#Cell #gliome #évolutiongénétique La progression du gliome est façonnée par l'évolution génétique et les interactions du microenvironnement

La détection de la déconvolution du gliome diffus basée sur le séquençage du gliome diffus, ainsi que l'histologie des tumeurs mène à la détection du devenir des types de gliomes, selon qu'ils sont IDH de type sauvage ou IDH mutante.  

 

Les facteurs à l'origine de la résistance au traitement dans le gliome diffus restent mal compris. Pour identifier les changements cellulaires et génétiques associés au traitement, nous avons analysé les données de séquençage de l'ARN et/ou de l'ADN des paires de tumeurs séparées dans le temps de 304 patients adultes atteints de gliome de type sauvage à l'isocitrate déshydrogénase (IDH) et de gliome à l'IDH mutante. Les tumeurs se sont reproduites de manières distinctes qui dépendaient du statut de mutation IDH et attribuables à des changements dans la composition des caractéristiques histologiques, des altérations somatiques et des interactions avec le microenvironnement. L'hypermutation et les délétions acquises de CDKN2A étaient associées à une augmentation de la prolifération des cellules néoplasiques lors de la récidive dans les deux sous-types de gliome, reflétant une croissance tumorale active. Les tumeurs IDH de type sauvage étaient plus invasives lors de la récidive et leurs cellules néoplasiques présentaient une expression accrue des programmes de signalisation neuronale reflétant un rôle possible des interactions neuronales dans la promotion de la progression du gliome. La transition mésenchymateuse était associée à la présence d'un état cellulaire myéloïde défini par des interactions spécifiques ligand-récepteur avec les cellules néoplasiques. Collectivement, ces phénotypes associés à la récidive représentent des cibles potentielles pour modifier la progression de la maladie. Frederik S. Varn, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 31 mai 2022

CDKN2A: inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 2A

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #malignitéhématologiqueagressive #pharmacoscopie Administration de médicaments ex-vivo basée sur les résultats d’imagerie chez des patients atteints de malignités hématologiques agressives : résultats intermédiaires d’une étude pilote à simple bras, ouverte

Caryotype virtuel d'un échantillon de leucémie lymphocytaire chronique effectué à l'aide d'un génotypage SNP
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Virtual_karyotype

Les patients atteints de malignités hématologiques réfractaires ou récidivantes n’ont que peu d’options de traitement, et ils présentent des temps de survie courts. L’identification de traitement efficaces, à l’aide la médecine génomique de précision est freinée par l’hétérogénéité des différentes tumeurs et l’incomplète compréhension des contributions respectives des mutations variées propres aux phénotypes spécifiques du cancer. La quantification de la réponse ex-vivo aux médicaments, évaluée sur les biopsies des patients pourrait aider à l’identification de traitements efficaces ; cependant, les preuves de son utilité clinique sont limitées.

Nous avons poursuivi des investigations sur la faisabilité et l’impact clinique de la quantification de la réponse multiparamétrique aux médicaments au niveau cellulaire sur des biopsies prélevées chez des patients, évaluée par immunofluorescence, microscopie automatisée et analyse d’image, approche que nous appelons pharmacoscopie. Premièrement, la capacité de la pharmacoscopie de distinguer les patients répondants des patients non-répondants a été évaluée de manière rétrospective sur une cohorte de 20 patients n’ayant pas reçu de traitement au préalable, et chez lesquels un diagnostic de leucémie myéloïde aigue avait nouvellement été posé. Puis, 48 patients atteints de malignités hématologiques agressives ont été évalués pour délivrance d’un traitement guidé par pharmacoscopie, 17 d’entre eux ont été déclarés aptes à recevoir ledit traitement. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression de la maladie chez les patients recevant le traitement par pharmacoscopie, en comparaison de leur propre survie sans progression de la maladie lors du plus récent traitement qu’ils avaient précédemment reçu, à l’occasion duquel une progression de la maladie est survenue. Cet essai est toujours en cours. (…).

La pharmacoscopie a prédit de manière rétrospective la réponse clinique à un traitement initial contre la leucémie myéloïde aigue chez 20 patients avec une précision de 88.1%. Dans cette analyse intermédiaire, 15 (88%) patients sur 17 recevant le traitement guidé par pharmacoscopie ont présenté une réponse globale en comparaison des quatre (24%) patients sur 17 sous traitement précédent le plus récent (Rapport de Cotes -Odds Ratio- dans le texte 24.38 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 3.99-125.4], p=0.0013). 12 (71%) patients sur 17 ont présenté un taux de survie sans progression de 1.3 ou plus, et une médiane de survie sans progression augmentée de quatre fois, de 5.7 (IC 95% 4.1-12.1) semaines à 22.6 (7.4-34.0) semaines (Rapport des Risques -Hazard Ratio- dans le texte 3.14 [IC 95% 1.37-7.22], p=0.0075).  

L’intégration en routine de la pharmacoscopie pour la sélection des traitements est techniquement faisable ; elle a conduit à une amélioration des traitements chez les patients atteints de malignités hématologiques agressives réfractaires sur une cohorte initiale de patients, suggérant ce faisant que de futures investigations. Prof Berend Snidjer MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2017

Financement : Académie des Sciences d’Autriche, Conseil Européen pour la Recherche ; Fonds Autrichien pour la Recherche Scientifique ; Ministère Fédéral de la Science, de la Recherche et de l’Economie d’Autriche ; Fondation Nationale pour la Recherche, la Technologie et le Développement ; Fonds Anniversaire de la Banque Nationale d’Autriche ; Fondation MPN pour la Recherche ; Organisation Européenne de Biologie Moléculaire -EMBO- ; Fonds National Suisse pour la Recherche Scientifique -FNS-

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancethaematology #malignitémyéloïde #PF-04449913 Traitement avec PF-04449913, un antagoniste du récepteur smoothened, chez des patients atteints de malignités myéloïdes : étude d’innocuité et de pharmacocinétique de phase 1

Evolution de la mortalité par hémopathie maligne entre 1973 et 2003 (d'après CépiDc-Inserm)
Source iconographique et légendaire: http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/102/Chapitre_17.html

L’activation de la voie de signalisation Hedgehog contribue à la progression du cancer et du développement d’une résistance des cellules souches de la leucémie myéloïde aux traitements. Notre but était d’identifier la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour application en phase 2 de l’antagoniste PF-04449913 de la voie de signalisation Hedgehog dans les malignités myéloïdes.

Nous avons entrepris une étude ouverte de phase 1 établissant la posologie de schéma 3 + 3 du composé PF-04449913 chez des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aigue, de leucémie myéloïde chronique, de leucémie myélomonocytaire, de syndrome myélodysplasique, ou de myélofibrose qui étaient réfractaires, résistants ou intolérants aux traitements précédemment administrés, dans trois centres situés aux Etats-Unis et un en Italie. Les patients nouvellement diagnostiqués d’une pathologie pour laquelle ils n’avaient pas encore reçu de traitement, étaient inclus s’ils étaient non éligibles pour recevoir les traitements standards, ou si les traitements standards étaient considérés comme non appropriés. 

Les patients ont reçu le PF-04443313 une fois par jour de manière continue jusqu’à progression de la maladie, apparition d’effets toxiques non acceptables, ou sortie d’étude du patient, sur une période de 12 cycles de 28 jours au maximum. Des cycles supplémentaires étaient administrés si les patients présentaient des évidences de bénéfice clinique. La dose de départ était de 5 mg, elle était augmentée de 100% jusqu’à atteinte d’un premier effet toxique limitant la dose (DLT) et de 50% par la suite, en respectant le schéma clinique statistique 3 + 3. Le critère principal d’évaluation était les DLTs au premier cycle. Les critères d’évaluation secondaires étaient innocuité, tolérance, pharmacocinétique, et pharmacodynamie, et activité clinique préliminaire. (…).

Entre le 24 mars 2010 et le 7 septembre 2012, 47 patients ont été recrutés et inclus dans l’étude : 28 étaient atteints de leucémie myéloïde aigue, six de syndrome myélodysplasique, cinq de leucémie myéloïde chronique (deux en phase chronique, et trois en phase blastique), un de leucémie myélomonocytaire, et sept de myélofibrose. 

Les patients ont reçu le PF-04449913 une fois par jour aux doses suivantes : 5 mg (n=3 patients), 10 mg (n=3), 20 mg (n=3), 40 mg (n=3), 80 mg (n=8), 120 mg (n=3), 180 mg (n=3), 270 mg (n=5), 400 mg (n=9) et 600 mg (n=5). Deux patients ont présentés des DLTs (un dans le groupe 80 mg et un dans le groupe 600 mg). La MTD pour le PF-04449913 s’est établie à 400 mg administré une fois par jour. Des 47 patients recrutés, 28 (60%) ont présenté des événements indésirables liés au traitement, trois d’entre eux étaient de grade 4 en sévérité. Les événements indésirables liés au traitement les plus communément relevés étaient dysgueusie (13 [28%] patients), diminution de l’appétit (neuf [19%]), et alopécie (sept [15%]). Aucun des 15 décès survenus au cours de l’étude n’était relié au traitement. La pharmacocinétique a montré un schéma de décroissance proportionnelle à la dose. La demi-vie moyenne était de 23.9h (Déviation Standard -SD- 14.0) dans le groupe MTD. Une activité suggérée clinique comme telle était notée chez 23 (49%)  patients sur 47 présentant de malignités hématologiques. Sur la base de ces résultats, la dose recommandée pour étude de phase 2 s’est établie à 200 mg / jour ou moins.

Sur la base de ces résultats, le PF-04449913 est actuellement objet d’études de phase 2 chez des patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde aigue, et de myélofibrose. Giovanni Martinelli MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 26 juillet 2015.  

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ