#thelancethaematology #myélomemultiple #bortezomib #thalidomide #dexaméthasone #panobinostat Bortezomib, thalidomide, dexamethasone, et panobinostat chez des patients atteints de myélome multiple récidivant (MUK-six) : un essai de phase 1/2 multicentrique, ouvert

En encadré: cellules atteintes lors du myélome
Source iconographique: http://www.e-cancer.fr/Patients-et-proches/Les-cancers/Comprendre-le-myelome-multiple/La-moelle-osseuse

Le Panobinostat (un inhibiteur d’histones désacétylases) est un traitement approuvé en combinaison avec le bortezomib et la dexamethasone à l’attention de patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs. Notre but était d’améliorer la sécurité de cette combinaison et poursuivre des investigations relatives à l’efficacité en incorporant la thalidomide a faible dose, utilisant bortezomib par voie sous-cutanée une fois par semaine, et déterminer la dose maximale tolérable de panobinostat suivant ce schéma thérapeutique.

Nous avons effectué une étude de phase 1/2, multicentrique, ouverte (MUK six) dans quatre hôpitaux situés au Royaume-Uni, pour laquelle ont été recrutés des patients atteints de myélome multiple récidivant - ou récidivant et réfractaire -, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins ou qui avaient reçu de 1 à 4 traitements. (...). Nous avons appliqué un schéma d’étude d’augmentation des doses en six paliers successifs afin de déterminer la dose maximale tolérable de panobinostat, et avons distribué aux patients le bortezomib par voie sous-cutanée à raison de 1.3 mg/m², 100 mg de thalidomide per os, 20 mg de dexamethazone, et 10, 15, et 20 mg de panobinostat (dose augmentée jusqu’à 20 mg selon le calendrier d’augmentation des doses).

Le traitement était distribué sur un cycle de 21 jours (bortezomib aux jours 1 et 8 ; thalidomide tous les jours ; dexamethasone aux jours 1, 2, 8, et 9 ; et panobinostat aux jours 1, 3, 5, 8, 10, et 12) sur 16 cycles en l’absence de progression de la maladie ou toxicité intolérable. Les patients étaient autorisés à sortir de l’étude pour subir une transplantation de cellules souches autologues. L’objectif principal était de déterminer la dose maximale tolérable ainsi que la dose recommandable de panobinostat, et d’estimer la proportion de patients présentant une réponse globale équivalente au moins à une réponse partielle ou plus au cours des 16 cycles de traitement à la dose recommandée de panobinostat, dans la population en intention de traiter modifiée. Nous avons évalué la sécurité de l’essai chez tous les patients qui avaient reçu un médicament de l’essai (c’est-à-dire bortezomib, thalidomide, dexamethasone, ou panobinostat). Le recrutement des patients pour cet essai est maintenant achevé.

Entre le 31 janvier 2013 et le 30 octobre 2014, nous avons recruté 57 patients éligibles qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, ou tout autre médicament. Une toxicité dose-limitante a été rapportée (hyponatrémie de grade 3 à une dose de 20 mg) ; de ce fait, la dose maximale tolérable n’a pas été atteinte, et la dose de 20 mg a été reconnue comme la dose à recommander. 46 patients ont été traités avec panobinostat 20 mg (population en intention de traiter). 42 patients (91%, Intervalle de Confiance [IC] 80% 83.4-96.2) sur 46 ont atteint les objectifs primaires de l’étude, à savoir une réponse globale qui était, de fait, était au moins égale à une réponse partielle  - ou plus importante -. La majorité des évènements indésirables étaient de grade 1-2 avec quelques cas de diarrhée ou de fatigue de grade 3-4. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents dans la population d’évaluation de la sécurité (n=57) étaient réduction des numérations des neutrophiles (15 [26%]), hypophosphatémie (11 [19%]), et réduction des numérations plaquettaires (8 [14%]). 46 évènements indésirables graves ont été rapportés chez 27 patients ; des 14 évènements suspectés d’être liés au médicament à l’étude, sept (50%) troubles gastrointestinaux ont été comptabilisés.

Le panobinostat 20 mg en combinaison avec le bortezomib, thalidomide, et dexamethasone est un régime de traitement efficace et bien toléré chez des patients atteints de myélome multiple récidivant. Dr Rakesh Popat, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 11 novembre 2016

Financement : Novartis et Myeloma UK

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancethaematology #myélomemultiple #panobinostat #panobinostat #bortezomib #desamethasone Survie globale de patients atteints de myélome multiple récidivant recevant panobinostat ou placebo + bortezomib et dexamethasone (essai PANORAMA 1) : essai de phase 3 randomisé et contrôlé par placebo

Le myélome multiple est un type de cancer qui affecte des cellules sanguines spécifiques au niveau de la moelle osseuse contenue dans les os. (...). Les cellules myélomateuses sécrètent des substances indésirables, notamment une protéine monoclonale qui peut endommager d'autres organes.
Source iconographique et légendaire: http://www.ec-nantes.fr/version-francaise/recherche/projets-d-application/bioinformatique-recherches-sur-le-myelome-multiple-maladie-de-la-moelle-osseuse-152140.kjsp?RH=1211816570699
 

Le panobinostat + bortezomib et dexamethasone a augmenté la médiane de survie sans progression de manière significative en comparaison du placebo + bortezomib et dexamethasone dans l’essai de phase 3 PANORAMA 1. Ici, nous présentons l’analyse finale de survie globale dans cet essai.

PANORAMA 1 est un essai de phase 3 randomisé, en double – aveugle, contrôlé par placebo effectué chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou récidivant et réfractaire aux traitements précédents (jusqu’à trois traitements différents administrés).

Les patients ont été tirés au sort (1:1) pour recevoir panobinostat (20 mg per os) ou le placebo, avec bortezomib (1.3 mg/m² par voie intraveineuse) au cours de deux phases de traitement. Au cours de la phase 1 du traitement (huit cycles de 3 semaines), les patients ont reçu : panobinostat ou placebo aux jours 1, 3, 5, 8, 10, et 12 ; bortezomib aux jours 1, 4, 8, et 11 ; et dexamethazone aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12. Au cours de la phase 2 du traitement (quatre cycles de 6 semaines avec deux semaines de traitement pour 1 semaine sans traitement), le panobinostat ou le placebo étaient administrés trois fois par semaine, et le bortezomib était administré une fois par semaine, et la dexamethazone était administrée (…) aux jours suivant l’administration de bortezomib. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression ; la survie globale étant prise comme critère d’évaluation clé secondaire. (…).

Entre le 21 janvier 2010, et le 29 février 2012, 768 patients ont été recrutés dans l’étude et répartis de manière aléatoire pour recevoir soit le panobinostat (n=387) ou le placebo (n=381), plus bortezomib et dexamethasone. À la date de fermeture des données (29 juin 2015), 415 patients étaient décédés. La médiane de survie globale était de 40.3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 35.0-44.8) chez ceux recevant panobinostat, bortezomib, et dexamethasone versus 35.8 mois (29.0-40.6) chez ceux recevant placebo, bortezomib, et dexamethazone (hazard ratio [HR] 0.94, IC 95% 0.78-1.14 ; p=0.54). Chez les patients qui avaient reçu au moins deux régimes de traitements précédents incluant bortezomib et un médicament immunomodulateur, la médiane de survie globale était de 25.5 mois (IC 95% 19.6-34.3) chez les 73 patients recevant panobinostat, bortezomib, et dexamethazone versus 19.5 mois (14.1-32.5) chez les 74 patients recevant placebo (HR 1.01, IC 95% 0.68-1.50).

Le bénéfice de survie globale avec panobinostat par rapport au placebo avec bortezomib et dexamethasone s’est révélé ténu. Cependant, l’optimisation de ce régime de traitement pourrait potentiellement permettre de prolonger la durée des traitements et améliorer les résultats chez les patients biens que de futurs essais soient nécessaires pour pouvoir le confirmer. Prof Jesús San-Miguel, MD, et al, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2016

Financement : Novartis Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Panobinostat + bortezomib et dexamethasone versus placebo + bortezombib et dexamethasone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant et réfractaire : étude multicentrique de phase 3, randomisée en double-aveugle

Complications du myélome.
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_166/site/html/4.html

Le panobinostat est un inhibiteur pan-HDAC * montrant une activité anti-myélome lorsqu’il est combiné avec le bortezomib et la dexamethasone. Notre but était de comparer panobinostat, bortezomib, et dexamethasone avec placebo, bortezomib et dexamethasone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant réfractaire.

PANORAMA1 est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double – aveugle et contrôlée par placebo effectuée avec des patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant et réfractaire ayant reçu de un à trois traitements au préalable. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système internet interactif, stratifiés par nombre de traitements préalables et par utilisation préalable de bortezomib, pour recevoir - en cycles de 21 jours – le placebo ou le panobinostat (20 mg ; aux jours 1, 3, 5, 8, 10, 12, per os) tous deux en combinaison avec le bortezomib (1.3 mg/m² aux jours 1, 4, 8, 11, par voie intraveineuse) et la dexamethasone (20 mg aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, per os). Ni les patients, ni les médecins, ni les investigateurs en charge de l’analyse des données n’ont eu accès au tableau de randomisation avant analyse ; le chassé-croisé n’était pas permis. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression de la maladie - (…) basée sur les constats des investigateurs - et a été analysé sur population en intention de traiter. L’étude est toujours en cours ; toutefois, le recrutement de patients est clos. (…).

786 patients ont été recrutés entre le 21 janvier 2010 et le 29 février 2012, avec 387 patients assignés par randomisation pour recevoir panobinostat, bortezomib, et dexamethasone et 381 assignés par randomisation pour recevoir placebo, bortezomib, et dexamethasone. La période médiane de suivi était de 6.47 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 1.81 – 13.47) dans le groupe panobinostat et de 5.59 mois (2.14 – 11.30) dans le groupe placebo. La période médiane de suivi sans progression était significativement plus longue dans le groupe panobinostat que dans le groupe placebo (11.99 mois [Intervalle de Confiance -IC-95% 10.33-12.94] versus 8.08 mois [7.56-9.23] ; hazard radio [HR] 0.63, IC 95% 0.52-0.76 ; p<0.0001).

Les données de survie globale ne sont pas complètes à ce jour; toutefois, au moment de la présente analyse, la survie globale médiane est de 33.64 mois (IC 95% 31.34 - non estimable) pour le groupe panobinostat et de 30.39 mois (26.87 - non estimable) pour le groupe placebo (HR 0.87, IC 95% 0.69-1.10 ; p=0.26).

La proportion de patients montrant une réponse globale au traitement n’est pas différente entre les deux groupes (235 [60.7%, IC 95% 55.7-65.6] pour le groupe panobinostat versus 208 [54.6%, 49.4-59.7] pour le groupe placebo ; p=0.09) ; cependant, la proportion de patients montrant une réponse complète ou quasi complète au traitement était significativement plus élevée dans le groupe panobinostat que dans le groupe placebo (107 [27.6%, IC 95% 23.2-32.4] versus 60 [15.7%, 12.2-19.8] ; p=0.00006).

Des réponses minimales au traitement ont été notées chez 23 (6%) patients du groupe panobinostat et chez 42 (11%) patients du groupe placebo. La durée médiane de réponse (réponse partielle ou mieux) était de 13.14 mois (IC 95% 11.76-14.92) dans le groupe panobinostat et de 10.87 (9.23-11.76) mois dans le groupe placebo. La période médiane de temps d’atteinte de réponse (réponse partielle ou mieux) était de 1.51 mois (1.41-1.64) dans le groupe panobinostat et de 2.00 mois (1.61-2.79) dans le groupe placebo. Les résultats anormaux de laboratoire de grade 3-4 fréquemment rencontrés et les évènements indésirables (ne tenant pas compte du médicament à l’étude) incluaient thrombocytopénie (256 [67%] dans le groupe panobinostat versus 118 [31%] dans le groupe placebo), lymphopénie (202 [53%] versus 150 [40%]), diarrhée (97 [26%] versus 30 [8%]), asthénie ou fatigue (91 [24%] versus 45 [12%]), et neuropathie périphérique (67 [18%] versus 55 [15%]).

Nos résultats suggèrent que l’addition du panobinostat pourrait être utile à l’arsenal de traitements déjà en place pour les patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant et réfractaire. Un suivi plus long sera nécessaire pour déterminer s’il y a un effet sur la survie globale. Prof Jesús San Miguel MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 19 septembre 2014

*HDAC : Histone Désacétylase

Financement : Novartis Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Le panobinostat, un inhibiteur de l’histone désacétylase, pour la réactivation du virus latent chez les patients infectés au VIH placés sous thérapie antirétrovirale suppressive : essai clinique de phase 1/2 à un seul bras

Copyright Inserm P. Roingeard. - Le bourgeonnement du virus du Sida. Le virus sort de la cellule infectée en s'aidant de partenaires cellulaires du cytosquelette cellulaire, très présents au niveau de prolongements cellulaires appelés filopodes.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/les-reservoirs-du-vih-mieux-identifies-vers-de-nouvelles-strategies-therapeutiques

L’activation de l’expression du virus latent est une approche qui pourrait faire partie intégrante du traitement du VIH/sida. Nous avons testé la capacité d’intervention de l’histone désacétylase panobinostat comme agent anti-latence du VIH, ainsi que l’innocuité de cette stratégie.

Dans cet essai clinique de phase 1/2, nous avons inclus des adultes infectés au VIH et sous traitement à l’hôpital universitaire de Aarhus au Danemark. Les participants ont reçu le panobinostat per os (20 mg) trois fois par semaine - 1 semaine sur 2- pendant 8 semaines tout en maintenant la thérapie antirétrovirale combinée. Le critère principal d’évaluation était le changement à partir de la ligne de base d’ARN de HIV non épissé associé à la cellule. Les critères d’évaluation secondaires étaient l’innocuité, l’ARN d’HIV plasmatique, l’ADN total et intégré au genome de la cellule hôte, le compte d’unités infectieuses par million de cellules CD4 (T), ainsi que le temps écoulé avant rebond viral suite à une interruption éventuelle de la thérapie antirétrovirale pour des raisons inhérentes au protocole – interruption du traitement analytique - . (…).

Nous avons recruté 15 patients. Le niveau d’ARN non épissé associé à la cellule a augmenté de manière significative aux trois points dans le temps au moment où les patients étaient sous panobinostat (p<0.0001). Le niveau médian maximal d’augmentation d’ARN d’HIV non épissé associé à la cellule pendant le traitement était de 3.5 fois. (plage d’étendue des valeurs : de 2.1 à 14.4). Le panobinostat a induit une virémie avec un rapport de cote probabiliste de 10.5 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.2 – 50.3 ; p=0.0002) par rapport à la ligne de base. Nous avons enregistré une baisse transitoire en DNA total de HIV, mais pas de réduction en DNA total de HIV, ni de DNA de HIV intégré à la cellule hôte, ou d’unité infectieuses par million au niveau de la cohorte prise en entier. Neuf patients ont participé au protocole prévoyant l’interruption du traitement analytique, le temps médian écoulé avant rebond viral était de 17 jours (plage d’étendue des valeurs : de 14 à 56). Le panobinostat a été bien toléré. 45 évènements indésirables ont été rapportés, mais seulement 16 d’entre eux (tous de grade 1) ont été présumablement liés au panobinostat.

Le panobinostat s’est montré efficace comme agent anti-latence du VIH in vivo, il se révèle comme candidat prometteur en combinaison dans de futurs essais cliniques évaluant l’efficacité d’éradication du VIH. Cependant, le panobinostat n’a pas réduit le taux d’infections cellulaires latentes, et cette approche pourrait être nécessaire en combinaison avec d’autres modes de traitements pour altérer de manière significative le réservoir de HIV présent à l’état latent dans l’organisme. Dr Thomas A Rasmussen MD et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant – première, 16 septembre 2014

Financement : The Danish Council for Strategic Research et Aarhus University.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ