#Cell #cancerdusein #microbiote #cellule #tumeur #métastase Le microbiote intracellulaire résident dans la tumeur favorise la colonisation métastatique dans le cancer du sein

 

Primary tumor with intracellular bacteria = Tumeur primaire avec présence de bactéries intracellulaires
CTC cluster with intracellular bacteria = Cluster de cellules tumorales circulantes avec présence de bactéries intracellulaies
Cell growth = Croissance cellulaire
Mechanical stress = Stress mécanique
RhoA ROCK pathway = Voie de signalisation ROCK
Metastatic colonization = Colonisation métastatique

Le microbiote intracellulaire résident dans la tumeur est un composant tumoral émergent qui a été documenté pour une variété de types de cancer avec des fonctions biologiques peu claires. Ici, nous avons exploré la signification fonctionnelle de ces bactéries intratumorales, principalement en utilisant un modèle de tumeur mammaire spontanée murine MMTV-PyMT. Nous avons constaté que l'épuisement des bactéries intratumorales réduisait considérablement les métastases pulmonaires sans affecter la croissance tumorale primaire. Au cours de la colonisation métastatique, les bactéries intratumorales portées par les cellules tumorales circulantes ont favorisé la survie des cellules hôtes en améliorant la résistance au stress de cisaillement des fluides en réorganisant le cytosquelette d'actine. Nous avons en outre montré que l'administration intratumorale de souches bactériennes sélectionnées isolées du microbiote résident dans la tumeur favorisait la métastase dans deux modèles de tumeurs murines avec des niveaux significativement différents de potentiel de métastase. Nos résultats suggèrent que le microbiote résidant dans la tumeur, bien qu'à faible biomasse, joue un rôle important dans la promotion des métastases cancéreuses, dont l'intervention pourrait donc valoir la peine d'être explorée pour faire progresser les soins en oncologie. Aikun Fu, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #létrozole Thérapie prolongée par le létrozole comme traitement adjuvant des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce : un essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Mammographie montrant un cancer du sein à droite.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_sein

L'intérêt d'étendre le traitement par inhibiteur de l'aromatase au-delà de 5 ans dans le cadre des précédents inhibiteurs de l'aromatase reste controversé. Notre objectif était de comparer un traitement prolongé par le létrozole pendant 5 ans par rapport à la durée standard de 2 à 3 ans de létrozole chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein qui ont déjà reçu 2 à 3 ans de tamoxifène.

Cet essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé, a été réalisé dans 69 hôpitaux en Italie. Les femmes étaient éligibles si elles étaient ménopausées au moment de l'entrée dans l'étude, avaient un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux invasif prouvé histologiquement et opérable, avaient reçu un traitement adjuvant au tamoxifène pendant au moins 2 ans mais pas plus de 3 ans et 3 mois, n'avaient aucun signe de récidive de la maladie et avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 2 à 3 ans (groupe témoin) ou 5 ans (groupe étendu) de létrozole (2,5 mg par voie orale une fois par jour). La randomisation par blocs permutés de taille 12, avec stratification par centre, a été effectuée avec un système internet interactif avec génération aléatoire de l'attribution du traitement. Les participants et les investigateurs n'étaient pas masqués pour l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie invasive dans la population en intention de traiter. L'analyse de l'innocuité a été effectuée pour les patients qui ont reçu au moins 1 mois de traitement à l'étude.

Entre le 1er août 2005 et le 24 octobre 2010, 2 056 patients ont été recrutés et randomisés pour recevoir du létrozole pendant 2 à 3 ans (n ​​= 1030 ; groupe témoin) ou pendant 5 ans (n ​​= 1026 ; groupe étendu). Après un suivi médian de 11,7 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 9,5–13,1), des événements de survie sans maladie sont survenus chez 262 (25,4 %) des 1030 patients du groupe témoin et 212 (20,7 % ) de 1026 dans le groupe étendu. La survie sans maladie à 12 ans était de 62 % (IC à 95 % 57-66) dans le groupe témoin et de 67 % (62-71) dans le groupe étendu (hazard ratio 0,78, IC à 95 % 0,65-0· 93 ; p = 0,0064). Les événements indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents étaient l'arthralgie (22 [2,2 %] des 983 patients dans le groupe témoin vs 29 [3,0 %] des 977 dans le groupe étendu) et la myalgie (sept [0,7 % ] vs neuf [0,9 %]). Il y a eu trois (0,3 %) événements indésirables graves liés au traitement dans le groupe témoin et huit (0,8 %) dans le groupe étendu. Aucun décès lié à des effets toxiques n'a été observé.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein qui ont reçu 2 à 3 ans de tamoxifène, un traitement prolongé avec 5 ans de létrozole a entraîné une amélioration significative de la survie sans maladie par rapport aux 2 à 3 ans standard de létrozole. L'hormonothérapie séquentielle par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans suivie de létrozole pendant 5 ans doit être considérée comme l'un des traitements endocriniens standard optimaux pour les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs. Luca Del Mastro, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 septembre 2021

Financement : Novartis et le ministère italien de la Santé

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #trastuzumab #pertuzumab #chimiothérapie Désescalade de la chimiothérapie à l'aide d'une stratégie adaptée à la réponse pathologique basée sur le 18F-FDG-PET chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce HER2 positif (PHERGain): un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, ouvert, non comparatif

Structure de HER2 et du Pertuzumab
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Pertuzumab

Plusieurs approches de désescalade sont à l'étude chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce HER2-positif. Nous avons évalué les réponses métaboliques précoces au trastuzumab et au pertuzumab néoadjuvants en utilisant la tomographie par émission de positons au ¹⁸F-fluorodésoxyglucose (¹⁸F-FDG-PET) et la possibilité de désescalade de la chimiothérapie en utilisant une stratégie adaptée à la réponse pathologique.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, ouvert, non comparatif, dans 45 hôpitaux situés en Espagne, en France, en Belgique, en Allemagne, au Royaume-Uni, en Italie et au Portugal. Les participants éligibles étaient des femmes âgées de 18 ans ou plus atteintes d'un cancer du sein invasif opérable de stade I-IIIA confirmé centralement, HER2-positif (taille de la tumeur ≥1,5 cm) avec au moins une lésion mammaire évaluable par ¹⁸F-FDG-PET, un état de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, et une fraction d'éjection ventriculaire gauche de référence d'au moins 55%. Nous avons assigné au hasard les participantes (1:4), à l’aide d’un système de réponse interactif utilisant la randomisation par bloc central avec des blocs de taille de cinq, stratifiées par statut des récepteurs hormonaux, soit au docétaxel (75 mg / m² par administré par voie intraveineuse), soit au carboplatine (aire sous la concentration-temps courbe 6 mg / mL par min administré par voie intraveineuse), trastuzumab (dose fixe sous-cutanée de 600 mg) et pertuzumab (dose de charge administrée par voie intraveineuse de 840 mg, doses d'entretien de 420 mg; groupe A); ou trastuzumab et pertuzumab (groupe B). Les patientes positives aux récepteurs hormonaux affectées au groupe B ont reçu en plus du létrozole en cas de ménopause (2,5 mg / jour par voie orale) ou du tamoxifène en cas de préménopause (20 mg / jour par voie orale). Des scans ¹⁸F-FDG-PET examinés de manière centrale ont été effectués avant la randomisation et après deux cycles de traitement. Les patientes affectées au groupe A ont terminé six cycles de traitement (toutes les 3 semaines) quels que soient les résultats ¹⁸F-FDG-PET. Toutes les patientes affectées au groupe B ont initialement reçu deux cycles de trastuzumab et de pertuzumab. Les patientes dont les réponses au traitement étaient perceptibles par ¹⁸F-FDG-PET du groupe B ont continué ce traitement pendant six cycles supplémentaires; les patientes dont les réponses étaient non perceptibles par ¹⁸F-FDG-PET de ce groupe ont été transférés à six cycles de docétaxel, carboplatine, trastuzumab et pertuzumab. La chirurgie a été réalisée 2 à 6 semaines après la dernière dose du traitement de l'étude. Le traitement adjuvant a été sélectionné en fonction du traitement néoadjuvant administré, de la réponse pathologique, du statut des récepteurs hormonaux et du stade clinique au moment du diagnostic. Les critères principaux étaient la proportion de patientes dont les réponses au traitement étaient perceptibles par ¹⁸F-FDG-TEP dans le groupe B avec une réponse pathologique complète au niveau du sein et de l'aisselle (ypT0 / est ypN0) telle que déterminée par un pathologiste local après la chirurgie réalisée après huit cycles de traitement, et la survie sans maladie invasive à 3 ans des patientes du groupe B, tous deux évalués en intention de traiter. L'évaluation définitive de la réponse pathologique complète a été effectuée lors de cette analyse primaire; le suivi pour évaluer la survie sans maladie invasive se poursuit, c'est pourquoi ces données ne sont pas incluses dans cet article. L'innocuité a été évaluée chez tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La qualité de vie liée à la santé a été évaluée avec les questionnaires EORTC QLQ-C30 et QLQ-BR23 au départ, après deux cycles de traitement et avant la chirurgie. (...).

Entre le 26 juin 2017 et le 24 avril 2019, nous avons réparti au hasard 71 patientes dans le groupe A et 285 dans le groupe B. Le suivi médian était de 5.7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 5.3-6.0). 227 (80%) des 285 patientes du groupe B présentaient une réponse au traitement perceptible par ¹⁸F-FDG-PET, dont 86 (37,9%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.6–44.5; p <0.0001 par rapport au taux historique) sur 227 ont eu une réponse pathologique complète. Les événements indésirables hématologiques de grade 3-4 les plus courants étaient anémie (six [9%] des 68 patientes du groupe A vs quatre [1%] des 283 patientes du groupe B), neutropénie (16 [24%] vs dix [4%]) et neutropénie fébrile (14 [21%] vs 11 [4%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 20 (29%) des 68 patientes du groupe A contre 13 (5%) des 283 patientes du groupe B. Aucun décès n'a été rapporté au cours du traitement néoadjuvant. L'état de santé global a diminué d'au moins 10% chez 65.0% (IC 95% 46.5–72.4) et 35.5% (29.7–41.7) des patientes des groupes A et B, respectivement.

Le ¹⁸F-FDG-PET a identifié des patientes atteintes d'un cancer du sein de stade précoce HER2-positif susceptibles de bénéficier d'un double blocage HER2 sans chimiothérapie avec le trastuzumab et le pertuzumab, et d'un impact réduit sur l'état de santé global. En fonction des résultats à venir pour le critère de survie sans maladie invasive à 3 ans, cette stratégie pourrait être une approche valable pour sélectionner les patientes ne nécessitant pas de chimiothérapie. José Manuel Pérez-García, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 mai 2021 

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Préparation post: NZ

#Cell #cancerdusein #tumorigénèse #protéogénomique Paysage protéogénomique de la Tumorigénèse du Cancer du Sein et Thérapie Ciblée

La "protégénomique" et le profilage des patientes qui en découle permettent de détecter les vulnérabilités métaboliques, de mieux cibler les traitements du cancer du sein. C'est la médecine de précision. 

L’intégration de la protéomique basée sur les mesures de spectrométrie de masse avec le séquençage ADN et ARN de dernière génération permettent le profilage des tumeurs de manière plus approfondie. Ici, cette approche « protéogénomique » a été appliquée au traitement de 122 tumeurs cancéreuses du sein naïves de traitement ; afin de préserver les modifications post-translationnelles dans les échantillons, phosphorylation et acétylation des protéines y compris.  Cette protéogénomique a été utilisée pour lancer un défi aux techniques standard de diagnostic de cancer du sein, a fourni une analyse détaillée de l’amplicon ERBB2, désigné des échantillons de tumeurs éligibles à une thérapie ciblant le point de contrôle immunitaire, et permis une évaluation plus précise du statut Rb pour la prévision de la réponse aux inhibiteurs CDK4/6. Les profils phosphoprotéomiques ont dévoilé des associations nouvelles entre perte d’activité de suppression tumorale et kinases pouvant être ciblées. Une analyse de l’acétylprotéome a mis en lumière le rôle de l’acétylation sur les protéines nucléaires clé impliquées dans la réponse aux lésions de l’ADN et révélé la diaphonie entre acétylation cytoplasmique et mitochondriale et métabolisme. Nos résultats soulignent le potentiel de la protéogénomique dans ce qui a trait aux investigations cliniques dans le cancer du sein. L’acquisition de ces connaissances nouvelles par une prise en compte plus précise des voies de signalisation éligibles à un ciblage et des caractéristiques biologiques de cette malignité remarquablement hétérogène. Karsten Krug, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 novembre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #cancerdusein #mélatonine Mélatonine : Une Option Thérapeutique pour le Traitement du Cancer du Sein

Melatonin = Mélatonine
Therapy resistance = Résistance aux traitements
Apoptosis = Apoptose
Immune response = Réponse immunitaire
Tumor invasion and metastasis = Invasion tumorale et métastases
Signal pathways = Voies de signalisation
Tumor microenvironment = Microenvironnement tumoral
Nuclear receptors = Récepteurs nucléaires
Rôles de la mélatonine dans le développement et la progression du cancer du sein. 
Sur la base de nombreux compte-rendus publiés, plusieurs mécanismes ou hypothèses expliquant les rôles clé de la mélatonine dans la restriction du développement et la progression des cancers du sein ont été identifiés. Abréviations: EMT, transition épithélio-mésenchymateuse; KISS1, kisseptine; ROCK1, protéine rho-kinase 1; ROR, récepteur orphelin lié à aux rétinoïdes (RAR)

La mélatonine a des effets inhibiteurs significatifs dans le développement de bon nombre de cancers, le cancer du sein humain plus particulièrement. Dans le cancer du sein positifs aux récepteurs aux oestrogènes (ER), les actions oncostatiques de la mélatonine sont obtenues principalement par la suppression de l’expression de l’ARNm du ER ainsi que de l’activité transcriptionnelle de ER par l’intermédiaire du récepteur MT1. La mélatonine soumet à régulation la transactivation de récepteurs nucléaires, d’enzymes du métabolisme des oestrogènes, et de l’expression des gènes qui lui sont reliés. De plus, outre la glycolyse aérobie tumorale, la mélatonine supprime des voies de signalisation cruciales pour la prolifération cellulaire, la survie, les métastases, et elle parvient à contrer la résistance aux médicaments. Des études réalisées chez l’homme et les modèles animaux indiquent que la perturbation du signal circadien nocturne de la mélatonine stimule la croissance, le métabolisme, et la signalisation dans les cancers du sein humains, avec pour résultat une résistance aux traitements hormonaux et aux chimiothérapies, phénomène qui peut être inversé par la mélatonine. Xiangyi Kong, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 3 septembre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#EClinialMedicine #Evaluation #essaiclinique #critèresdesubstitution #médicamentanticancéreux des mesures des critères de substitution listés dans les tabelles de la FDA dénombrant les critères de substitution pour l’approbation des médicaments anticancéreux

Biopsie du sein montrant la tumeur du sein (Breast lump) et l'aiguille de biopsie (Biopsy needle) servant à en extraire un échantillon de tissu pour analyse.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Needle_Breast_Biopsy.png

En juillet 2018, la FDA a publié pour la première fois, la liste sous forme de tableau de toutes les mesures des critères de substitution d'évaluation, que l’institution avait utilisées, et qu’elle pourrait accepter pour une future utilisation, pour toute approbation réglementaire. Cependant, la puissance de la substitution de ces mesures n’a pas été formellement établie. A l’aide de l’utilisation d’un cas d’école comme le cancer du sein, notre but a été d’évaluer la force de la corrélation entre les cas de prise en considération de mesures de critères substitutifs d'évaluation - d'un traitement en l'occurrence -, listés dans le Tableau de la FDA avec la survie globale.

Cette étude transversale du Tableau des Critères Substitutifs a été réalisée en mai 2019. Toutes les mesures substitutives listées dans le Tableau de la FDA pouvant être qualifiées d’appropriées pour l’accélération de l’approbation – ou la simple approbation – pour le traitement du cancer du sein, en ont été extraites. Nous avons identifié les études évaluant la corrélation entre le bénéfice obtenu avec un traitement substitutif et le bénéfice absolu du traitement obtenu pour ce qui est de la survie globale (SG) ; et avons extrait les résultats à partir de l’analyse de corrélation.

Cinq critères de substitution ont été listés pour le cancer du sein sur les sites de la FDA : taux de réponse pathologique complète (TRPc), survie sans évènements (SSE), survie sans récidive (SSR), taux de réponse objective (TRO), et survie sans progression (SSP). Parmi ces critères, TRPc a été désignée comme appropriée seulement pour procédure d’approbation accélérée ; les autres critères cités ayant été désignés comme appropriés pour procédure d’approbation accélérée et procédure d’approbation ordinaire. Aucune étude de corrélation n’a évalué la corrélation des effets d’un traitement entre la SSE et SG. 

Les résultats des études de corrélation évaluant la TRPc, la SSR, le TRO, et la SSP suggèrent que le traitement n’agit sur aucune des mesures de substitution; elles étaient fortement corrélées avec les effets des traitements sur la SG (r<0.85 ou R2 <0.7, sauf pour la SSR dans le cancer du sein HER2 positif précoce (R2=0.75).

Utilisant le cancer du sein comme exemple, nous avons évalué la significativité sous-jacente de mesures de substitution pour les tumeurs solides listées dans le Tableau de la FDA des Critères de Substitution ; et n’avons trouvé que de faibles corrélations ou des corrélations manquantes des effets des traitements sur ces critères de substitutions avec les effets des traitements sur la SG. Les paramètres de mesures substitutifs devraient être prédictifs d’un bénéfice clinique pour qu’ils puissent soutenir une approbation de la FDA. Bishal Gyawali, et al, dans EClinicalMedicine – The Lancet, publication en avant-première, 13 avril 2020

Financement : Arnold Ventures, Harvard-MIT (…).

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cancer #oncogène #herceptin Herceptin : Un Premier Assaut sur les Oncogènes qui Déclenchèrent une Révolution

Calendrier de la Découverte de l’Herceptin en Images

L’histoire commence avec l’identification de v-erbB, une composante oncogénique du virus de la leucémie des poulets appelé virus de l’érythroblastose aviaire. D’autres travaux relatifs au neuroblastome du rat chimiquement induit, menés indépendamment, ont mené à l’isolation d’un second oncogène appelé neu, un allèle mutant (neu*) du gène neu chez le rat normal. Pris dans leur globalité, ces résultats constituent une étape cruciale pour l’identification de leurs homologues chez l’homme, à savoir les gènes des récepteurs EGF (HER1) et de HER2/neu, respectivement. Une sonde ADN du gène humain HER2 a été ensuite été utilisée pour découvrir l’amplification du gène HER2 dans les cancers du sein humains. L’anticorps monoclonal ayant mené à l’Herceptin fut isolé par inoculation de souris avec des cellules exprimant des niveaux excessifs de protéine HER2 humaine, suivi d’une humanisation de l’anticorps murin. Spectaculaire réussite en soi, l’Herceptin a été amélioré par la suite par sa combinaison à différents médicaments utilisés en chimiothérapie (emtansine ou deruxtecan) et par modification de la région Fc pour amplifier la cytotoxicité cellulaire – dépendante (margetuximab)

Le Prix Lasker récompense cette année H. Michael Shepard, Dennis J. Slamon, et Axel Ullrich pour leur invention de l’Herceptin, le premier anticorps monoclonal bloquant une protéine cancérigène, et pour son développement comme traitement permettant de sauver la vie de femmes atteintes par le cancer du sein. Charles L. Sawyers, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#cell #réponseauxtraitements #biomarqueurs #profilage Profilage du Risque Dynamique à l’Aide Des Biomarqueurs de Série pour Une Prédiction Personnalisée de la Réponse aux Traitements

Prédictions dynamiques personnalisées des risques
Probability of favorable outcome = Probabilité d'issue favorable
Continuous Individualized Risk Index = Index des Risques Individualisés en Temps Réel
Prognostic Biomarkers = Biomarqueurs Pronostiques
Predictive Biomarkers = Biomarqueurs Prédictifs
En vert = Patient à faible risque
En rouge = Patient à risque élevé

La prédiction précise de la réponse à long terme représente un défi pour le choix des traitements à prodiguer aux patients atteints de cancer. Du fait de la difficulté de pratique de l’échantillonnage tumoral séquentiel, de précédents outils prédictifs ont mis l’accent sur les facteurs d’évaluation des prétraitements. Cependant, les diagnostics non-invasifs ont augmenté les possibilités de des évaluations des tumeurs. Nous décrivons l’Indice Continu de Risque Individualisé (CIRI), une méthode permettant la détermination des probabilités de réponse au traitement chez les patients pris individuellement à l’aide des facteurs de risque accumulés au cours du temps. Similaire aux modèles de probabilité de succès dans d’autres domines, le CIRI fournit la probabilité en temps réel pour l’intégration des risques chez les patients. Appliquant le CIRI aux patients atteints de lymphome à grandes cellules B, nous démontrons que la prédiction de la réponse en est améliorée en comparaison des modèles conventionnels de risque. Nous démontrons l’utilité amplifiée du CIRI chez des modèles de leucémie lymphoïde chronique et d’adénocarcinome du sein et réalisons une analyse preuve-de-concept démontrant comment le CIRI pourrait être appliqué pour le développement de biomarqueurs prédictifs pour la sélection des traitements. Nous envisageons que l’évaluation du risque dynamique facilitera la médecine personnalisée et permettra des paradigmes thérapeutiques innovants. David M.Kurtz, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 4 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #denosumab Administration de denosumab en adjuvant chez des patientes postménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (ABSCG-18) : résultats de survie sans récidive extraits d’un essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo

Le ruban rose est le symbole du soutien aux campagnes de sensibilisation au cancer du sein.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer

Chez les femmes post-ménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux à un stade précoce, l’administration d’anti-aromatases en adjuvant reste le traitement standard, mais avec un risque d’ostéoporose et de fractures. Les résultats de l’essai ABCSG-18 a montré que l’utilisation du denosumab comme adjuvant au traitement avec des anti-aromatases réduit significativement les cas de fractures cliniques. Les données de survie sans récidive de l’essai ABSCG-18 n’avaient pas encore été rapportées.

Les patientes postménopausées, atteintes d’adénocarcinome du sein positif aux récepteurs hormonaux précoce et non métastasé, qui avaient achevé la phase initiale de leur traitement adjuvant (chirurgie, radiothérapie, ou chimiothérapie, ou une combinaison) et qui avaient reçu des anti-aromatases en adjuvant, ont été recrutées dans 58 centres en Autriche et en Suède pour inclusion dans cette essai prospectif de phase 3, en double-aveugle et contrôlé par placebo. À l’aide du système de randomisation par blocs (blocs de 2 et de 4), les patientes ont été affectées (1:1) au groupe recevant le denosumab par voie sous-cutanée (60 mg) ou au groupe recevant le placebo correspondant (...). Le critère principal d’évaluation de l’étude (dont les résultats ont déjà été l’objet d’un compte-rendu) était la période de temps écoulée jusqu’au premier évènement de fracture clinique après randomisation). Le critère secondaire dont il est rendu compte ici était la période de temps écoulée jusqu’à la première évidence de métastase locale ou distante, de cancer du sein contralatéral, de carcinome secondaire, ou de décès de quelque cause que ce soit) dans la population en intention de traiter. (…). L’étude est toujours en cours, pour ce qui est de son suivi à long terme.  

Entre le 18 décembre 2006 et le 22 juillet 2013, 3 425 patientes éligibles ont été recrutés et affectés de manière aléatoire dans les groupes : 1 711 patienets ont ainsi été affectées au groupe dénosumab et 1 709 patientes ont été affectées au groupe placebo (avec cinq patientes ayant retiré leur consentement). Après une période médiane de suivi de 73 mois, (Intervalle Interquartile – IQR – 58 – 95), (…) la survie sans récidive était significativement améliorée dans le groupe denosumab versus placebo (hazard ratio 0.82, Intervalle de Confiance -IC- 0.69-0.98, p [risques proportionnels de Cox] = 0.0260). (…). Dans le groupe denosumab, la survie sans récidive était de 89.2% (IC 95% 87.6-90.8) à 5 ans de suivi et de 80.6% (78.1-83.1) à 8 ans de suivi, en comparaison avec la survie sans récidive de 87.3% (85.7-89.0) à 5 ans et de 77.5% (IC 95% 74.8-80.2) à 8 ans dans le groupe placebo. 

Aucun cas d’ostéonécrose de la mâchoire et de fracture atypique confirmée n’a été relevé par un observateur indépendant. Le nombre total d’événements indésirables était similaire dans le groupe denosumab (1 367 [521 événements indésirables graves inclus]) et dans le groupe placebo (1 339 [15 graves]). Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient ostéoarthrite (62 [3.6%] patients atteints sur 1 709 dans le groupe denosumab versus 58 [3.4%] sur 1 690 dans le groupe placebo), lésion du ménisque (23 [1.3%] versus 24 [1.4%]), et cataracte (16 [0.9%] versus 28 [1.7%]). Un (<0.1%) décès lié au traitement (dû à une pneumonie, insuffisance rénale par choc septique, et décompensation cardiaque) est survenu dans le groupe denosumab.

Le denosumab représente un traitement en adjuvant efficace et sûr, applicable chez chez des patientes postménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux sous traitement par inhibiteur de l’aromatase. Prof Michael Gnant, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 19 février 2019

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #cancerdusein #signalisation #œstrogènes Diaphonie entre Signalisation Oestrogénique et Métabolisme du Cancer du Sein

Les Enzymes Métaboliques, les Métabolites, et les Transporteurs de Macronutriments sont soumis à Régulation par la Signalisation des Oestrogénique. Les Enzymes et les transporteurs de macronutriments qui sont soumis à régulation positive par la signalisation oestrogénique et des niveaux élevés de métabolites sont indiqués en rouge. Les enzymes et les macronutriments qui sont soumis à régulation négative par la signalisation oestrogénique ainsi que par les faibles niveaux de métabolites sont indiqués en bleu. *Indique de hauts niveaux d’expression d’enzymes métaboliques, de métabolites, et de transporteurs de macronutriments dans les cancers du sein.   

Abréviations: ACC, acétyl-CoA carboxylase; ACLY, ATP citrate lyase; ACS, acétyl-CoA synthase; ASL, argininosuccinate lyase; ATP S, ATP synthase; CD-36, cluster of différentiation 36; CDO, cystéine dioxygénase; CSAD, acide l-cystéine sulfinique décarboxylase; FASN, acide gras synthase; FFA, acide gras libre; G, glucose; GAPDH, glyceraldehyde-3-phosphate déshydrogénase; GL, glutamine; GLUT, transporteur de glucose; G6P isomérase, glucose-6-phosphate isomérase; G6PD, glucose-6-phosphate déshydrogénase; GS, glutamine synthase; GSL, glutaminase; HK, hexokinase; HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA; HMG-CoAR, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA réductase; LD, gouttelette lipidique; LDHA, lactate déshydrogénase-A; MAG, monoacylglycérol; MAGL, monoacylglycérol lipase; OAA, oxaloacétate; PDH, pyruvate déshydrogénase; PFK, phosphofructokinase; PFKBP, phosphofructokinase 2/fructose bisphosphatase; PGAM, phosphoglycérate mutase; PGDH, phosphoglycérate déshydrogénase; PKM2, pyruvate kinase isoenzymeM2; PSP, phosphosérine phosphatase; Q, quinone; SCD1, stéaroyl-CoA désaturase-1; SLC1A5, solute carrier famille 1 membre 5; TAG, triacylglycérol; TCA cycle, cycle de l’acide tricarboxylique.

Les œstrogènes et les récepteurs aux œstrogènes (ERs) soumettent le métabolisme à régulation, à la fois dans des situations normophysiologiques et pathophysiologiques. Les caractéristiques métaboliques intrinsèques des sous-types de cancer du sein changent, suivant l’expression des ERs. La diaphonie existante entre les éléments de signalisation et quelques régulateurs métaboliques clé altèrent le métabolisme des cellules mammaires cancéreuses et permet aux tumeurs de réinitialiser leur métabolisme pour s’adapter à (…) une déprivation nutritionnelle transitoire et une activité métabolique augmentée. Cela mène à une sélection de clones métastasés résistants aux médicaments. Dans cette revue de littérature, nous discutons des études révélant le rôle des éléments de signalisation oestrogénique dans le développement de la résistance aux médicaments et l’adaptation métabolique au cours de la progression du cancer du sein. Eylem Kulkoyluogly-Cotul et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 22 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #exclusif #cancerdusein #chimiorésitance Evolution de la chimiorésistance du cancer du sein triple négatif délimitée par le séquençage à l’échelle d’une cellule unique

1. chimiothérapie néoadjuvante administrée à 20 patients atteintes de CSTN
2. Tissu congelé; Dissociation en noyaux uniques; Séquençage de l'ADN à l'échelle d'une cellule unique; Séquençage de l'ARN à l'échelle d'une cellule unique; séquençage à l'échelle de l'exome entier
3. Extinction clonale (10 patientes); Persistance clonale (10 patientes)
pre-tx = avant le traitement - post-tx = après le traitement
4. Evolution adaptative du génome & reprogrammation transcriptionnelle
Chemoresistance evolution = Evolution de la chimiorésitance
NAC = Chimiothérapie néoadjuvante
Existence de phénotypes résistants (triangles) et de phénotypes sensibles (ronds) 

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un sous-type de cancer agressif qui présente fréquemment une résistance à la chimiothérapie. Une question non résolue est celle de savoir si ladite résistance est causée par quelques clones pré-existants, ou, au contraire, causée par l’acquisition d’aberrations génomiques nouvelles. 

Afin d’élucider cette question, nous avons appliqué, outre le séquençage au niveau de l’exome entier, un séquençage de l’ADN et de l’ARN à l’échelle d’une cellule unique, afin d’effectuer le profil d’échantillons longitudinaux pris chez 20 patientes CSTN au cours d’une chimiothérapie néoadjuvante (CNA). Le séquençage de l’exome entier a permis l’identification de 10 patientes chez lesquelles la CNA conduisant à l’extinction clonale et 10 patientes chez lesquelles les clones ont persisté après administration du traitement. 

Chez 8 patientes, nous avons réalisé une étude plus détaillée à l’aide de la technique de séquençage de l’ADN à l’échelle d’une cellule unique et avons ainsi séquencé l’ADN de 900 cellules ; puis à l’aide de la technique de séquençage de l’ARN à l’échelle d’une cellule unique, et avons ainsi séquencé l’ARN de 6 862 cellules. Nos données montrent que les génotypes résistants étaient pré-existants et étaient sélectionnés de manière adaptative par la CNA, alors que les profils de transcription étaient acquis par la reprogrammation en réponse à la chimiothérapie chez les patients atteints de CSTN. Charissa Kim et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 19 avril 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct

#Cell #cancer #chimiorésistance #fibroblastes Fibroblastes CD10+GPR77+ et stimulation de la formation et la chimiorésistance du cancer en maintenant la vigueur de ses cellules souches

CAF: (voir texte ci-dessous)
Cancer stem cell = Cellule cancéreuse souche
Self renew = Auto-renouvellement

Les fibroblastes carcinome-associés (CAFs) sont des cellules stromales abondantes et hétérogènes du microenvironnement tumoral, étroitement liées à la progression du cancer. Ici, nous démontrons que deux molécules de la surface cellulaire, CD 10 et GPR77, définissent spécifiquement un échantillon de CAFs corrélé avec la chimiorésistance et une faible survie des patients appartenant à des cohortes multiples de cancers du sein et de cancers du poumon. Les CAFs CD10⁺GPR77⁺ stimulent la formation de tumeurs en fournissant une niche de survie pour les cellules souches du cancer  (CSCs). Sur le plan mécanistique, les CAFs CD10⁺GPR77⁺ sont mus par une activation NF-ĸB persistante par l’intermédiaire de la phosphorylation et l’acétylation du facteur de transcription p65, activation qui est maintenue par une signalisation GPR77, un récepteur C5a. De plus, les CAFs CD10⁺GPR77⁺ stimulent la prise de xénogreffes provenant de patients (PDXs) ; le ciblage de ces CAFs à l’aide d’un anticorps anti-GPR77 neutralisant a pour effet d’abolir la formation de tumeurs et de restaurer la chimiosensibilité tumorale. Notre étude révèle une souche fonctionnelle de CAF qui peut être définie et isolée à l’aide de marqueurs spécifiques de la surface cellulaire et suggère que le ciblage des CAFs CD10⁺GPR77⁺ pourrait représenter une stratégie efficace contre les tumeurs solides dont la formation est sous le contrôle des CSCs. Shicheng Su, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 24 janvier 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct

#thelancetoncology #cancerdusein #trastuzumab #pertuzumab #palbociclib #fulvestrant Traitement néoadjuvant avec trastuzumab et pertuzumab + palbociclib et fulvestrant chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif, ER-positif (NA-PHER2) : étude exploratoire ouverte de phase 2

Mammographie présentant un sein sain (à gauche) et un sein atteint de cancer (à droite, les flèches blanches indiquent la localisation de la tumeur)
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer

Dans un contexte néoadjuvant, le blocage de HER2 plus utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et positifs pour les récepteurs aux oestrogènes mène à une réponse pathologique complète chez 21% des patientes. La convergence des signaux HER2 et ER au niveau du gène RB1 suggère qu’une intervention pharmacologique combinée dirigée contre ces cibles pourrait fonctionner de manière synergique. Afin de tester cette approche, nous avons combiné palbociclib pour bloquer RB1, fulvestrant pour bloquer ER, et trastuzumab avec pertuzumab pour bloquer HER2 chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et ER-positif.

NA-PHER2 est une étude exploratoire ouverte multicohorte de phase 2, effectuée dans sept sites en Italie. Les patientes étaient éligibles pour inclusion dans la première cohorte si elles présentaient un cancer du sein unilatéral invasif, HER2-positif, ER-positif, non précédemment traité ; et chez lesquelles la thérapie néoadjuvante pouvait être préconisée. Les patientes recevaient du trastuzumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines (dose de charge de 8 mg/kg suivi d’une dose de 6 mg/kg) et du pertuzumab par voie intraveineuse (dose de charge 840 mg au cours du premier cycle puis dose de 420 mg) durant six cycles + palbociclib per os (125 mg une fois par jour pendant 21 jours au cours d’un cycle de 4 semaines) et fulvestrant (500 mg) toutes les 4 semaines sur une durée de cinq cycles. Les critères d’évaluation primaires étaient le changement de niveau d’expression de Ki67 à partir de la ligne de base à 2 semaines de traitement et au moment de la chirurgie (16 semaines après traitement) et les changements dans les taux d’apoptose, de la ligne de base à la chirurgie. Les critères d’évaluation secondaires étaient la réponse clinique objective (selon les critères d’évaluation RECIST de réponse des tumeurs solides aux traitements) et la réponse pathologique complète. Toutes les patientes répondant aux critères d’éligibilité étaient évaluées pour ce qui est des critères primaires et des critères secondaires. Toutes les patientes qui avaient reçu les médicaments sur un cycle de traitement étaient évaluées pour ce qui est de l’innocuité. (…). Cet essai est toujours en cours et deux cohortes supplémentaires sont en recrutement.

Entre le 20 mai 2015 et le 8 février 2016, nous avons recruté 36 patientes, dont l’une a été jugée inéligible pour l’étude et cinq testées HER2-négatives par analyse rétrospective. Ainsi, 35 patientes ont été incluses dans l’analyse d’innocuité et 30 analysées pour ce qui est des critères primaires et secondaires d’évaluation d’étude.

À la ligne de base, la moyenne géométrique de l’expression de Ki67 était de 31.9 (Erreur Standard -ES-  15.7), versus 4.3 (15.0) à la semaine 2 (n=25 ; p<0.0001) et de 12.1 (20.0) au moment de la chirurgie (n=22 ; p=0.013). La moyenne géométrique du taux d’apoptose était de 1.2 (ES 0.3) à la ligne de base versus 0.4 (0.4 ; p=0.019) au moment de la chirurgie. Une réponse clinique objective a été obtenue immédiatement avant la chirurgie chez 29 (97% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) patientes sur 30. Au moment de la chirurgie, huit (27%, IC 95% 12-46) patientes présentaient une réponse pathologique complète au niveau du sein et au niveau des ganglions axillaires.

Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents étaient neutropénie (dix [29%]), diarrhée (cinq [14%]) et stomatite, augmentation des taux d’alanine aminotransférase, et réactions d’hypersensibilité (chez une patiente [3%] pour chaque évènement). Aucun événement indésirable de grade 4 ou d’événement indésirable grave n’a été enregistré dans l’étude et il n’y a eu aucun décès à comptabiliser.

La combinaison de palbociclib, fulvestrant, trastuzumab et pertuzumab a eu un effet significatif sur l’expression de Ki67 à 2 semaines et au moment de la chirurgie. Le triple ciblage de ER, HER2, et RB1 dans les cancers du sein HER2-positifs et ER-positifs pourrait se révéler efficace pour leur traitement. Une poursuite des investigations cliniques, ainsi qu’une caractérisation moléculaire additionnelle est nécessaire, non seulement pour ce qui est des tumeurs récepteur-positives, mais aussi pour ce qui est des tumeurs sans amplification HER2. Luca Gianni, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2018

Financement : Pfizer et Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancerdusein #letrozole Traitement intermittent adjuvant au letrozole versus thérapie traitement continu au letrozole chez les femmes postménopausées atteintes de cancer du sein (SOLE) : étude multicentrique de phase 3, randomisée en ouvert

Stand de campagne "octobre rose" de lutte contre le cancer du sein.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:2016-10-08_18-10-16_octobre-rose-belfort.jpg

Chez les modèles animaux, la résistance à une administration de letrozole en continu peut être inversée par le retrait, puis la réintroduction de l’administration de letrozole. Nous avons donc émis l’hypothèse selon laquelle une utilisation prolongée du letrozole en adjuvant par intermittence pourrait améliorer les résultats chez les femmes atteintes par le cancer du sein en comparaison de l’utilisation du letrozole en continu chez les femmes postménopausées.

Nous avons réalisé l’étude multicentrique de phase 3 randomisée en ouvert en groupes parallèles SOLE dans 240 centres (…) situés dans 22 pays. Nous avons recruté des femmes postménopausées de tous âges, atteintes de cancer du sein opérable, positif aux récepteurs hormonaux et dont les ganglions contenaient des cellules cancéreuses ; qui avaient déjà subi un traitement local (chirurgie avec ou sans radiothérapie) et avaient terminé une thérapie endocrine adjuvante sur 4-6 ans. Les patientes devaient être exemptes de cancer du sein sur le plan clinique au recrutement ; et, de plus, ne devaient pas présenter d'évidence de maladie récurrente avant la randomisation, quel qu’en soit son calendrier. 

Nous avons réparti les femmes (1:1) de manière aléatoire aux groupes de traitement : administration de letrozole en continu (2.5 mg/jour per os pendant  5 ans) ou administration intermittente de letrozole (2.5 mg/jour per os pendant 9 mois, suivie d’une pause de 3 mois au cours des années 1-4 et puis 2.5 mg/jour au cours des 12 mois de l’année 5). La randomisation était effectuée par les investigateurs principaux ou leurs accesseurs dans les centres par le truchement d’un système internet mis au point par Groupe d’Etude International du Cancer du Sein, et stratifiée (…). Tous les intervenants de l’étude avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie sans récidive, analysée sur population en intention de traiter (..). Cette étude (…). Est toujours en cours.

Entre le 5 décembre 2007, et le 8 octobre 2012, 4 884 femmes ont été recrutées et randomisées après exclusion des patients non conformes à l’inclusion (…). 4 851 femmes ont ainsi constitué la population en intention de traiter de comparaison d’administration étendue de letrozole par intermittence (n=2 425) avec l’administration de letrozole en continu (n=2 426). Après une période médiane de suivi de 60 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 53-72), la survie sans récidive était de 85.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 84.2-87.2) dans le groupe d’administration du letrozole par intermittence en comparaison du taux de survie sans récidive de 87.5% (86.0-88.8) dans le groupe administration du letrozole en continu (hazard ratio [HR] 1.08, IC 95% 0.93-1.26 ; p=0.31). Les évènements indésirables rapportés (…) étaient similaires dans les deux groupes. (…). Les évènements indésirables de grade 3-5 les plus communément rapportés étaient hypertension (584 [24%] patientes sur 2 417 du groupe letrozole par intermittence versus 151 [6%]). 54 patientes (24 [1%] du groupe administration du letrozole par intermittence et 30 [1%] patientes du groupe administration du letrozole en continu) ont présenté des ischémies cérébrovasculaires du SNC de grade 3-5, 16 (neuf [<1%] versus sept [<1%] présentaient des hémorragies du SNC, et 40 (19 [1%] versus 21 [1%]) présentaient des ischémies cardiaques de grade 3-5. Au total, 23 (<1%) patientes sur 4 851 sont décédées sous traitement (13 [1%] patientes sur les 2 417 sous letrozole par intermittence versus dix [1%] patientes sur 2 411 du groupe administration du letrozole en continu).

Chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux, l’utilisation prolongée du letrozole par intermittence n’a pas amélioré la survie sans récidive en comparaison de l’administration du letrozole en continu. Un calendrier alternatif de la thérapie endocrine adjuvante avec le letrozole, incluant son administration par intermittence, pourrait être envisagée; les résultats de l’étude SOLE soutenant sur le plan de l’innocuité ces interruptions temporaires de traitement chez des patientes sélectionnées. Marcello Colleoni, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 novembre 2017

Financement : Novartis et Groupe d’Etude International du Cancer du Sein

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetoncology #cancerdusein #gèneMAF #acidezoledronique Amplification du gène MAF sur les résultats d’un traitement à l’acide zoledronique du cancer du sein précoce : analyse secondaire de l’essai international de phase 3, ouvert, randomisé, contrôlé AZURE (BIG 01/04)

Centre de dépistage du cancer du sein.
Source: https://pixnio.com/fr/science-fr/la-science-medicale/centre-soins-de-sante-consulter-x-rayons-du-sein-le-cancer-le-depistage

L’utilisation de bisphosphonates peut réduire l’incidence de métastases osseuses en cas de cancer du sein précoce. La récidive et la survie semblent être améliorés seulement chez les patientes ménopausées, mais les mécanismes sous-jacents en restent obscurs. Nous avons poursuivi des investigations pour déterminer si l’amplification du gène MAF (un biomarqueur des métastases osseuses) dans les tumeurs primaires pouvaient prédire les résultats d’un traitement à l’acide zoledronique.

L’étude de population incluait des patientes [recrutées dans l’essai international de phase 3 ouvert, randomisé, contrôlé AZURE, réalisé dans des sites situés au Royaume - Uni] atteintes d’un cancer du sein de stade II ou de stade III ; qui avaient donné leur consentement pour utilisation d’échantillons extraits de leurs tumeur primaire. Les patientes ont été réparties de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le traitement adjuvant standard seul (groupe contrôle) ou avec acide zoledronique toutes les 3-4 semaines à raison des six premières doses administrées, puis une dose tous les 3-6 mois pendant 5 ans. La minimisation prenait en compte le nombre de ganglions lymphatiques axillaires impliqués, le statut des récepteurs aux œstrogènes, le type et le calendrier de la thérapie systémique, le statut ménopausique, l’utilisation ou non de statines, et le centre de traitement. Le critère principal d’évaluation était la survie sans récidive ; le critère secondaire d’évaluation, à savoir la survie sans pathologie invasive, représentait de fait le critère principal d’évaluation d’analyse du présent compte-rendu. L’amplification du gène MAF était évalué par hybridation in situ en fluorescence sur deux prélèvements centraux du tissu tumoral avec système de biopuce, effectuée par un laboratoire central où les techniciens n’avaient pas accès au tableau de randomisation des patients. Nous avons utilisé un système d’analyse multivariée pour évaluer l’issue de la maladie sur population en intention de traiter. Nous avons évalué également les interactions entre le statut MAF-positif et le statut ménopausique sur l’efficacité de l’acide zoledronique. (…).

1 739 patients AZURE ont contribué à la fourniture d’échantillons tumoraux, dont 865 (50%) en avaient deux évaluables (445 dans le groupe contrôle et 420 dans le groupe acide zoledronique). 184 (21%) tumeurs se sont révélées MAF-positives (85 dans le groupe contrôle et 99 dans le groupe acide zoledronique) ; les autres tumeurs étant MAF-négatives. Après la période médiane de suivi de 84.6 mois (Intervalle Interquartile - IQR – 72.0-95.8), le statut MAF n’avait pas de valeur pronostique pour ce qui est du caractère invasif dans le groupe de contrôle (MAF-positif versus MAF-négatif : Hazard Ratio [HR] 0.92, IC 95% 0.59-1.41) ; toutefois, ce statut présentait une valeur pronostique dans le groupe acide zoledronique (0.52, 0.36-0.75). Chez les patientes atteintes de tumeurs MAF-négatives, l’acide zoledronique était associé à une survie sans récidive de pathologie invasive plus élevée que chez les patientes recevant le traitement contrôle (HR 0.74, IC 95% 0.56-0.98), mais pas chez les patientes présentant des tumeurs MAF-positives. De plus, parmi les 121 patientes non post-ménopausées à la randomisation présentant des tumeurs MAF-positives, l’acide zoledronique était associé à une survie sans récidive de pathologie invasive (HR 2.47, IC 95% 1.23-4.97) et une survie globale (2.27, IC 95% 1.04-4.93) plus faibles que chez les patientes recevant un traitement contrôle.

Le statut du gène MAF peut être prédictif de la probabilité d'un bénéfice à tirer de l’administration d’acide zoledronique en adjuvant et mérite de futures investigations en sa qualité de test diagnostic compagnon potentiel. Prof Robert Coleman, FRCP, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 octobre 2017

Financement : Novartis Global et Inbiomotion

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #tamoxifène #exemestaneTamoxifène en adjuvant et exemestane chez des femmes atteintes de cancer du sein postménopausal à un stade précoce (TEAM) : 10 ans de suivi d’un essai multicentrique randomisé et ouvert de phase 3

Le cancer du sein représente encore la deuxième cause de décès par cancer chez la femme.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Most_common_cancers_-_female,_by_mortality.png  

Après un suivi médian de 5 ans, l’essai Tamoxifène Exemestane Addjuvant Multinational (TEAM) n’a rapporté aucune différence en termes de survie sans récidive entre une monothérapie exemestane et un schéma séquentiel de tamoxifène suivi par l’exemestane chez des patientes postménopausées atteintes d’un cancer du sein de récepteur-positif d’hormone à un stade précoce. Comme le risque de récidive de cancer du sein récepteur-positif d’hormone reste linéaire au-delà des cinq années suivant son diagnostic, nous avons analysé les résultats de suivi à long terme de cet essai.

L’essai TEAM, un  essai multicentrique randomisé et ouvert de phase 3, incluait des patientes postménopausées atteintes d’un cancer du sein récepteur-positif d’hormone à un stade précoce. Les patientes étaient situées dans neuf pays. Les patientes étaient réparties de manière aléatoire (1:1) par blocs de permutation (blocs de 4-8) à l’aide d’une séquence générée par ordinateur pour recevoir soit de l’exemestane en monothérapie pendant 5 ans (25 mg une fois par jour) ou un schéma séquentiel de tamoxifène per os (20 mg une fois par jour) suivi par de l’exemestane, sur une durée totale de 5 ans. Après la publication de l’essai IES, un amendement au protocole a été réalisé en date du 13 décembre 2004. Les patientes recevant le tamoxifène l’ont remplacé après 2.5 – 3 années par une thérapie à base d’exemestane pour une durée totale de traitement de 5 ans. La randomisation a été effectuée de manière centralisée dans chacun des pays où l’essai avait lieu. Les données de suivi à long terme de récidive de la maladie et de survie ont été collectées dans six pays participants et analysées sur population en intention de traiter. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans récidive après 10 ans de suivi.

6 120 patientes provenant de la population initiale de 9 776 patientes de l’essai TEAM ont été incluses dans l’analyse actuelle de population en intention de traiter. Le suivi médian était de 908 ans (Intervalle Interquartile -IQR- 8.0-10.3). Au cours du suivi, 921 (30%) des 3 075 patientes du groupe exemestane et 929 (31%) des 3 045 patientes du groupe séquentiel ont présenté un événement jalonnant la période de survie sans récidive. La survie sans récidive à 10 ans était de 67% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 65-69) pour le groupe exemestane et de 67% (65-69) pour le groupe séquentiel (hazard ratio 0.96, 0.88-1.05, p=0.39).

Les résultats à long terme de l’essai à long terme qu’à la fois l’exemestane seul et le traitement séquentiel avec tamoxifène suivi d’exemestane représentent des options raisonnables comme thérapie adjuvante endocrinienne chez des patientes postménopausées atteintes d’un cancer du sein récepteur-positif d’hormone à un stade précoce. Ces résultats suggèrent que l’opportunité d’individualiser la stragégie de thérapie adjuvante endocrinienne sur la base des préférences individuelles des patientes, des comorbidités, et de la tolérabilité pourrait tout à fait être possible. Marloes G M Derks, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 juillet 2017

Financement : Pfizer, Dutch Cancer Foundation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

#trendsinendocrinoloogyandmetabolism #GH #IGF1 #oncologie Hormone de Croissance Humaine d’origine tumorale comme cible thérapeutique en Oncologie

Endocrine system = Système endocrinien
Autocrine/Paracrine system = Système autocrine/paracrine
Direct actions of GH = Actions directes de la GH

Évidences soutenant les effets de l’hormone de croissance (GH) systémique, et des effets autocrines/paracrines sur les cellules cancéreuses, par l’intermédiaire d’une expression tumorale localisée. Dans le système endocrinien, la GH est sécrétée de manière pulsatile par les cellules somatotrophes de l’hypophyse antérieure. Le relâchement de GH est soumis à régulation positive par l’hormone de relâchement de la GH (GHRH) et négativement par la somatostatine (SST), qui sont relâchées par l’hypothalamus. Il existe d’autres voies de rétrocontrôle non indiquées ici. La GH stimule la sécrétion secondaire de du facteur de croissance 1 ressemblant à l’insuline (IGF1) à partir du foie. La GH et IGF1 sont aussi sécrétées par des cellules tumorales (cellules bleues), de même que par des cellules endothéliales (rouges), des cellules immunocompétentes (jaune) et des fibroblastes (vert), qui agissent localement de manière autocrine/paracrine pour stimuler la sécrétion de facteurs de croissances solubles comme IGF1, le facteur en feuille de trèfle 1 (TFF1), le facteur en feuille de trèfle 3 (TFF3), et l’interleukine 27 (IL-27), le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF-A), l’oseomoduline (OMD), la protéine morphogénique osseuse 7 (BMP7), et la laminine-3. Les cellules endothéliales sécrètent aussi de la GH et de l’IGF1 alors que les fibroblastes sécrètent de l’IGF1.   

L’axe Hormone de croissance (GH) - Facteur de croissance 1 ressemblant à l’insuline [insulin-like growth factor-1 dans le texte] (IGF-1) est le régulateur clé de la croissance longitudinale, stimule la croissance osseuse et l’augmentation de masse musculaire postnatales. Les données disponibles suggèrent que l’expression de la GH par les cellules tumorales est associée avec l’étiologie et la progression de divers cancers, comme par exemple les cancers du sein, du foie, de la prostate et du colon. De fait, il y a eu un intérêt croissant dans le ciblage de la transduction des signaux relayée par la GH dans un contexte thérapeutique. Du fait que la GH exerce des actions endocrines, autocrines, et paracrines, les stratégies thérapeutiques nécessiteront la prise en compte des fonctions systémiques et locales. L’activation des récepteurs aux hormones et l’interopérabilité avec d’autres voies de signalisation sont aussi des considérations clé.  Jo K. Perry, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancerdusein #trastuzumab Onze ans de suivi de traitement trastuzumab après chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein HER2-positif précoce : analyse finale de l’essai HERceptin Adjuvant (HERA)

Cancer du Sein: art public
Source: https://www.flickr.com/photos/stevensnodgrass/8183900301/in/photostream/

Les essais cliniques ont montré que le trastuzumab, un anticorps monoclonal recombinant contre le récepteur HER2, améliore la survie globale et la survie sans récidive de manière significative chez les femmes atteintes de cancer du sein HER2-positif précoce ; toutefois, nous manquons encore de données de suivi à long terme. Nous faisons état ici des résultats d’une observation comparant deux durées de traitement trastuzumab après une période médiane de suivi de 11 ans, chez les patients recrutées dans le cadre de l’essai HERA (HERceptin Adjuvant).

HERA (BIG 1-01) est un essai multicentrique international randomisé de phase 3 réalisé en ouvert, effectué chez 2 102 femmes atteintes de cancer du sein HER2-positif précoce, qui ont été recrutées dans des hôpitaux situés dans 39 pays, entre le 7 décembre 2001 et le 20 juin 2005. Au terme d’un premier traitement (incluant chirurgie, chimiothérapie, et radiothérapie si indication) les patientes ont été réparties de manière aléatoire (1:1:1) pour recevoir le trastuzumab pendant 1 an (une dose unique de 8 mg/kg par voie intraveineuse, puis 6 mg/kg une fois toutes les 3 semaines) ou pendant 2 ans (avec la même posologie) ou intégrées dans le groupe d’observation. Le critère principal d’évaluation est la survie sans récidive; et les analyses ont été effectuées sur la population en  intention de traiter. Les hazard ratios (HRs) sont estimés à l’aide de modèles de Cox, et les courbes de survie sont estimées selon la méthode de Kaplan-Meier. La comparaison de l’administration de trastuzumab sur 2 ans versus 1 an est basée sur des analyses innovatrices sur 366 jours. (…).

Sur les 5 102 femmes réparties de manière aléatoire de l’essai HERA, trois patientes n’ont pas présenté de consentement éclairé par écrit pour participer. Nous avons suivi dans la population en intention de traiter de 5 099 patientes (1 697 en observation, 1 702 sous trastuzumab pendant 1 an, et 1 700 sous trastuzumab pendant 2 ans). Après une période médiane de suivi de 11 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 10.09-11.53), l’assignation aléatoire au traitement trastuzumab pendant un an a réduit le risque de récidive (HR 0.76, IC 95% 0.68-0.86) et les décès (0.74, 0.64-0.86) de manière significative en comparaison du groupe d’observation. 2 années de trastuzumab en adjuvant n’ont pas amélioré les résultats de survie sans récidive en comparaison d’une année sous ce médicament (HR 1.02, IC 95% 0.89-1.17). Les estimations de la survie à 10 ans sans récidive étaient de 63% pour le groupe d’observation, 69% pour le groupe de patientes placées sous trastuzumab pendant un an et de 69% pour le groupe de patientes  placées sous trastuzumab pendant deux ans. 884 (52%) patientes assignées au groupe d’observation sont passées sous trastuzumab. La toxicité cardiaque s’est maintenue à des niveaux bas dans tous les groupes et n’a pratiquement été relevée qu’au cours des phases de prise de traitement. L’incidence d’événements cardiaques secondaires était de 122 (7.3%) dans le groupe de traitement sous trastuzumab pendant deux ans, de 74 (4.4%) dans le groupe trastuzumab pendant un an, et de 15 (0.9%) dans le groupe d’observation.

Une année de trastuzumab en adjuvant après chimiothérapie chez des patientes atteintes de cancer HER2-positif précoce du sein a amélioré la survie sans récidive à long terme, en comparaison des patientes du groupe d’observations. 2 années de trastuzumab en adjuvant n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire. Prof David Cameron MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 février 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche (Roche)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ