#Cell #cancerdelaprostate #poresnucléaires #facteurdetranscription Les pores nucléaires sont permissifs pour le cancer de la prostate létal par l’augmentation de l’importation dans le noyau de E2F1, MYC, et AR

Primary PC = Cancer de la prostate (CP) à un stade précoce
Lethal PC = Cancer de la prostate (CP) métastasé létal
Complexes formant des pores nucléaires et développement du cancer de la prostate.

Les complexes formant des pores nucléaires (NPCs) soumettent à régulation le transport entre le cytoplasme et le noyau, la transcription, et l’intégrité du génome dans les cellules eucaryotes. Cependant, leurs rôles fonctionnels dans le développement du cancer restent peu connus. Nous avons exploré le paysage transcriptomique évolutif des composants NPC, les nucléoporines (Nups), à partir des cancers de la prostate (CP) humains, des stades précoces aux stades avancés métastasés. Le crible génétique ciblé de l’activité des Nups dans les cancers de la prostate avancés a permis d’identifier POM121 comme contributeur clé de l’agressivité du CP. Sur le plan mécanique, POM121 a eu pour effet de stimuler la progression du CP en augmentant le transport nucléaire importine-dépendant de facteurs de transcription oncogéniques clé (EDF1, MYC) et spécifiques du CP (AR-GATA2), révélant ce faisant un axe pouvant servir de cible pharmacologique qui, lorsqu’il est inhibé, produit une décroissance tumorale et restaure l’efficacité des traitements standard et améliore la survie des patients lors d'essais pré-cliniques. 

Nos études établissent un rôle des NPC dans la progression du CP, et fournissent une justification du ciblage du contrôle de l’importation nucléaire comme stratégie thérapeutique pour contrer le CP létal. Ces résultats pourraient avoir des implications pour la compréhension du mécanisme par lequel la dérégulation des NPCs contribue à la pathogénèse d’autres types tumoraux. Veronica Rodriguez-Bravo et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 9 août 2018.

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

#cell #levure #PoreNucléaire #domaineFG Les domaines FG répétés sont les stabilisateurs « naturels » de la structure du Complexe Formant des Pores Nucléaires

nucleoporins = nucléoporines
connect nucleoporin complexes = connection des complexes de pores nucléaires entre eux
nuclear envelope = enveloppe nucléaire
facilitate nuclear pore complex insertion = facilitation de l'insertion du complexe de pore nucléaire
stabilize nuclear porte complex structure = stabilisation du complexe de pore nucléaire

Les Complexes Formant des Pores Nucléaires (NPCs) sont des canaux de transport d’environ 100 MDa assemblés à partir de copies multiples d’environ 30 nucléoprotéines (Nups). Un tiers de ces Nups contient des séquences répétées riches en phénylalanine-glycine (FG), formant une barrière de diffusion, qui est sélectivement perméable aux récepteurs de transport nucléaire qui interagissent avec ces séquences répétées. Ici, nous identifions une fonction supplémentaire propre aux séquences répétées FG pour ce qui est de la structure et de la biogénèse du NPC chez la levure. Nous démontrons que les séquences répétées GLFG à séquences FG répétées se lient directement à l’échafaudage multiple Nups in vitro en agissant comme déterminants ciblant les NPCs in vivo. De plus, nous montrons que les séquences répétées GLFG de Nup116 fonctionnent d’une manière redondante avec Nup188, un échafaudage Nup non-essentiel, pour stabiliser les interactions critiques au sein de l’échafaudage NPC nécessaires à l’assemblage tardif des NPCs. Nos résultats révèlent le rôle structurel imprévu des séquences répétées GLFG comme bande Velcro de liaison des sous-complexes NPC entre eux et ajoute donc un nouveau niveau de connections aux modèles actuels d’architecture NPC. Evgeny Onischenko, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 octobre 2017

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#Cell #plasticité #nucléoporines #récepteursdetransportnucléaire Plasticité d’une interaction ultrarapide entre nucléoporines et récepteurs de transport nucléaire

Les nucléoporines intrinsèquement désordonnées (Nups) s’impliquent rapidement dans le transport de récepteurs nucléaires par le truchement de motifs minimalistes à liaison faible. Ces Nups forment des complexes polyvalents tout en arborant une plasticité conformationelle leur permettant un transport rapide et spécifique.  

Les mécanismes par lesquelles des protéines intrinsèquement désordonnées s’engagent dans une liaison rapide et sélective est l’objet d’un considérable intérêt, et représente le paradigme central pour ce qui est de la fonction du complexe des pores nucléaires (NPC), où les récepteurs de transport nucléaire (NTRs) se meuvent à travers le NPC à l’aide de liaisons riches en phénylalanine-glycine avec les nucléoporines désordonnées (FG-Nups). En combinant la fluorescence monomoléculaire, les stimulations moléculaires, ainsi que la résonance magnétique nucléaire, nous montrons que les FG-Nups à fluctuation rapide peuplent un ensemble de conformations qui sont susceptibles de lier les NTRs selon leur rapidité de mouvement, comme cela a été montré par des mesures cinétiques sous conditions contrôlées (stopped flow dans le texte). Ces résultats sont obtenus à l’aide de motifs de liaison multiples minimalistes de faible affinité à échange rapide lorsqu’ils sont engagés avec le NTR, permettant au FG-Nup le maintien d’une haute et inattendue plasticité dans son état lié. Nous proposons que ces caractéristiques physiques exceptionnelles permettent l’établissement d’un mécanisme spécifique de transport dans un contexte physiologique, une notion soutenue par tests cellulaires à l’échelle d’une molécule unique sur NPC intacts. Sigrid Milles, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 octobre 2015

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