine et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique versus dolutegravir avec emtricitabine et tenofovir alafenamide pour le traitement initial d’une infection au VIH-1 : résultats à la semaine 96 d’un essai de non-infériorité de phase 3 multicentrique randomisé, en double-aveugle

Susan Phillips - sur cette photo prise en 2007 -, utilise la technique ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay), technique immuno-enzymatique de détection qui permet de visualiser une réaction antigène-anticorps grâce à une réaction colorée produite par l’action sur un substrat d’une enzyme préalablement fixée à l’anticorps ; pour la rapide détection de l’antigène p24 du VIH et par là la séropositivité chez un patient. 
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Le comprimé unique comprenant bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique est recommandé pour le traitement de l’infection au VIH-1 sur la base de résultats obtenus suite à un traitement administré sur une période de 48 semaines. Ici, nous examinons l’efficacité, l’innocuité et la tolérance du bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en comparaison avec le dolutegravir plus emtricitabine et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique à la semaine 96.

Cet essai de non-infériorité de phase 3 multicentrique randomisé, en double-aveugle, contrôlé par médicament actif – toujours en cours – a été réalisé dans 126 centres de soins ambulatoires situés dans dix pays. Nous avons recruté des adultes (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’une infection par le VIH-1, présentant un taux de filtration glomérulaire d’au moins 30 mL/min et une sensibilité à l’emtracitabine et au tenofovir. Les personnes atteintes d’infections chroniques par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C, ou les deux, et ceux qui avaient précédemment pris des antiviraux en prophylaxie étaient autorisés à participer. Nous avons réparti les participants (1:1) au hasard pour recevoir le traitement en un seul comprimé combinant bictegravir 50 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 25 mg en une seule forme galénique [groupe bictegravir] ou le dolutegravir 50 mg avec, en un seul comprimé combinant emtricitabine 200 mg et tenofovir alafenamide [groupe dolutegravir], chacun avec placebo correspondant, une fois par jour pendant 144 semaines. Ni les participants ni les investigateurs n’avaient accès au tableau d’allocation des traitements. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Nous avons déjà fait état des résultats du critère principal d’évaluation de cet essai. Ici, nous rapportons la proportion de participants présentant une concentration plasmatique d’ARN inférieure à 50 copies par mL à la semaine 96 à l’aide de l’algorithme snapshot de la Food and Drug Administration des Etats-Unis d’Amérique, avec une marge de non-infériorité précisée à l’avance de -12%. (…).

Entre le 13 novembre 2015 et le 14 juillet 2016, nous avons examinés 742 sujets, 657 d’entre eux ont été engagés dans cette étude. 327 participants étaient assignés au groupe bictegravir et 330 participants étaient assignés au groupe dolutegravir. 320 participants du groupe bictegravir et 325 participants du groupe dolutegravir ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude. A la semaine 96, une concentration en ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies par mL étaient obtenus chez 269 participants (84%) sur 320 appartenant au groupe bictegravir et 281 participants (86%) sur 325 appartenant au groupe dolutegravir (différence -2.3%, Intervalle de Confiance [IC] de -7.9 à + 3.2), démontrant la non-infériorité du schéma thérapeutique bictegravir comparé au schéma thérapeutique dolutegravir. Les deux traitements ont été bien tolérés au cours des 96 semaines d’administration ; 283 (88%) participants sur 320 du groupe bictegravir et 288 (89%) participants sur 325 du groupe ont présenté des événements indésirables et 55 (17%), et 33 (10%) ont présenté des événements indésirables graves ; quelle qu’en soit leur nature. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (57 [18%] participants sur 320 du groupe bictegravir versus 51 [16%] participants sur 325 du groupe dolutegravir) et céphalée (51 [16%] patients sur 320 versus 48 [15%] participants sur 325). Trois sujets (1%) sont décédés dans chaque groupe (un arrêt cardiaque, un adénocarcinome gastrique, et une cardiopathie hypertensive et insuffisance cardiaque congestive dans le groupe bictegravir et un décès de cause inconnue, un embolisme pulmonaire, et un lymphome dans le groupe dolutegravir) ; aucun d’entre eux n’a été imputable aux traitements. Les évènements indésirables ont conduit six (2%) participants à sortir de l’étude dans le groupe bictegravir et cinq (2%) dans le groupe dolutegravir ; un de ces évènements dans le groupe bictegravir versus quatre dans le groupe dolutegravir sont survenus entre les semaines 48 et 96. Des évènements indésirables liés aux médicaments à l’étude ont été rapportés par 64 (20%) participants du groupe bictegravir et par 92 (28%) participants du groupe dolutegravir.

Ces données de la semaine 96 étayent le fait que la combinaison bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide représente un traitement durable et bien toléré pour les personnes vivant avec une infection VIH chronique. Prof Hans-Jürgen Stellbrink, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 5 mai 2019

Financement : Gilead Sciences, Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH1 Innocuité de l’elvitegravir, du cobicistat, de l’emtricitabine, et du tenofovir alafenamide chez des adultes présentant une infection par le VIH-1 souffrant d’une maladie rénale en phase terminale sous hémodialyse chronique : étude de phase 3b ouverte, à simple bras, multicentrique

Pourcentage de la population adulte (15-49 ans) atteinte par le VIH/SIDA (2004)
L'Afrique reste le continent où la prévalence de la maladie est la plus élevée.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/File:Africa_HIV-AIDS-colorscheme2_300px.png

Les traitements actuels des personnes atteintes d’infections par le VIH présentant une insuffisance rénale et placés sous hémodialyse, sont le plus fréquemment composés de plusieurs médicaments à prise per os. Un comprimé à prise quotidienne unique, coformulé elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et  tenofovir alafenamide est approuvé en Europe, aux États-Unis, et dans d’autres régions du monde pour administration chez les personnes infectées par le VIH-1, atteints d’une maladie rénale chronique légère à modérée (clairance de la créatinine 30-69 mL/min). 

Notre but était d’évaluer l’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique de ce régime de traitement chez des adultes infectés par le VIH, atteints d’une maladie rénale en phase terminale et placés sous hémodialyse chronique.

Nous avons réalisé en essai de phase 3b ouvert, à simple bras, multicentrique, dans 26 centres de soins ambulatoires situés en Autriche, France, Allemagne et aux États-Unis d’Amérique. Les participants étaient des adultes infectés par le VIH-1, atteints d’une maladie rénale en phase terminale (clairance de la créatinine < 15 mL/min), placé sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois précédant la sélection. Une suppression virologique (c’est-à-dire un contenu en ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) sous régime antirétroviral stable devait être réalisée depuis les 6 derniers mois au moins précédant la sélection, conditionnée par un comptage CD4 d’au moins 200 cellules par μL. Tous les participants sont passés au traitement coformulé, composé d’elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 10 mg une fois par jour, pris après l’hémodialyse sur une durée de 96 semaines au maximum. Nous avons effectué des évaluations aux visites d’étude aux semaines 2, 4, 8, 12, 24, 36, et 48, et toutes les 12 semaines par la suite, sur une période de temps n’excédant pas 96 semaines. Le critère principal était l’incidence des événements indésirables de grade 3 ou plus, survenant au cours du traitement, jusqu’à la semaine 48. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans l’analyse principale. Le recrutement de patients est désormais clos pour cette étude.

Entre le 1^er février et le 3 novembre 2016, 55 participants ont été recruté et ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Sur la période d’étude s’étendant jusqu’à la semaine 48, 18 participants sur 55 (33%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 20-45) ont présenté un événement indésirable grave de grade 3 ou plus au cours du traitement. Les événements indésirables de grade 3 ou plus, survenant au cours du traitement et relevés chez plus d’un participant incluaient anémie, ostéomyélite, intervalle QT de l’électrocardiogramme prolongé, surcharge liquidienne, hyperkaliémie, hypertension, et hypotension (pour chacun de ces événements, nombre de cas=2). Aucun événement de grade 3 ou plus n’était attribuable au traitement. Trois participants (5%, IC 95% 0-11) ont interrompu la prise de traitement du fait d’événements indésirables ; l’un d’entre eux (prurit allergique de grade 1) était considéré comme lié au traitement. Des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés chez six sujets (11%, IC 95% 3-19), le plus commun d’entre eux étant nausée (chez quatre sujets [7%]) ; tous les événements indésirables liés au traitement étaient de grade 1 ou de grade 2 en gravité.

À 48 semaines, le passage à un comprimé unique contenant elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et tenofovir alafenamide était bien toléré. Ce régime de traitement pourrait représenter une option pratique et tolérable permettant de poursuivre le traitement contre une infection au VIH-1 chez des adultes atteints d’une maladie rénale à un stade terminal, placés sous hémodialyse chronique. Prof Joseph J Eron Jr, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne an avant-première, 14 décembre 2018,

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH #prophylaxie Efficacité mesurée au niveau de la population d’un déploiement rapide et de grande ampleur de mesures prophylactiques avant exposition au VIH chez les hommes entretenant des relations sexuelles avec des hommes : étude prospective EPIC-NSW de cohorte

Le médicament antirétroviral TRUVADA est une combinaison de deux principes actifs : tenofovir et emtricitabine.
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Truvada.JPG

La prophylaxie avant exposition au VIH (PrEP) est hautement efficace chez les hommes qui entretiennent des relations sexuelles avec des hommes (MSM) au niveau individuel, mais les données globales de population manquent. Nous avons examiné si le déploiement rapide et de grande ampleur de mesures prophylactiques avant exposition pouvait, dans le cadre d’une épidémie MSM, réduire l’incidence des infections par le VIH, au niveau d’une cohorte dont les patients la composant suivent une PrEP, et plus généralement au niveau de l’état le plus peuplé d’Australie, les Nouvelles Galles du Sud.

L’étude « Implémentation Élargie d’une PrEP dans les Communautés de Nouvelle Galles du Sud » est une étude prévoyant la mise en place d’une cohorte testant l’administration d’une coformulation tenofovir disoproxil fumarate et emtricitabine comme PrEP contre le VIH. Nous avons recruté des hommes homosexuels à haut risque, répertoriés au niveau d’un réseau de 21 cliniques situées en Nouvelle Galles du Sud. Nous faisons état de résultats relatifs aux critères principaux conjoints spécifiés à l’avance par le protocole, 12 mois après le recrutement des 3 700 participants : incidence intra-cohorte du VIH ; et changements observés en termes de diagnostic en Nouvelle Galles du Sud entre les périodes de 12 mois avant et après le déploiement des mesures PrEP. (…).

Nous avons recruté 3 700 participants en 8 mois, entre le 1^er mars 2016 et le 31 octobre 2016. 3 676 (99%) étaient des hommes ; 3 534 (96%) d’entre eux étaient homosexuels et 149 (4%) étaient bisexuels. Leur âge médian était de 36 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 30 – 45 ans). Dans l’ensemble, 3 069 (83%) participants se sont présentés à la visite prévue 12 mois ou plus après le recrutement. Deux hommes ont été infectés par le VIH sur une population de 4 100 personnes-années (incidence : 0.048 pour 100 personnes-années, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.012-0.195). Les deux sujets concernés n’avaient pas adhéré à la PrEP. Les diagnostics de VIH chez les MSM en Nouvelles Galles du Sud ont décru au cours de l’étude : de 295 sujets positifs dépistés dans les 12 mois précédant le déploiement de la PrEP à 221 sujets dépistés dans les 12 suivant la mise en place de la PrEP (réduction du risque relatif [RRR] 25.1%, IC 95% 10.5-37.4). Une baisse de contamination a été observée à la fois en ce qui concerne les infections récentes par le VIH (de 149 à 102, RRR 31.5%, IC 95% de 11.3 à 47.3) et en ce qui concerne les autres diagnostics de VIH (de 146 à 119, RRR 18.5%, IC 95% de -4.5 à 36.6).

Le déploiement d’une PrEP était associé à une baisse rapide du nombre de diagnostics d’infections VIH dans l’état de Nouvelles Galles du Sud ; cette baisse étant plus importante pour ce qui est des infections récentes. Dans la perspective d’une approche combinée, le déploiement d’une PrEP de grande ampleur est efficace dans la diminution du nombre de nouvelles infections par le VIH au niveau d'une population. Prof Andrew E Grulich, PhD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 17 octobre 2018

Financement : Ministère de la Santé de Nouvelles Galles du Sud, Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH-1 #doravirine #darunavir #ritonavir Doravirine versus darunavir réhaussé par le ritonavir chez des adultes atteints par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral (DRIVE-FORWARD) : résultats d’un essai de non-infériorité de phase 3 randomisé en double-aveugle

Prévalence de l'infection au VIH en 2011, tous sous-types confondus. Données de l'Organisation des Nations - Unies (ONU)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HIV_Epidem.png

La doravirine est un nouvel inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) avec un profil pharmacocinétique permettant l’indication d’une prise quotidienne, et une activité puissante in vitro contre les variants génétiques de la NNRTI les plus communément rencontrés. Nous avons comparé la doravirine avec le darunavir réhaussé par le ritonavir, quand tous deux sont administrés avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidique (NRTI) chez des adultes atteints d’infection VIH-1 naïfs de tout traitement anti VIH-1.

Dans cet essai multicentrique de non-infériorité randomisé en double-aveugle, des adultes atteints d’une infection à VIH-1 ont été examinés pour recrutement dans un essai dans 125 centres cliniques dans 15 pays. Les participants éligibles (âge ≥ 18 ans) étaient naïfs de tout traitement antirétroviral et présentaient un ARN du VIH-1 d’au moins 1 000 copies au dépistage. Tous les participants qui avaient précédemment été traités pour une infection viral autre que VIH-1, qui prenaient des médicaments immunosuppresseurs, ou les sujets atteints d’hépatite aigue, étaient exclus. Les participants étaient répartis de manière aléatoire (1 : 1) par un système vocal et internet interactifs pour recevoir [doravirine 100 mg per os] ou [darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg] une fois par jour, avec deux NRTIs au choix de l’investigateur (tenofovir + emtricitabine ou avacavir + lamivudine) sur une période allant jusqu’à 96 semaines. La randomisation a été stratifiée selon les mesures d’ARN du VIH-1 à la sélection (≤ 100 000 versus > 100 000 copies par mL) et le traitement NRTI choisi. Ni les participants à l’étude, ni le personnel de l’institution sponsorisant l’étude, ni les investigateurs, ni le personnel du site d’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’efficacité était la proportion de participants obtenant un titre d’ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL) à 48 semaines de traitement (…), la non-infériorité étant établie si l’Intervalle de Confiance [IC] 95% bilatéral relatif à la différence d’effet bénéfique entre les traitements (doravirine [moins] daruvavir) était supérieure à -10 points de pourcentage. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Cet essai est toujours en cours ; le recrutement en est toutefois clos. (…).

Entre le 1^er décembre 2014 et le 20 octobre 2015, 1 027 participants ont été examinés pour admissibilité dans l’essai ; 769 participants ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir les traitements (385 ont reçu la doravirine et 384 le darunavir réhaussé par le ritonavir). 56 participants appartenant au groupe doravirine et 71 participants appartenant au groupe darunavir ont interrompu leur traitement, principalement du fait d’une perte de suivi. 383 participants recevant la doravirine et 383 participants recevant le darunavir ont été inclus dans les analyses principales d’efficacité. À la semaine 48, 321 (84%) participants du groupe doravirine et 306 (80%) participants du groupe darunavir ont obtenu des concentrations en ARN de VIH-1 inférieures à 50 copies par mL (différence 3.9%, IC 95% de -1.6 à 9.4), indiquant la non-infériorité du traitement doravirine.

Les événements indésirables liés au médicament à l’étude étaient diarrhée (21 [5%] participants sur 383 dans le groupe doravirine et 49 [13%] participants sur 383 dans le groupe darunavir), nausée (25 [7%] versus 29 [8%]), et céphalée (23 [6%] versus 10 [3%]). 18 participants (six [2%] participants sur 383 dans le groupe doravirine versus 12 [3%] participants sur 383 du groupe darunavir ont interrompu leur traitement du fait d’événements indésirables, qui ont été considérés comme liés au traitement chez quatre (1%) participants dans le groupe doravirine et 8 (2%) dans le groupe darunavir. Des événements indésirables graves sont survenus chez 19 (5%) participants sur 383 dans le groupe doravirine et 23 (6%) participants dans le groupe darunavir ; événements qui ont été considérés comme liés au médicament à l’étude chez un (<1%) participant dans chaque groupe.

Chez les adultes atteints par le VIH-1, naïfs de traitement, la doravirine combinée à deux NRTIs pourrait offrir une option de traitement valable chez des adultes non précédemment traités contre une infection au VIH-1. Prof Jean-Michel Molina, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant – première, 25 mars 2018

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH1 #tenofoviralafenamide #emtricitabine #abacavir #lamivudine Tenofovir alafenamide + emtricitabine versus abacavir + lamivudine pour le traitement d’adultes virologiquement infectés par le VIH-1 : étude de non-infériorité de phase 3 randomisée en double-aveugle contrôlée par un traitement actif

Goma, RD Congo, 1^er avril 2017. (...). L'infection à VIH est un sujet émotionnel qui interpelle la vie humaine. (...). A Goma comme ailleurs, les enfants, les femmes et les hommes sortent toujours en grand nombre pour écouter des messages de prévention, de compassion, et d'espoir. (...).
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/monusco/26984062199

Abacavir et le tenofovir alafenamide sont moins toxiques pour l’os en comparaison du tenofovir disoproxil fumarate. Notre but était de comparer l’innocuité et l’efficacité de tenofovir alafenimide + emtricitabine avec celles d’abacavir + lamivudine.

Dans cette étude de non-infériorité de phase 3 randomisée, en double-aveugle, et contrôlée par un traitement actif, des adultes (âge ≥ 18 ans) VIH-1 positifs ont été sélectionnés dans 79 sites situés dans 11 pays d’Amérique du Nord et d’Europe. Les participants éligibles étaient virologiquement supprimés (ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) et sous traitement trithérapique stable contenant abacavir + lamivudine. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur (blocs de 4) pour passer à un traitement par comprimés à dose fixe de tenofovir alafenamide (10 mg ou 25 mg) + emtricitabine (200 mg) ou rester sous abacavir (600 mg) + lamivudine (300 mg), avec le placebo correspondant, tout en continuant la prise du troisième médicament. La randomisation a été stratifiée en fonction du troisième médicament (…) au moment de la sélection. Ni les investigateurs, ni les participants, ni le personnel de l’étude administrant les traitements, évaluant les résultats, et collectant les données, n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la proportion de participants virologiquement supprimés (ARN de VIH-1 <  50 copies par mL) à la semaine 48 (évaluation effectuée par algorithme de capture instantanée), avec une marge de non-infériorité de 10%. L’analyse de finalité principale a été effectuée chez tous les participants recrutés avant le 23 mai 2016 (à l’atteinte de la cible en termes d’effectif), et l’analyse d’innocuité a été réalisée chez tous les participants recrutés qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude (y compris les patients recrutés après la date d’atteinte de la cible en termes d’effectif). (…).

Le recrutement pour cette étude a commencé le 29 juin 2015, avec le 23 mai 2016 comme date butoir de recrutement pour l’évaluation du critère principal de l’étude de la semaine 48. 501 participants ont été répartis de manière aléatoire et reçu un traitement. A la semaine 48, la suppression virale était maintenue chez 227 (90%) participants sur les 253 recevant tenofovir alafenamide + emtricitabine en comparaison des 230 (93%)  participants sur les  248 recevant abacavir + lamivudine (différence -3.0%, Intervalle de Confiance [IC] de -8.2 à 2.0), montrant ainsi une non-infériorité. Peu de participants sont sortis d’étude du fait d’événements indésirables : 12 (4%) participants sur 280 du groupe tenofovir alafenamide + emtricitabine et neuf (3%) participants sur 276 du groupe abacavir + lamivudine. Trois patients ont présenté des événements indésirables graves imputables aux traitements : un patient a présenté une colique rénale et un patient a présenté une neutropénie dans le groupe tenofovir alafenamide + emtricitabine, et un patient a présenté un infarctus du myocarde dans le groupe abacavir + lamivudine. Il n’y a pas eu de décès imputables aux traitements.

Le tenofovir alafenamide, en combinaison avec emtricitabine et d’autres produits comme troisième médicaments, a maintenu une efficacité élevée avec un profil d’innocuité au niveau du rein et de l’os similaire à celui obtenu sous abacavir. Chez les patients virologiquement supprimés, le régime de traitement contenant tenofovir alafenamide pourrait être une alternative à ceux comprenant abacavir, sans crainte de réapparition de toxicité rénale ou d’hyperlipidémie. Alan Winston, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 20 février 2018

Financement : Gilead Sciences Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ          

#thelancet #VIH1 #bictegravir #dolutegravir Bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en préparation coformulée versus dolutegravir avec emtricitabine, pour traitement initial d’une infection au VIH-1 (GS-US-380-1490) : essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 randomisé en double - aveugle

Au 1er décembre 2015: "En France, l'épidémie de sida ne recule pas"
Source iconographique: http://www.lemonde.fr/sante/article/2015/12/01/sida-en-france-l-epidemie-de-vih-ne-recule-pas_4820987_1651302.html

Des inhibiteurs de transfert de brin d’intégrase du virus de l’immunodéficience humaine (INSTIs) coadministrés avec deux inhibiteurs de la reverse transcriptase nucléosidique ou nucléotidique (NRTIs) sont recommandés pour un traitement en première ligne contre le VIH, et des traitements en association fixe en préparation coformulée ont la préférence en termes d’adhésion. Nous faisons état ici de résultats d’une étude effectuée sur 48 semaines comparant [le traitement initial au VIH-1 avec bictegravir - un nouvel INSTI (…) - en préparation coformulée avec une association NRTI emtricitabine et tenofovir alafenamide comme association à dose fixe] avec [emtricitabine et tenofovir en préparation coformulée].

Dans cet essai de non-infériorité multicentrique en double – aveugle contrôlé par placebo, des adultes infectés par le VIH ont été dépistés et recrutés dans 126 centres de jour situés dans 10 pays situés en Océanie, Europe, Amérique Latine et Amérique du Nord. Les participants étaient des adultes ayant déjà reçu un traitement au préalable (ARN de VIH-1 ≥500 copies par mL) présentant un taux estimé de filtration glomérulaire d’au moins 30 mL/min. Nous avons répartis les participants de manière aléatoire (1:1) pour recevoir [une préparation coformulée à dose fixe bictegravir 50 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide] 25 mg ou [le placebo correspondant] une fois par jour pendant 144 semaines. Ni les investigateurs, ni les participants, ni le personnel de l’étude, ni le personnel chargé de l’évaluation de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Le critère principal d’évaluation était la proportion de participants atteignant une concentration d’ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 (Algorithme d’Évaluation Instantanée de la FDA des États-Unis d’Amérique) avec une marge de non-infériorité de -12%. (…).

Entre le 11 novembre 2015 et le 15 juillet 2016, 742 participants ont été dépistés pour éligibilité, dont 657 ont été répartis de manière aléatoire aux traitements (327 patients recevant bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en préparation coformulée à dose fixe [groupe bictegravir] et 330 patients recevant dolutegravir plus emtricitabine et tenofovir alafenamide [groupe dolutegravir]). 320 patients soumis au régime de traitement bictegravir et 325 patients soumis au régime dolutegravir ont été inclus dans les analyses principales d’efficacité. À la semaine 48, une concentration en ARN de VIH-1 de < 50 copies par mL a été atteinte par 256 (89%) participants sur 320 dans le groupe bictegravir et par 302 (93%) participants sur 325 dans le groupe dolutegravir (différence -3.5%, Intervalle de Confiance [IC] 95.002 % de -7.9 à 1.0, p=0.12), montrant une non-infériorité du régime bictegravir comparé au régime dolutegravir. Aucune résistance aux traitements, quel que soit le médicament considéré, n’a été observée. L’incidence et la sévérité des événements indésirables graves étaient similaires entre les groupes, et seuls quelques participants ont interrompu leurs traitements du fait de l’occurrence d’événements indésirables (5 [2%] patients sur 320 dans le groupe bictegravir et 1 [<1%] patient sur 325 dans le groupe dolutegravir). Les événements indésirables dus aux médicaments étaient moins fréquents dans le groupe bictegravir que dans le groupe dolutegravir (57 [18%] patients sur 320 versus 83 [26%] sur 325, p=0.0322).

À 48 semaines, la suppression virologique sous régime bictegravir était atteinte, et s’est montrée non-inférieure à celle obtenue sous régime dolutegravir chez des adultes n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Aucune résistance au traitement n’a été observée. La préparation coformulée à dose fixe de bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide s’est montrée sûre et bien tolérée en comparaison d’un régime dolutegravir. Prof Paul E Sax, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 août 2017

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH #prophylaxiepréexposition #tenofovirdisoproxilfumarate #emtricitabine #préservatif Efficacité, innocuité et effet sur le comportement sexuel d’une prophylaxie pré-exposition sur demande contre le VIH chez des hommes entretenant des relations sexuelles avec des hommes : étude de observationnelle de cohorte

Source iconographique :  https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Plaque_comm%C3%A9morative_Jean_DIOT_Bruno_LENOIR_-_Paris_2e_-_67_rue_Montorgueil.jpeg

Les données concernant les services pourvoyeurs de prophylaxie pré-exposition (PrEP) sont rares. Nous avons mis en place une étude de cohorte, afin d’évaluer son efficacité, son innocuité et ses effets sur le comportement sexuel.

Nous avons invité des hommes et des femmes transgenre qui entretiennent des relations sexuelles avec des hommes, précédemment recrutés dans l’essai ANRS IPERGAY randomisé et contrôlé par placebo dans sept sites (six en France et un au Canada), pour participer à l’essai de prolongation  avec distribution sur demande de tenofovir disoproxil fumarate (300mg) et emtricitabine (200 mg) à prendre avant et après le rapports sexuel. Nous avons évalué l’incidence du VIH et d’autres infections sexuellement transmises (STIs), l’adhésion au PrEP, l’innocuité et le comportement sexuel. Les analyses statistiques incluaient les comparaisons des proportions et incidence entre la phase randomisée de l’essai ANRS IPERGAY et la phase en ouvert, et tous les participants ont été inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 4 novembre 2014 et le 27 janvier 2015, nous avons recruté 361 participants. La médiane de suivi était de 18.4 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 17.7-19.1). Un participant, qui avait interrompu le suivi de la démarche PrEP a été infecté par le VIH. L’incidence de l’infection par le VIH était de 0.19 pour 100 personnes-années (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.01-1.08), en comparaison de l’incidence de 6.60 pour 100 personnes-années (3.60-11.05) mesurée dans le groupe placebo de l’étude randomisée, indiquant une réduction relative de 97% (IC 95% 81-100) de l’incidence de l’infection par le VIH dans le groupe PrEP sur demande. Les participants ont utilisé une quantité médiane de 18 cachets de médicament à l’étude par mois (IQR 11-25), et à la visite de 6 mois, 240 (71%) des 336 participants étaient détectés positifs pour le tenofovir. Les événements gastro-intestinaux liés aux médicaments ont été rapportés par 49 participants (14%) (…). Seuls 4 participants (1%) ont interrompu la démarche PrPP; trois du fait d’une augmentation de la créatinine plasmatique. La proportion des participants la pratique de relations sexuelles sans préservatif à l’occasion de leur dernier rapport sexuel anal passif a augmenté de manière significative, passant de 77% (136 participants sur 176) à la ligne de base à 86% (66 participants sur 77) à 18 mois de suivi (p= 0.0004). L’incidence d’une première STI au cours de cette phase ouverte d’essai n’a pas montré de changement significatif en comparaison de l’incidence de première STI au cours de la phase randomisée (59.0 versus 49.1 pour 100 personnes-années, respectivement ; p=0.11).

La démarche de PrEP sur demande est d’une très haute efficacité pour ce qui est de la prévention des infections par le VIH, dans la population à haut risque des hommes ayant des relations avec des hommes ; elle représente donc une alternative à la démarche de PrEP quotidienne, amplifiant ce faisant les choix de prévention de l’infection par le VIH. Des niveaux élevés de STI résultant d’une faible utilisation du préservatif n’a pas affecté l’efficacité de la PrEP, mais justifie un dépistage plus fréquent. Prof Dr Jean-Michel Molina, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 23 juillet 2017

Financement : ANRS (France Recherche Nord and Sud Sida-HIV Hépatites), the Canadian HIV Trials Network, Fonds Pierre Bergé—Sidaction, Gilead Sciences, and the Bill & Melinda Gates Foundation.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetchildandadolescenthealth #pédiatrie #VIH #elvitegravir #cobicistat #emtricitabine #tenofoviralafenamide Innocuité, efficacité et pharmacocinétique d’un seul comprimé combinant elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et tenofovir alafenamide chez des enfants atteints par le VIH et virologiquement supprimés : essai ouvert à simple bras

Prévalence du VIH. (...). Les couleurs définissent les sous-types régionaux de virus VIH.
Source iconographique et légendaire: http://pediatrics.aappublications.org/content/120/6/e1547.figures-only

Il n’existe, à l’heure actuelle, de posologie à comprimé unique pour administration chez les enfants de moins de 12 ans infectés par le VIH. Le comprimé unique à dose combinées fixes d’elvitegravir, cobicistat et emtricitabine, et tenofovir alafenamide est un cocktail inhibiteur d’intégrase du VIH autorisé aux États-Unis et en Union Européenne chez les patients âgés de 12 ans et plus. Dans cette étude, notre but était d’évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité de ce schéma thérapeutique chez des enfants infectés par le VIH et virologiquement supprimés.

Dans cette étude ouverte à simple bras, nous avons recruté des enfants infectés par le VIH et virologiquement supprimés hospitalisés dans cinq unités de soins en Ouganda, États-Unis et Thaïlande. Les participants éligibles étaient âgés de 6-11 ans, de poids corporel ≥ 25 kg, étaient virologiquement supprimés (< 50 copies d’ARN de VIH—1 par mL) sous traitement stable depuis 6 mois, taux de CD4 de plus de 100 cellules par μL, et pas d’historique de résistance à un régime de traitement à base d’elvitegravir, emtricitabine, tenofovir alafenamide, ou tenofovir. Tous les participants ont reçu le traitement disponible à dose fixe d’elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 10 mg une fois par jour. Les critères principaux étaient les paramètres pharmacocinétiques de l’aire sous la courbe de concentration (AUC) à la fin de l’intervalle posologique (AUC_tau) pour elvitegravir et l’AUC de T=0 à T de la dernière concentration quantifiable (AUC_last) de tenofovir alafenamide, des événements indésirables graves dus au traitement, et de tous les événements indésirables dus au traitement. Sont rapportés les résultats relevés à partir de la ligne de base jusqu’à la semaine 24, sauf indication contraire. Les analyses primaires et les analyses d’innocuité incluaient tous les participants recrutés qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 27 juillet et le 28 septembre 2015, nous avons dépisté 26 enfants, dont 23 ont été recrutés et ont commencé le traitement. La médiane d’âge était de 10 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 8-11), la médiane de poids corporel était de 30.5 kg (IQR 27.5-33.0), et tous les participants virologiquement supprimés.  L’AUC_tau moyenne de l’elvitegravir était de 33 814 ng x h/mL (coefficient de variation 58%), et l’AUC_last moyenne de tenofovir alafenamide était de 333 ng x h x mL (45%). 

Les expositions à elvitegravir, cobicistat, emtricitabine et tenofovir alafenamide étaient plus élevées - modestement - que celles précédemment rapportées chez les adultes. Tous les 23 participants ont présenté une bonne tolérance au traitement ; il n’y a pas eu d’événement indésirable grave, ni d’événement indésirable conduisant à une sortie d’étude à rapporter. Tous les participants ont maintenu leur suppression virologique (ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) à la semaine 24. Les comptes CD4 ont diminué d’une valeur médiane de -130 cellules par μL (valeurs s’échelonnant de -472 à 266) avec peu de changement en pourcentage de cellules CD4 (-2.1%, de -8.4 à 5.9).

La combinaison à doses fixes d’elvitegravir, de cobicistat, d’emtricitabine et de tenofovir alafenamide était efficace et bien tolérée chez les enfants infectés par le VIH virologiquement supprimés. Bien que l’exposition plasmatique à tous les composés était plus élevée que celle rapportée chez les adultes, aucune alerte n’a été relevée en matière de sécurité, et les profils d’innocuité osseuse et rénale se sont montrés favorables. Ces données soutiennent l’utilisation de ce traitement chez les enfant d’un poids corporel de 25 kg au minimum.  Eva Natukunda, MD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2017

Financement : Gilead

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #bictegravir #dolutegravir #VIH1 Bictegravir versus dolutegravir, administré chacun avec emtricitabine et tenofovir alafenamide, pour le traitement initial d’une infection au VIH-1 : étude de phase 2 randomisée en double aveugle

Klaus Nomi. Il est l'une des premières célébrités victime de l'épidémie de sida. Décédé en 1983 d'une maladie déclarée, il n'a pas eu le temps de bénéficier des médicaments qui permettent aujourd'hui aux séropositifs de vivre très longtemps sans déclarer la maladie sida.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Klaus_Nomi#/media/File:Klaus_nomi_ill_artlibre_jnl.png

Toutes les récentes directives de traitements recommandent les inhibiteurs de transfert de brin de l’intégrase (INSTIs) comme composantes du traitement initial contre le VIH. Le bictegravir, un INSTI « non boosté » administré une fois par jour, a montré une activité puissante dans une étude de monothérapie effectuée sur 10 jours et présente une barrière de résistance in vitro élevée. Sur la base de ces résultats, nous avons réalisé un essai de phase 2, pour comparer le bictegravir avec le dolutegravir.

Dans cet essai de phase 2, en double-aveugle, nous avons recruté des adultes non préalablement traités (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’infections au VIH-1, admis dans 22 centre de soins ambulatoires situés aux États-Unis d’Amérique. Les patients éligibles présentaient des concentrations en ARN de VIH-1 d’au moins 1 000 copies par mL, des numérations de CD4 d’au moins 200 cellules par μL, des taux de filtration glomérulaire d’au moins 70 mL par minutes, et des génotypes de VIH-1 présentant une sensibilité à l’emtricitabine et au tenofovir. Nous avons exclu les patients s’ils présentaient des co-infections à l’hépatite B ou à l’hépatite C, de nouvelles conditions déterminantes du SIDA dans les 30 jours suivant le dépistage, ou si elles étaient enceintes (patientes féminines). Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (2:1) pour recevoir une fois par jour per os [(75 mg de bictegravir ou 50 mg de dolutegravir) + placebo correspondant] + un cocktail à dose fixe de 200 mg d’emtricitabine et 25 mg de tenofovir alafenamide pendant 48 semaines. Nous avons réparti les participants de manière aléatoire à l’aide d’un système internet interactif, les avons stratifiés par concentration d’ARN en VIH-1. Ni les investigateurs, ni les patients, ni le personnel de l’étude administrant les médicaments, collectant les données et les résultats, ni le sponsor de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de participants atteignant des concentrations plasmatiques en VIH-1 de moins de 50 copies par mL à la semaine 24, selon l’algorithme instantané édité  par la Food and Drug Administration des États-Unis d’Amérique. Nous avons inclus dans les analyses tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 23 mars 2015 et le 21 mai 2015, nous avons dépisté 125 patients, 98 d’entre eux ont été randomisés et ont commencé le traitement avec le médicament à l’étude (65 ont reçu bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide, et 33 ont reçu dolutegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide). À la semaine 24, 63 patients (93.9%) sur les 65 du groupe bictegravir ont présenté des charges virales d’ARN de moins de 50 copies par mL, en comparaison des 31 patients (93.9%) sur 33 dans le groupe dolutegravir (différence pondérée 2.9%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -8.5 à 14.2 ; p=0.50).

Des événements indésirables liés aux traitements ont été rapporté par 55 (85%) participants sur les 65 du groupe bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide versus 22 (67%) participants sur les 33 du groupe dolutegravir + tenofovir alafenamide. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient diarrhée (huit [12%] sur 65 versus quatre [12%] sur 33) et nausée (cinq [8%] sur 65 versus quatre [12%] sur 33). Un participant prenant bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide est sorti d’étude du fait d’un événement indésirable (urticaire) lié au traitement, survenu après la semaine 24. Aucun événement indésirable grave lié au traitement ou de décès ne sont survenus.

Les traitements [Bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide] et  [dolutegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide] ont tous les deux montré une efficacité élevée jusqu’à 24 semaines. Les deux traitements étaient bien tolérés. L’administration du bictegravir, un INSTI nouveau, puissant, destinée à enrichir la palette d’options de traitements INSTI déjà disponibles, avec pour épine dorsale emtricitabine et tenofovir et alafenamide, pourrait fournir un avantage pour les patients. Prof Paul E Sax, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 14 février 2017

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

#thelancethiv #VIH-1 #emtricitabine #tenofoviralafenamide #tenofovirdisoproxilfumarate Efficacité et innocuité du tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate administrés en association fixe contenant de l’emtricitabine comme épine dorsale du traitement d’une infection VIH-1 chez des adultes virologiquement supprimés : essai de phase 3, randomisé en double-aveugle et contrôlé par médicament actif

Lymphocytes infectés par le VIH-1. Les particules virales (en jaune) bourgeonnent à la surface d'une cellule infectée. Image réalisée en microscopie électronique à balayage. Olivier Shwartz / Ultrapole Institut Pasteur 

L’emtricitabine combiné au tenofovir disoproxil fumarate représente la norme de soins de l’épine dorsale du traitement par l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (NRTI). Cependant, l’action du tenofovir disoproxil fumarate est associée à des effets toxiques au niveau rénal et osseux ; le nouveau promédicament tenofovir alafenamide atteint, pour sa part, des concentrations plasmatiques en tenofovir diminuées de 90%. Notre but était d’étudier plus avant l’innocuité et l’efficacité d’une association fixe emtricitabine – tenofovir alafenamide chez des patients précédemment sous emtricitabine – tenofovir disoproxil fumarate.

Dans cet essai multicentrique de phase 3 contrôlé en double - aveugle, nous avons recruté des patients virologiquement supprimés (concentration en ARN du VIH < 50 copies par mL), âgés de 18 ans et plus, recevant des régimes de traitement emtricitabine - tenofovir disoproxil fumarate combinés à dose fixe dans 78 sites en Amérique du Nord et Europe. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour passer à un traitement à dose fixe emtricitabine 200 mg - tenofovir 10 mg ou 25 mg - ou de continuer le traitement emtricitabine 200 mg - tenofovir disoproxil fumarate 200 mg ou 300 mg, en conservant le même troisième agent pendant 96 semaines. La randomisation a été effectuée à l’aide d’une séquence d’allocation de traitement générée par ordinateur et stratifiée par le troisième agent (inhibiteur des protéases réhaussé versus autre agent). Ni les investigateurs, ni les patients, ni le personnel de l’étude distribuant les traitements, relevant les résultats et collectant les données n’avaient accès au tableau de randomisation. Le résultat principal était la proportion de patients présentant une concentration en ARN du VIH-1 inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 comme défini par un algorithme d’instantané de la Food and Drug administration des États-Unis, avec marge de non - infériorité préspécifiée de 10%. Le critère principal d’efficacité était analysé per-protocole, alors que l’analyse d’innocuité a inclus tous les patients assignés aux traitements de manière aléatoire ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Nous avons recruté les patients entre entre le 6 mai 2011 et le 11 septembre 2014 ; 780 ont été dépistés et 668 ont été répartis pour revoir tenofovir alafenamide (n=333) ou tenofovir disoproxil fumarate (n=330). Jusqu’à la semaine 48 le succès virologique (concentration en ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) était maintenu chez 314 (94%) des patients du groupe tenofovir alafenamide en comparaison des 307 (93%) des patients du groupe tenofovir disoproxil fumarate (différence 1.3%, Intervalle de Confiance -IC- 95% de -2.5 à 5.1), montrant la non-infériorité du tenofovir alafenamide en comparaison du tenofovir disproxil fumarate. Sept patients du groupe tenofovir alafenamide (2%) et trois (1%) du groupe tenofovir disoproxil fumarate ont quitté l’essai du fait d’évènements indésirables. Aucun cas de tubulopathie rénale n’a été noté dans l’un ou l’autre groupe de patients.

Chez les patients passant d’un traitement emtricitabine - tenofovir disoproxil fumarate à un traitement emtricitabine - tenofovir alafenamide, les taux élevés de suppression virale étaient maintenus. Avec ses avantages en matière d’innocuité, une dose fixe d’emtricitabine – tenofovir alafenamide a le potentiel de devenir une épine dorsale NRTI importante. Joel E Gallant, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 14 mars 2016

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #VIH-1 #tenofovirdisoproxilfumarate #tenofoviralafenamide Remplacement du tenofovir disoproxil fumarate par le tenofovir alafenamide dans des régimes antirétroviraux chez des adultes virologiquement supprimés atteints d’infection par le VIH-1 : étude multicentrique de non-infériorité de phase 3 randomisée en ouvert, avec contrôle par agent actif

Schéma du VIH
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine#/media/File:HI-Virion-fr.svg

Les régimes antirétroviraux comprenant du tenofovir disoproxil fumarate sont souvent associés à des effets secondaires comme la toxicité rénale et la réduction de la densité minérale osseuse. Le tenofovir alafenamide est un nouveau promédicament qui réduit de 90% les concentrations plasmatiques en tenofovir, réduisant ce faisant les effets secondaires non ciblés. Notre but était d’étudier si l’efficacité, la sécurité et la tolérance étaient non-inférieures chez les patients passant d’un régime de traitement comprenant du tenfovir alafenamide versus les patients restant sur le régime de traitement comprenant du tenofovir disoproxil fumarate.

Dans cette étude multicentrique de non-infériorité, randomisée en ouvert  avec contrôle par agent actif, nous avons recruté des adultes atteints d’infection par le VIH-1 participant à des études cliniques Gilead dans 168 sites situés dans 19 pays. Les patients étaient virologiquement supprimés (ARN de VIH-1 < 50 copies par mL), avec un taux estimé de filtration glomérulaire de 50 mL par minute ou plus, et qui étaient sous un des quatre traitements comprenant du tenofovir disoproxil fumarate pendant au moins 96 semaines avant le recrutement. À l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur sous contrôle d’un tiers, les patients ont été répartis (2:1) de manière aléatoire pour recevoir quotidiennement un comprimé unique contenant elvitegravir (150 mg), cobicistat (150 mg), emtricitabine (200mg), et tenofovir alafenamide (10 mg) [groupe tenofovir alafenamide] ou pour continuer la prise quotidienne de l’un des quatre traitements précédent, comprenant tenofovir disoproxil fumarate [groupe tenofovir disoproxil fumarate] pendant 96 semaines. La randomisation était stratifiée en fonction du traitement précédemment poursuivi par blocs de six. À la fois les patients et les médecins traitants avaient accès au tableau de distribution des traitements ; en revanche, le personnel chargé de l’évaluation des résultats n’avait accès au tableau de randomisation qu’au verrouillage de la base de données. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients présentant une charge virale indétectable (ARN de VIH-1 < 50 copies par mL), et qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude à la semaine 48. La marge de non-infériorité était fixée à 12%. (…).

Entre le 12 avril 2013 et le 3 avril 2014, nous avons recruté 1 443 patients. 959 patients ont été assignés de manière aléatoire au groupe de traitement tenofovir alafenamide et 477 au groupe de traitement tenofovir disoproxil fumarate. Une suppression virale à la semaine 48 a été notée chez 932 (97%) patients assignés au groupe tenofovir alafenamide et chez 444 (93%) patients assignés au groupe tenofovir disoproxil fumarate (différence rajustée : 4.1%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.6-6.7), avec échec du traitement sur le plan virologique chez dix et six patients, respectivement. Le nombre d’évènements indésirables était similaire entre les deux groupes, mais les évènements indésirables liés au médicament à l’étude étaient plus communément rencontrés chez les patients du groupe tenofovir alafenamide (204 patients [21%] versus 76 [16%]). La densité minérale osseuse de la hanche et de la colonne vertébrale, ainsi que la filtration glomérulaire, étaient significativement améliorées chez les patients du groupe tenofovir alafenamide, en comparaison des patients du groupe tenofovir disoproxil fumarate.  

Le passage à un traitement comprenant tenofovir fumarate en remplacement d’un traitement comprenant tenofovir disoproxil fumarate n’était pas inférieur pour le maintien d’une suppression virale, et a conduit à une amélioration de la densité minérale osseuse et de la fonction rénale. Un suivi à plus long terme est nécessaire à une meilleure compréhension de l’impact clinique de ces changements. Anthony Mills, MD, et al, dans The Lancet infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 1^er novembre 2015

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #VIH-1 #VIH #tenofovir #emtricitabine Essai de prophylaxie préexposition pour la prévention de l’acquisition de l’infection à VIH-1 (PROUD) : résultat d’efficacité d’une phase pilote d’un essai pragmatique randomisé en ouvert

Prévalence de l'infection au VIH chez les 15-49 ans, en 2013, par région OMS
Source iconographique:  http://reliefweb.int/map/world/adults-and-children-estimated-be-living-hiv-2013-who-region-28-nov-2014

Les essais randomisés contrôlés par placebo ont montré qu’une prophylaxie préexposition per os (PrEP) avec tenofovir-emtricitabine réduit le risque d’infection au VIH. Cependant, le bénéfice tiré pourrait être contrebalancé par la compensation du risque chez les sujets sous PrEP. Nous avons effectué l’étude PROUD dans le but d’évaluer cet effet.

PROUD est un essai randomisé en ouvert réalisé dans 13 cliniques de santé sexuelle en Angleterre. Nous avons recruté des homosexuels VIH-négatifs ainsi que d’autres hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes, ayant pratiqué la sodomie sans préservatif au cours des 90 jours précédant la visite de recrutement. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir quotidiennement du tenofovir disoproxil fumarate (245 mg) et de l’emtricitabine (200 mg) soit immédiatement, soit à l’issue d’une période de report de un an. La randomisation a été effectuée à l’aide d’une liste par blocs de dimension variable (stratifiés par site clinique) centralisée, générée par ordinateur et accessible sur internet. Le suivi était effectué quatre fois par an. Les critères principaux d’évaluation pour la phase pilote était le temps nécessaire à la réalisation du recrutement de 500 participants et leur maintien dans l’étude ; les critères secondaires d’évaluation de l’étude incluaient les cas incidents d’infection à VIH au cours de la période de report, la sécurité de l’essai, l’adhésion au traitement, et la compensation du risque. (…).

Nous avons recruté 544 participants (275 dans le groupe traitement immédiat, et 269 dans le groupe traitement reporté) entre le 29 novembre 2012 et le 30 avril 2014. Sur la base d’évidences d’efficacité, le comité directeur de l’étude a émis, en date du 13 octobre 2014, la recommandation selon laquelle un traitement PrEP soit offert de fait à tous les participants du groupe traitement reporté. Le suivi pour ce qui est de l’incidence du VIH était complet pour 243 (94%) des 259 patients-années dans le groupe traitement immédiat versus 222 (90%) des 245 patients-années du groupe traitement reporté. Trois infections VIH sont survenues dans le groupe traitement immédiat (1.2/100 personnes-années) versus 20 dans le groupe traitement reporté (9.0/100 personne-année) malgré 174 prescriptions de prophylaxie post-exposition dans le groupe traitement reporté (diminution relative 86%, Intervalle de Confiance [IC] 90% 64-96, p=0.0001 ; différence absolue 7.8/100 personnes-années, IC 90% 4.3-11.3). 13 hommes (IC 90% 9-23) provenant d’une population similaire nécessiteraient un accès au traitement PrEP pour une durée de un an pour éviter une infection au VIH.

Nous n’avons enregistré aucun évènement indésirable grave impliquant les produits à l’étude ; 28 évènements indésirables, le plus souvent des nausées, maux de tête, arthralgie, qui ont eu pour effet l’interruption du traitement PrEP. Nous n’avons détecté aucune différence intergroupe d’occurrence d’infections transmises par voie sexuelle, gonorrhée rectale et chlamydia incluses, malgré un risque de compensation du risque suggéré parmi les bénéficiaires du traitement PrEP.

Dans cette population à haute incidence, l’administration quotidienne de tenofovir-emtricitabine a conféré une protection plus élevée contre le VIH que celle notée dans les études contrôlées par placebo, réfutant ce faisant les inquiétudes selon lesquelles l’efficacité serait moindre dans un contexte réel. Aucune évidence d’augmentation de fréquence d’autres infections sexuellement transmissibles n’a été relevée. Nos résultats soutiennent fermement l’adjonction du traitement PrEP aux standards de prévention chez les hommes entretenant des relations sexuelles avec d’autres hommes avec risque d’infection par le VIH. Prof Sheena McCormack, MSc, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 9 septembre 2015

Financement: MRC Clinical Trials Unit à l’UCL, Public Health England, et Gilead Sciences.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancet #VIH-1 #HIV-1 #tenofoviralafenamide #tenofovirdisoproxilfumarate #elvitegravir #cobicistat #emtricitabine Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulé avec elvitegravir, cobicistat et emtricitabine, pour le traitement initial d’une infection VIH-1 : deux essais de non-infériorité de phase 3, randomisés en double aveugle

La photo de microscopie électronique représente une vue générale de macrophages infectés par le VIH. L'acidité des différents compartiments est appréciée par la densité des petites particules d'or qui apparaissent sur l'image comme de petits points noirs. Cette densité est forte dans les lysosomes qui sont des compartiments de dégradation, denses aux électrons et donc gris foncés sur la photo (cf moitié droite de la photo). A l'inverse, peu de petites particules d'or sont associées aux grands compartiments qui contiennent des particules virales qui sont clairement identifiées par la présence de particules d'or plus grosses (de 15 nm de diamètre), (cf moitié gauche de la photo). Ces compartiments sont donc très peu acides. On y voit de nombreuses particules virales qui se sont accumulées.

Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1163.htm

Le tenofovir disoproxil fumarate peut provoquer des effets toxiques au niveau du rein et de l’os, liés aux concentrations plasmatiques élevées en tenofovir. Le tenofovir alafenamide est un promédicament réduisant de 90% les concentrations plasmatiques en tenofovir. Les protocoles à base de tenofovir alafenamide  peuvent avoir amélioré la sécurité au niveau du rein et de l’os en comparaison des protocoles à base de tenofovir disoproxil fumarate.

Dans ces deux essais de phase 3 contrôlés en double – aveugle, nous avons recrutés des patients atteints d’infections avec le VIH naïfs de traitements, avec une clairance à la créatinine de 50 mL / minute ou plus dans 178 centres de soins ambulatoires situés dans 16 pays. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir une fois par jour des cachets pour prise per os contenant 150 mg d’elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine, et 10 mg de tenofovir alafenamide (E/C/F tenofovir alafenamide) ou 300 mg de tenofovir disoproxil fumarate (E/C/F/ tenofovir disoproxil fumarate) avec le placebo correspondant. La randomisation a été effectuée à l’aide d’une séquence d’allocation générée par ordinateur (taille des blocs : 4), stratifiée en fonction de l’ARN du VIH-1, de la numération des CD4, et de la région d’origine aux États-Unis et autres pays. Ni les investigateurs, ni les patients, ni le personnel de l’étude dans son ensemble n’avaient accès aux tableaux de randomisation. Tous les participants recevant au moins une dose du médicament à l’étude ont été inclus dans la population en intention de traiter primaire, pour ce qui est des analyses d’efficacité et de sécurité. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients avec une concentration plasmatique en ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48, définie par l’algorithme de mesure instantanée de la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) [applicable avec une marge de non-infériorité pré-spécifiée de 12%] et autres critères prédéterminés d’évaluation rénale et osseuse à la semaine 48. (…).

Nous avons recruté les patients du 22 janvier 2013 au 4 novembre 2013 (2 175 patients ont été dépistés et 1 744 d’entre eux ont été admis pour répartition de manière aléatoire dans les groupes); nous en avons  traité 1 733 (866 ont reçu le E/C/F/tenofovir alafenamide et 867 ont reçu le E/C/F/tenofovir disoproxil fumarate). E/C/F/tenofovir alafenamide ne s'est pas montré inférieur au à E/C/F/tenofovir disoproxil fumarate, 800 patients (92%) sur 866 du groupe tenofovir alafenamide et 784 patients (90%) sur 867 du groupe tenofovir disoproxil fumarate présentant une concentration plasmatique en ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies / mL (différence ajustée 2.0%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -0.7 à 4.7). 

Les patients recevant E/C/F/tenofovir alafenamide ont présenté une concentration moyenne en créatinine sérique significativement plus faible que ceux recevant E/C/F/ tenofovir disoproxil fumarate (0.08 versus 0.12 mg/dL ; p<0.0001), une protéinurie significativement plus faible (pourcentage médian de changement -3 versus 20 ; p<0.0001), une diminution en densité minérale osseuse de la colonne vertébrale et de la hanche significativement plus faible [(pourcentage moyen de changement -1.3 versus -2.86 ; p<0.0001) et (-0.66 versus -2.95 ; p<0.0001)] à 48 semaines, respectivement.

À l’issue de 48 semaines de suivi, plus de 90% des patients recevant E/C/F/tenfovir alafenamide ou E/C/F/tenofovir disoproxil fumarate ont montré un effet bénéfique (succès) sur le plan virologique. Les effets sur le rein et l’os ont été significativement plus faibles chez les patients recevant E/C/F/tenofovir alafenamide. Bien que ces études ne permettent pas de conclure de manière définitive sur les événements de sécurité clinique comme l’insuffisance rénale et les fractures, nos données suggèrent que E/C/F/tenofovir alafenamide montrera un profil de sécurité à long terme favorable au niveau de l’os et du rein. Dr Prof Paul E Sax, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 15 avril 2015

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancethiv #VIH #ARN #infectionvih #dolutegravir #darunavir #ritonavir #tenofovir #emtricitabine #abacavir #lamivudine Dolutegravir une fois par jour versus darunavir + ritonavir chez des adultes atteints d’une infection par le VIH et naïfs de traitement (FLAMINGO): résultats à 96 semaines d’une étude de phase 3b randomisée et ouverte

Schéma de la section d'un VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Source iconographique et légendaire: http://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine

L’analyse primaire à 48 semaines de l’étude FLAMINGO a montré que les patients sous prise monoquotidienne de dolutegravir montraient une réponse virale significativement plus élevée, en comparaison des patients sous prise monoquotidienne de darunavir renforcé par ritonavir. Nous présentons ici les résultats secondaires d’efficacité et d’innocuité à 96 semaines.

FLAMINGO était une étude multicentrique de non-infériorité de phase 3b, ouverte, menée avec des patients atteints d’une infection par le VIH-1, naïfs de traitement. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir dolutegravir 50 mg ou [darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg], additionné de tenofovir et emtricitabine ou d’abacavir et lamivudine comme traitements de base sélectionnés par l’investigateur. Les critères principaux d’évaluation étaient une concentration en ARN de VIH-1 plasmatique inférieure à 50 copies par mL et l’innocuité. La marge de non-infériorité était de -12%. Si l’extrémité inférieure de la fourchette de l’intervalle de confiance [IC] à 95% était plus élevée que 0%, nous concluions que le dolutegravir était supérieur au darunavir renforcé par le ritonavir.

Sur les 595 patients dépistés, 488 ont été soumis à répartition aléatoire et 484 ont été inclus dans l’analyse (242 assignés à recevoir le dolutegravir et 242 assignés à recevoir le darunavir renforcé par le ritonavir). À 96 semaines, 194 (80%) des 242 patients du groupe dolutegravir et 164 (68%) des patients du groupe darunavir renforcé avec ritonavir présentaient une concentration en ARN HIV-1 inférieure à 50 copies par mL (différence ajustée 12.4, IC à 95% 4.7-20.2 ; p=0.002), la plus grande différence interpatients observée chez ceux montrant une charge virale élevée au départ -ligne de base- (50/61 [82%] versus 32/61 [52%], test d’homogénéité p=0.014). Six participants (trois à partir de 48 semaines) dans le groupe dolutegravir et 13 (quatre) dans le groupe darunavir + ritonavir sont sortis d’étude du fait d’événements indésirables. Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient diarrhée (23/242 [10%] dans le groupe dolutegravir versus 57/242 [24%] dans le groupe darunavir + ritonavir), nausée (31/242 [13%] versus 34/242 [14%]), maux de tête (17/242 [7%] versus 12/242 [5%]). (…).

Dolutegravir en prise monoquotidienne est associé à une réponse virale plus élevée que le cocktail darunavir-ritovavir en prise monoquotidienne. Le dolutegravir se compare avantageusement au darunavir renforcé à la fois en termes d’efficacité et d’innocuité, en addition d’un traitement de fond avec un inhibiteur de la transcriptase inverse chez des patients atteints d’une infection par VIH-1 et naïfs de traitement. Prof Jean-Michel Molina MD et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant - première, 9 mars 2015

Financement : ViiV Healthcare et Shionogi & Co

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetinfectiousdiseases #HIV #trithérapie #cART Thérapie antirétrovirale intensive à cinq médicaments versus thérapie standard à triple médicament lors d’infection HIV-1 primaire (OPTIRIM-ANRS 147) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

Virus HIV. (...). Les taux de résistance aux traitements antirétroviraux observés chez les patients infectés par le VIH-1 ont diminué entre 2004 et 2009. C’est ce que montre une équipe de l’Inserm qui a suivi ces résistances chez plus de 500 patients en échec thérapeutique. Une bonne nouvelle, probablement liée à la mise en œuvre directe des trithérapies.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/vih-1-moins-de-patients-resistants-aux-traitements

La mise en place précoce d’un traitement par association d’antirétroviraux (cART) au moment de l’infection primaire par HIV-1 pourrait provoquer une inhibition du rétablissement des réservoirs à VIH. Notre but était d’évaluer les effets d’un régime cART intensifié par ajoût de raltegravir et maraviroc, en comparaison de la trithérapie standard cART, sur la charge en ADN-VIH.

Dans cet essai randomisé, ouvert de phase 3, nous avons recruté des patients en provenance d’hôpitaux situés sur tout le territoire Français. Les critères d’inclusion étaient la présence d’une infection primaire à VIH-1 (western blot HIV-1 pour identification partielle et ARN-HIV plasmatique détectable), présentant des symptômes ou un compte des cellules CD4+ inférieur à 500 cellules par µL. Les patients étaient alors répartis de manière aléatoire (1:1) à un schéma thérapeutique incluant cinq médicaments  (raltegravir 400 mg et maraviroc 150 mg deux fois par jour, avec une combinaison à dose fixe de tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour) ou une trithérapie standard cART (tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour), à l’aide de la génération d’une séquence de randomisation par blocs de taille variable. Le critère principal d’évaluation était le nombre médian de copies de VIH-ADN pour 10⁶ cellules sanguines mononucléaires (PBMC) au mois 24, analysé sur population en intention de traitée, définie par l’ensemble des patients ayant commencé le traitement leur étant assigné. (…).

Entre le 26 avril 2010 et le 13 juillet 2011, 110 patients ont été recrutés ; 92 d’entre eux ont été inclus en séquence de randomisation et 90 d’entre eux ont commencé effectivement leur traitement (45 dans chaque groupe). Six (13%) patients du groupe thérapie cART intensive et deux (4%) du groupe thérapie cART standard sont sortis de l’étude avant le mois 24. Au mois 24, les charges en VIH-ADN étaient similaires entre les groupes  (2.35 [Intervalle Interquartile IQR 2.05-2.50] log₁₀ pour 10⁶ PBMC dans le groupe thérapie cART intensive versus 2.25 [1.71-2.55] dans le groupe thérapie cART standard ; p=0.21). Huit événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie  cART intensive et sept événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie cART standard. Trois événements indésirables cliniques graves ont été rapportés : deux (pancréatite et lipodystrophie) dans le groupe  thérapie cART standard, qui ont été considérés comme liés au traitement, et un événement (tentative de suicide) dans le groupe thérapie cART intensive, qui n’était lié au traitement.

Après 24 mois, la thérapie cART intensifiée par ajoût de raltegravir et maraviroc n’a pas eu d’effet plus important sur les réservoirs sanguins que la thérapie cART standard. Ces résultats devraient aider à la conception de futurs essais visant à la diminution des reservoirs HIV chez les patients atteints d’infection HIV-1 primaire. Dr Antoine Chéret MD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 17 février 2015

Financement : Inserm–ANRS, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck, et ViiV Laboratories.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ