#thelancethaematology #lymphomedehodgkin #brentuximabvedotin #nivolumab Brentuximab vedotin plus nivolumab comme thérapie de première intention chez des patients âgés ou inéligibles à une chimiothérapie atteints d’un lymphome de Hodgkin (ACCRU) : un essai multicentrique de phase 2 à simple bras

Préparation cytologique montrant un lymphome de Hodgkin.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_de_Hodgkin

Le lymphome de Hodgkin est potentiellement guérissable. Cependant, 15-35% des patients âgés  (c’est-à-dire âge > 60 ans) présentent un taux de réponse aux traitements plus bas, de moins bons résultats de survie, et des effets toxiques plus fréquents que chez les patients plus jeunes. Le brentuximab vedotin et le nivolumab montrent une activité chez des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire. Notre but était donc d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du brentuximab vedotin + nivolumab chez des patients âgés atteints du lymphome de Hodgkin n’ayant pas reçu de traitement pour cette pathologie au préalable ou chez des patients plus jeunes considérés inéligibles pour un traitement ABVD standard (c’est-à-dire doxorubicine, bleomycine, vinblastine, et dacarbazine).

Nous avons réalisé un essai multicentrique de phase 2 à simple bras dans 8 centres de traitements du cancer situés aux Etats-Unis (USA). Des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin classique n’ayant pas reçu de traitement au préalable étaient éligible pour recrutement dans l’étude s’ils avaient 60 ans et plus, ou d’âge inférieur à 60 ans mais déclarés inéligibles pour une chimiothérapie standard du fait d’une fraction d’éjection cardiaque inférieure à 50%, d’une capacité de diffusion pulmonaire inférieure à 80%, ou d’une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, ou qui avaient refusé une chimiothérapie. Un autre prérequis de recrutement des patients dans l’étude était qu’ils présentent un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. Les patients ont reçu [brentuximab vedotin à raison de 1.8 mg/kg (capsule de 180 mg) + nivolumab à une dose de 3 mg / kg] par voie intraveineuse tous les 21 jours, à 8 reprises (sur 8 cycles).  Le critère principal d’évaluation était la réponse globale, définie comme la réponse métabolique observée à l’issue des 8 cycles de traitement ; définie comme partielle ou comme complète selon les résultats obtenus. Une analyse per protocole a été réalisée, incluant tous les patients qui avaient reçu le traitement et pris en considération dans l’analyse d’activité et dans l’analyse d’innocuité. (…).

Entre le 13 mai 2016 et le 30 janvier 2019, l’étude a accumulé 46 patients. Leur âge médian était de 71,5 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 64-77), dont deux (4%) sur 46 avaient moins de 60 ans. La durée médiane de suivi s’est établie à 21.2 mois (IQR 15.6-29.9), et 35 (76%) patients sur 46 avaient entièrement suivi les 8 cycles de traitement. À l’analyse intermédiaire effectuée en date du 11 octobre 2019, les 25 premiers patients évaluables présentaient une réponse globale de 64% ([Intervalle de Confiance -IC- 95% 43-82] 16 patients sur 25 ; 13 [52%] patients ont présenté une réponse métabolique complète et trois [12%] ont présenté une réponse métabolique partielle). Le recrutement de cet essai a été clôturé le 14 octobre 2019, après que l’analyse intermédiaire ait défini que les résultats n’avaient pas satisfait aux critères prédéfinis. Chez tous les 46 patients évaluables, 22 (48%) ont obtenu une réponse métabolique complète et six (13%) une réponse métabolique partielle (taux global de réponse : 61% [IC 95% 45-75]). 14 (30%) patients sur 46 ont subi 16 ajustements de dose, principalement dus à des neurotoxicités. 22 (48%) patients sur 46 avaient de la neuropathie périphérique (cinq [11%] patients ont présenté une neuropathie de grade 3). Des évènements indésirables de grade 4 incluaient augmentation des aminotransférases (un [2%] sur 46), augmentation de la lipase ou de l’amylase (deux [4%]), et pancréatite (un [2%]). Un (2%) patient est décédé d’un arrêt cardiaque, vraisemblablement imputable au traitement.

Bien que l’essai n’ait pas satisfait aux critères d’activité spécifiés à l’avance, le brentuximab vedotin + nivolumab est actif chez les patients âgés atteints d’un lymphome de Hodgkin avec comorbidités non préalablement traité. Le régime de traitement a également été bien toléré chez la majorité des patients dans cette population plus âgée. Les futurs essais devront se focaliser sur l’optimisation des dose et du protocole d’administration, en combinaison avec d’autres agents ciblés qui permettent des stratégies sans chimiothérapies chez des patients âgés atteints du lymphome de Hodgkin. Prof Bruce D Cheson, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 1^er octobre 2020.

Financement : Seattle Genetics et Bristol Myers Squibb

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #nivolumab #lymphome #hodgkin #tumeursolide Nivolumab chez des enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou d’un lymphome récidivants ou réfractaires (ADVL1412) : étude multicentrique ouverte de phase 1-2 à simple bras

Cette micrographie montre un échantillon de cellules caractérisant un lymphome de Hodgkin: éosinophiles, cellules de Reed-Sternberg, plasmocytes, histiocytes
Source iconographique et légendaire:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hodgkin_lymphoma_cytology_large.jpg

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ciblant PD-1 ont montré un bénéfice clinique chez les adultes atteints de cancer, mais les données concernant ces médicaments chez les enfants sont rares. Nous avons réalisé une étude de phase 1-2 sur le nivolumab, un anticorps monoclonal bloquant PD-1, afin de déterminer son innocuité, sa pharmacocinétique, ainsi que son activité antitumorale chez des enfants et des jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de lymphome récidivants ou réfractaires ne touchant pas le système nerveux central (SNC).

Nous avons réalisé une étude de phase 1-2 multicentrique ouverte à simple bras de confirmation et d’expansion de doses dans 23 hôpitaux situés aux USA. Les patients éligibles pour participation à la partie A de l’essai (phase de confirmation de dose) étaient âgés de 1-18 ans, présentaient des tumeurs solides ou pathologie évaluable (…) (selon les Critères d’Evaluation de la Réponse des Tumeurs Solides [RECIST] version 1.1), abstraction faite de l’histologie. Les patients éligibles pour la partie B de l’essai (expansion de dose) étaient âgés de 1-30 ans et atteints d’une pathologie évaluable (selon les critères RECIST) et étaient répartis selon les cohortes suivantes : rhabdomyosarcome, sarcome de Ewing, ostéosarcome, neuroblastome, lymphome de Hodgkin, lymphome non-Hodgkinien, et mélanome. Les patients de la partie A ont reçu le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse sur 60 minutes aux jours 1 et 15 sur un cycle de 28 jours selon un schéma d’étude évolutif (…) permettant la détermination de la dose recommandable pour une étude de phase 2.  Les patients participant à la partie B ont reçu la dose recommandable à administrer, déterminée lors de la partie A de l’essai. Le critère principal était la tolérance, l’exposition systémique, la dose maximale tolérée, et l’activité antitumorale du nivolumab à la dose recommandée chez l’adulte à administrer chez les enfants et les jeunes adultes. (…).

85 patients ont été recrutés entre le 22 février 2015 et le 31 décembre 2018, et 75 patients étaient définis comme évaluables sur le plan de la toxicité. La durée médiane de suivi était de 30 jours (Intervalle Interquartile -IQR- 27-83). 

Dans la partie A, 13 patients ont été recrutés et 12 étaient évaluables pour la toxicité. Aucune désescalade de dose n’a été nécessaire ou de toxicités limitant la dose à administrer n’ont été relevées ; ainsi, la dose de nivolumab de 3 mg/kg a été confirmée comme la dose à recommander pour cette étude pédiatrique de phase 2. 

72 patients ont été recrutés pour la partie B et 63 étaient évaluables pour la toxicité. Cinq (7%) patients pour la partie B ont présenté des effets toxiques limitant la dose. La toxicité la plus communément rencontrée, globalement, était anémie (35 [47%] patients sur 75 ; cinq patients en présentaient des manifestations de grade 3 ou de grade 4); la toxicité non-hématologique la plus communément rencontrée était fatigue (28 [37%] patients ; aucune manifestation n’atteignait le grade 3 ou le grade 4). 

Des réponses cliniques objectives ont été observées chez des patients atteints de lymphome (trois [30%] patients sur dix atteints du lymphome de Hodgkin et un [10%] patient sur dix atteints de lymphome non-Hodgkinien ; tous les patients « répondants » exprimait PD-L1). Des réponses objectives n’étaient pas observées chez les patients présentant d’autres types de tumeurs.

Le nivolumab s’est révélé sûr et bien toléré chez des enfants et des jeunes adultes et a montré une activité clinique dans les cas de lymphome. Le nivolumab n’ai montré aucune activité comme agent administré en monothérapie sur les tumeurs solides pédiatriques. Cette étude définit donc la dose recommandable en phase 2 et établit un profil d’innocuité favorable pour une administration du nivolumab chez des enfants et les jeunes adultes, qui peut servir de base pour de potentielles études de combinaison de traitements contre les cancers pédiatriques. Kara L Davis, DO, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2020

Financement : Bristol-Myers Squibb, Children’s Oncology Group, National Institute of Health (USA), Cookies for Kids Cancer Foundation

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #pembrolizumab #lymphomedehodgkin #pédiatrie Pembrolizumab chez les patients pédiatriques atteints d’’un mélanome avancé ou d’une tumeur solide ou lymphome PD-L1 positifs, avancés, récidivants ou réfractaires (KEYNOTE-051) : analyse intermédiaire d’une étude de phase 1-2 à simple bras, ouverte

Micrographie d'un lymphome de Hodgkin des ganglions lymphatiques. On distingue la cellule de Reed-Sternberg, avec pour caractéristique d'être de grande taille, pourvue d'un cytoplasme amphiphile abondant, et d'être binucléée, chaque noyau comportant un nucléole acidophile entouré d'un halo.
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hodgkin%27s_lymphoma_10X.jpg

Le pembrolizumab est un médicament approuvé pour le traitement du cancer avancé chez les adultes ; cependant, aucune information n’est disponible, ni sur son innocuité, ni sur son efficacité chez les patients pédiatriques. Notre but était d’établir la dose de pembrolizumab administrable en phase 2 et son innocuité et activité antitumorale chez les patients pédiatriques atteints de cancer avancé.

KEYNOTE-51 est un essai ouvert de phase 1-2 toujours en cours à l’heure actuelle. Dans cette analyse intermédiaire, des enfants âgés de 6 mois à 17 ans ont été recrutés dans 30 hôpitaux situés en Allemagne, Australie, Brésil, Canada, Corée du Sud, Etats-Unis, France, Israël, Italie, Royaume-Uni et en Suède. Les patients, atteints de mélanome ou d’une tumeur solide ou lymphome confirmés de manière centralisée, PD-L1 positifs, récidivants ou réfractaires, présentant un statut de rendement Lansky Play/Karnofsky de 50 ou plus, ont reçu du pembrolizumab par voie intraveineuse à une dose initiale de 2 mg / kg toutes les 3 semaines. Les paramètres de pharmacocinétique et de toxicité dose-limitante ont été utilisés pour établir la dose recommandable en phase 2 ; ainsi, l’innocuité et l’activité antitumorale à ladite dose ont été mesurés. Les critères principaux étaient la détermination des toxicités dose-limitantes à la dose maximale administrée, l’innocuité et la tolérance, ainsi que la proportion de patients présentant une réponse objectif au pembrolizumab pour chaque type de tumeur selon  les critères RECIST version 1.1 ou selon les Critères Internationaux de Réponse des Neuroblastomes. L’innocuité et l’efficacité ont été évalués chez tous les patients traités, ayant reçu au moins une dose de pembrolizumab. Le compte rendu chez les patients atteints du lymphome de Hodgkin classique récidivant ou réfractaire ont fait l’objet d’un compte rendu ultérieur. (…). Cet essai est toujours en cours.

Sur les 863 patients dépistés entre le 23 mars 2015 et le 3 septembre 2018, 796 étaient atteints de tumeurs évaluables pour ce qui est de leur expression de PD-L1 (278 [35%] étaient PD-L1 positifs) ; 155 patients éligibles ont été recrutés et 154 ont reçu au moins une dose de pembrolizumab. La médiane d’âge était de 13 ans [Intervalle Interquartile - IQR - 8-15]. La durée médiane de suivi était de 8.6 mois [IQR 2.15-16.4]. Aucune toxicité dose-limitante n’a été rapportée en phase 1, et les concentrations plasmatiques en pembrolizumab étaient consistantes avec celles rapportées chez les adultes ; la dose recommandable en phase 2 a donc été établie à 2 mg / kg toutes les 3 semaines. Sur les 154 patients traités, 69 ont présenté des évènements indésirables de grade 3-5. (…). Deux patients sont décédés. (…). Sur 15 patients atteints du lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire, deux ont présenté des réponses complètes et sept ont présenté des réponses partielles ; ainsi, neuf patients ont obtenu une réponse antitumorale objective (60.0%, Intervalle de Confiance [IC] 32.3-83.7). Sur 136 patients atteints de tumeurs solides et d’autres lymphomes, huit présentaient une réponse partielle (…) ; la proportion de patients obtenant une réponse objective étant de 5.9% (IC 95% 2.6-11.3).

Le pembrolizumab a bien été toléré, et a présenté une activité antitumorale encourageante chez les patients pédiatriques atteints du lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire, ces résultats étant consistants avec ceux obtenus chez les adultes. Le pembrolizumab a montré une faible activité antitumorale dans la majorité des types de tumeurs chez les enfants ; et les réponses n’ont été observées que sur un petit nombre de tumeurs PD-L1 positives, suggérant que la seule expression de PD-L1 ne représente pas un biomarqueur suffisant pour la sélection des patients pédiatriques susceptibles de répondre aux inhibiteurs du point de contrôle de l’immunité PD1. Birgit Georger, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 décembre 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme, une filiale de Merck & Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #lymphomedehodgkin #TEP #BEACOOP #rituximab Survie sans progression chez des patients au déclarés TEP-positifs précoces atteints de lymphome de Hodgkin traités avec BEACOOPaugmentation de doses seul ou combiné avec rituximab (HD 18) : étude internationale ouverte randomisée de phase 3 par le Groupe Allemand d’Etude Hodgkin

Micrographie d'un lymphome de Hodgkin. (...). Cette micrographie montre des cellules fréquemment rencontrées dans le lymphome de Hodgkin: éosinophiles, cellules de Reed-Sternberg, cellules plasmatiques, histocytes.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_de_Hodgkin#/media/File:Hodgkin_lymphoma_cytology_large.jpg

Le lymphome de Hodgkin à un stade avancé représente un groupe de patients hétérogènes, à différents profils de risques. Ces données suggèrent qu’un examen intermédiaire par TEP au cours de la chimiothérapie est supérieur à l’évaluation du score IPSS (International Prognostic Scoring System) à la ligne de base en termes de prédiction du résultat d’un traitement à long terme, chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin. Nous avons donc émis l’hypothèse qu’une imagerie TEP intermédiaire précoce, effectuée après deux cycles de bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, et prednisone (BEACOPP) pourrait être appropriée pour guider le traitement chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin à un stade avancé. Notre but était d’évaluer si l’intensification de la chimiothérapie standard (BEACOPP_{augmentation des doses}) par ajout de rituximab était de nature à améliorer la survie sans progression chez les patients TEP-positifs après deux cycles de chimiothérapie.

Dans cette étude internationale ouverte randomisée de phase 3, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans à 60 ans ayant nouvellement reçu le diagnostic de lymphome de Hodgkin avancé, admis dans 160 hôpitaux et 77 cliniques privées situés en Allemagne, Suisse, Autriche, Pays-Bas et République Tchèque. Un examen intermédiaire d’imagerie par TEP était réalisé après deux cycles de BEACOPP_{augmentation des doses} et analysé « centralement » par un comité d’experts.

Les patients TEP-positifs après deux cycles de chimiothérapie BEACOPP_{augmentation des doses} (PET-2) étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir six cycles supplémentaires de traitement, à savoir BEACOPP_{augmentation des doses} (Groupe BEACOPP_{augmentation des doses}) ou BEACOPP_{augmentation des doses} plus rituximab (Groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}). La PET-2 était effectuée à l’aide de la technique de captation du ¹⁸FDG avec évaluation sur une échelle à 5 points, et définie comme positive [patient TEP-positif] si ladite captation de ¹⁸FDG était plus élevée que dans le sang médiastinal (correspondant au niveau 3 de l’échelle de Deauville). Le BEACOPP_{augmentation des doses} a été administré comme précédemment décrit ; et le rituximab a été administré par voie intraveineuse à raison de 375 mg/m² (dose maximale 700 mg), la première administration commençant 24 h avant le début du quatrième cycle de BEACOPP_{augmentation des doses} (jour 0 et jour 3 du cycle 4, jour 1 des cycles 5 à 8). La randomisation était effectuée par une méthode de minimisation centralisée, stratifiée selon le centre, l’âge, le stade de la maladie, le score de pronostic, et le sexe. Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression à 5 ans, analysée sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 14 mai 2008 et le 31 mai 2011, nous avons recruté 1 100 patients. 440 patients étaient TEP-2-positifs et ont été répartis de manière aléatoire dans le groupe BEACOPP_{augmentation des doses} (n=220) ou dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} (n=220). Avec une durée médiane de suivi de 33 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 25-42), la survie sans progression estimée était, à 3 ans, de 91.4% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 87.0-95.7) chez les patients du groupe BEACOPP_{augmentation des doses} et de 93.0% (IC 95% 89.4-96.6) chez les patients du groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} (différence 1.6%, IC 95% de -4.0 à 7.3 ; valeur p du test logarithmique par rangs = 0.99).

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient leucopénie (207 [95%] patients sur 218 dans le groupe BEACOPP_{augmentation des doses} versus 211 [96%] patients sur 220 dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}), et infections sévères (51 [23%] versus 43 [20%] patients). Sur la base d’une analyse de futilité, le comité de surveillance des données a recommandé la publication de cette seconde analyse intermédiaire comme résultats final de l’étude. 

Six (3%) patients sur 219 du groupe BEACOPP_{augmentation des doses} et dix (5%) patients sur 220 du groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} sont décédés ; des effets toxiques létaux liés au traitement survinrent chez un (<1%) patient du groupe BEACOPP_{agmentation de doses} et trois (1%) dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}, tous ces décès étant dus à des infections.

L’ajout du rituximab au BEACOPP_{augmentation des doses} n’a pas amélioré la survie sans progression chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin à un stade avancé TEP-2 positifs. Cependant, la survie sans progression TEP-2 positifs était nettement meilleure que ce à quoi on pouvait s’attendre, dépassant même le score de survie sans progression obtenu chez les patients TEP-2 positifs non sélectionnés de l’essai précédent HD15. Ainsi, TEP-2 ne peut identifier les patients à haut risque d’échec de traitement dans le contexte du très efficace traitement standard de la maladie de Hodgkin à un stade avancé du Groupe Allemand d’Étude Hodgkin. Prof Peter Borchmann, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 février 2017

Financement :  Deutsche Krebshilfe; Swiss State Secretariat for Education, Research and Innovation (SERI); et Roche Pharma.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #lymphomedehodgkin #nivolumab Nivolumab comme traitement du lymphome de Hodgkin classique après échec de la transplantation des cellules souches et échec du traitement par brentuximab vedotin

Incidence des différentes catégories d'hémopathies malignes chez l'homme et la femme dans différentes régions du monde (Parkin et coll., 2002)

Les cellules malignes du lymphome de Hodgkin classique se caractérisent par des altérations génétiques au niveau du locus 9p24.1, menant à une surexpression des ligands PD-1 ainsi qu’une évasion de la tumeur à la surveillance immunitaire. Dans une étude de phase 1b, le nivolumab, un anticorps bloquant PD-1, a produit une réponse élevée chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin classique, avec un profil d’innocuité acceptable. Notre but était d’évaluer le bénéfice clinique et l’innocuité d’une monothérapie nivolumab chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin classique après échec de la transplantation autologue de cellules souches et échec du traitement par brentuximab vedotin.

Dans cette étude de phase 2 simple bras toujours en cours, des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de lymphome de Hodgkin classique récidivant, qui n’avaient répondu ni à une transplantation autologue de cellules souches ni à l’administration d’un traitement brentuximab vedotin, et qui présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, ont été recrutés dans 34 hôpitaux et centres académiques situés en Europe et en Amérique du Nord. Les patients ont reçu le nivolumab par perfusion intraveineuse de 60 minutes – à raison de 3 mg/kg administrés en 60 minutes, une fois toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie, décès, toxicité non tolérable, ou retrait de l’étude.

Le critère principal d’évaluation était la réponse objective au traitement à l’issue d’une période préspécifiée de suivi de 6 mois, mesuré par un comité d’examen indépendant constitué de spécialistes en radiologie (IRRC). Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de nivolumab ont été inclus dans les analyses d’innocuité et d’évaluation d’atteinte de l’objectif principal. (…).

Parmi les 80 patients recrutés entre le 26 août 2014 et le 20 février 2015, la médiane du nombre de traitements précédemment administrés était de quatre (Intervalle Interquartile [IQR] 4-7). À la période médiane de suivi de 8.9 mois (IQR 7.8-9.9), 53 (66.3%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 54.8-76.4) patients sur 80 ont obtenu une réponse objectivement mesurable par l’IRRC.

Les évènements indésirables reliés aux médicaments les plus fréquents (ceux survenant chez 15% et plus des patients) incluaient fatigue (20 [25%] patients), réaction due à la perfusion (16 [20%]), et éruption cutanée(13 [16%]). Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 liés aux médicaments les plus fréquents étaient neutropénie (quatre [5%] patients) et concentrations en lipase augmentés (quatre [5%]). Les évènements indésirables graves les plus communs (tous grades confondus) étaient pyrexie (trois [4%] patients). Trois patients sont décédés au cours de l’étude ; aucun de ces décès n’a été attribué  aux traitements.

Le nivolumab a eu pour résultats des réponses fréquentes accompagnées d’un profil d’innocuité acceptable chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique en progression, après transplantation autologue de cellules souches et l’administration de brentuximab vedotin. Ainsi, le nivolumab pourrait représenter une option nouvelle de traitement chez cette population de patients, aux besoins largement insatisfaits à ce jour. Le suivi en cours devrait contribuer à l’évaluation de la durabilité de la réponse au traitement. Prof Anas Younes, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 20 juillet 2016

Financement : Bristol – Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancethaematology #cancer #lymphomedehodgkin #maladiecardiovasculaire Maladie cardiovasculaire après traitement contre un lymphome de Hodgkin : analyse de neuf essais collaboratifs OERTC-LYSA

"Staging" de la maladie de Hodgkin

Les maladies cardiovasculaires après traitement sont une préoccupation importante chez les survivants du cancer. Cependant, la connaissance en matière de cardiotoxicité est limitée du fait de la nature rétrospective des données, qui, bien souvent, n’incluent pas les détails concernant les expositions aux médicaments. Afin de faciliter le conseil auprès des patients sur les risques individuels, notre but était de quantifier l’effet des anthracyclines, vinca-alakaloïdes, et de la radiothérapie sur le risque de maladie cardiovasculaire chez les patients traités pour un lymphome de Hodgkin.

En 2009-20, un questionnaire sur la situation de vie (LSQ) a été distribué aux patients par mél afin d’étudier les effets tardifs du traitement contre le lymphome de Hodgkin chez des patients inclus dans neuf essais randomisés successifs effectués sous la houlette de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer  (OERTC) et du Groupe d’Étude des Lymphomes de l’Adulte (anciennement GELA, aujourd’hui LYSA) entre 1964 et 2004. Nous avons reconstitué le calendrier des doses moyennes de radiations reçues au niveau du cœur et des artères coronaires ainsi que des doses d’anthracyclines et d’alcaloïdes prises, pour tous les patients. L’incidence de maladie cardiovasculaire était rapporté au cours du suivi et « mis au propre » par le truchement du questionnaire LSQ. Nous avons appliqué les analyses d’après le modèle de régression aléatoire proportionnelle de Cox (Cox) pour quantifier l’effet de la chimiothérapie et des radiations sur le risque de première manifestation d’un évènement cardiovasculaire.

Les informations relatives à un premier traitement administré étaient complètes pour 6 039 patients (âge médian au diagnostic : 30 ans [Intervalle Interquartile -IQR- 23-40] ; durée médiane de suivi : 9 ans [6-14]). 1 919 patients ont répondu au LSQ. Les 1238 premiers évènements cardiovasculaires ont été enregistrés chez 703 patients, la plupart de ces évènements étaient des ischémies (132 [19%]), insuffisances cardiaques (85 [12%]), arrythmie (110 [16%]), et cardiopathies valvulaires (77 [11%]). La moyenne des doses de radiation au niveau du cœur par Gray additionnel (HR 1.015 [Intervalle de Confiance -IC-  95% 1.006-1.024], p=0.0014) et la dose d’anthracyclines par 50 mg /m² additionnel en dose cumulée (1.077 [1.021-1.137], p=0.0064) représentaient des prédicteurs significatifs de maladie cardiovasculaire. Les doses cumulées de vinblastine (p [modèle non ajusté] = 0.77), vincristine (p=0.36), et dose moyenne de radiation au niveau de la artère carotide interne gauche (p=0.41) ou droite (p=0.70) n’étaient pas prédictifs d’évènements cardiovasculaires.

La quantification d’un risque cardiovasculaire accru avec des doses spécifiques de radiations et d’exposition aux anthracyclines permettra une évaluation quantitative de la combinaison optimale thérapie systémique - radiothérapie, apportant ce faisant une aide aux cliniciens dans la mesure du rapport risque/bénéfice des différents traitements pour chaque patient pris individuellement. Dr Maja V Maraldo, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2015

Financement : Comité de Recherche Rigshospitalet, Fonds de recherche sur le cancer OERTC , et Bourse Sally Snowman Survivorship.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedehodgkin #transplantationautologue #cellulessouches #brentuximabvedotin Thérapie de consolidation par administration de brentuximab vedotin après transplantation autologue de cellules souches chez des patients atteints du lymphome de Hodgkin à risque de récidive ou de progression (AETHERA) : un essai de phase 3 randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo

Scintigraphie d'une tumeur abdominale et splénique dans une maladie de Hodgkin (cliché Inserm/Caillat-Vigneron Nadine)
Au total, les lymphomes sont aujourd'hui en sixième place des cancers les plus fréquents en France (années 2010)
Source iconographique et légendaire: http://www.serimedis.inserm.fr/fr/spotlight/307/variete-de-lymphomes/page/1/SN/cancer

Un traitement à haute dose, suivi d’une transplantation autologue de cellules souches, représente la thérapie standard pour les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant ou primaire réfractaire. Environ 50% des patients peuvent guérir à la suite d’une transplantation autologue de cellules souches ; cependant, la plupart des patients présentant des facteurs de risque élevés montrent une pathologie en progression après la transplantation. Notre but était d’évaluer si le brentuximab vedotin améliore la survie sans progression quand il est administré en thérapie de consolidation précoce, après transplantation autologue de cellules souches.

Nous avons effectué cet essai de phase 3 randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo dans 78 sites situés en Amérique du nord et en Europe. Les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant et présentant des facteurs de risque élevés ou de lymphome de Hodgkin réfractaire classique, qui avaient subi une greffe autologue de cellules souches, ont été répartis de manière aléatoire par randomisation par blocs fixes à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, pour recevoir 16 cycles de 1.8 mg/kg de brentuximab vedotin ou le placebo par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, commençant 30-45 jours après la transplantation. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse clinique après achèvement de la chimiothérapie de rattrapage (réponse complète versus réponse partielle versus maladie stable) et type de pathologie (lymphome de Hodgkin primaire réfractaire versus maladie récidivant moins de 12 mois après achèvement de la thérapie de première ligne). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression évaluée par une commission indépendante, définie par la période de temps écoulé entre la randomisation et la détection d’une progression tumorale ou le décès. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 6 avril 2010 et le 21 septembre 2012, nous avons réparti de manière aléatoire 329 patients dans le groupe brentuximab vedotin (n=165) ou dans le groupe placebo (n=164). La survie sans progression de la maladie, effectuée par une commission indépendante a amélioré les patients du groupe brentuximab vedotin en comparaison de ceux du groupe placebo (hazard ratio [HR] 0.57, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.40-0.81 ; p=0.0013). La médiane de survie sans progression relevée par la commission indépendante était de 42.9 mois (IC 95% 30.4-42.9) chez les patients du groupe brentuximab vedotin en comparaison de la médiane de survie de 24.1 mois (11.5-non estimable) relevée chez les patients du groupe placebo. Nous avons enregistré un bénéfice significatif (HR<1) du fait de la consolidation par brentuximab vedotin dans les sous-groupes. Les événements indésirables les plus fréquents observés dans le groupe brentuximab vedotin étaient neuropathie sensorielle périphérique (94 [56%] patients sur 167 versus 25 [16%] patients sur 160 groupe placebo) et neutropénie (58 [35%] versus 19 [12%] patients). Au moment de l’analyse, 28 (17%) des 167 patients du groupe brentuximab vedotin étaient décédés  en comparaison des 25 (16%) patients décédés du groupe placebo.

La consolidation précoce avec le brentuximab vedotin après transplantation autologue de cellules souches a amélioré la survie sans progression de la maladie chez les patients atteints du lymphome de Hodgkin présentant des facteurs de risque de récidive ou de progression après transplantation. Ce traitement représente une option thérapeutique importante chez les patients recevant une transplantation de cellules souches autologues. Dr Prof Craig H Moskowitz MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 18 mars 2015

Financement: Seattle Genetics et Takeda Pharmaceuticals International

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ