#thelancetoncology #lymphomedumanteau #ibrutinib #rituximab #R-HCVAD Ibrutinib-rituximab suivi de R-HCVAD comme traitement de première ligne pour les jeunes patients (≤ 65 ans) atteints de lymphome à cellules du manteau (WINDOW-1) : un essai de phase 2 à un seul bras

Ganglion lymphatique présentant un lymphome des cellules du manteau
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Mantle_cell_lymphoma

 

L'induction par administration d'ibrutinib et de rituximab offre une opportunité de minimiser l'exposition à la chimiothérapie, car l'utilisation initiale de ces thérapies ciblées pourrait entraîner une rémission sans chimiothérapie et permettre une consolidation avec seulement quatre cycles de chimiothérapie au lieu des huit conventionnels. Notre objectif était de déterminer l'activité et l'innocuité de l'induction par ibrutinib-rituximab suivie d'une chimio-immunothérapie raccourcie (quatre cycles) avec du rituximab plus du cyclophosphamide hyperfractionné, de la vincristine, de la doxorubicine et de la dexaméthasone (R-HCVAD) en alternance avec du méthotrexate-cytarabine chez des patients atteints par un lymphome à cellules du manteau non préalablement traité.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 monocentrique, à un seul bras, chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau n'ayant pas été traité auparavant. Les patients éligibles étaient âgés de 65 ans ou moins et avaient une bilirubine sérique inférieure à 1,5 mg/dL, une clairance de la créatinine de 30 mL/min ou plus, un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins et une fraction d'éjection cardiaque de 50 %, mesurée par échocardiogramme. Les patients ont reçu 12 cycles d'induction ibrutinib-rituximab (partie A : 560 mg d'ibrutinib par voie orale par jour et rituximab par voie intraveineuse 375 mg/m2 par semaine pendant les 4 premières semaines, puis le jour 1 des cycles 3 à 12). Dès que les patients avaient une réponse complète, quatre cycles de R-HCVAD en alternance avec le méthotrexate-cytarabine (partie B) étaient administrés. S'ils n'avaient pas de réponse complète ou avaient une réponse partielle, les patients recevaient deux cycles de R-HCVAD en alternance avec du méthotrexate-cytarabine suivis d'une réévaluation, jusqu'à un total de huit cycles. Les patients ont été retirés de l'étude s'ils avaient une maladie stable ou une progression au cours du R-HCVAD. Le critère de jugement principal était le taux de réponse global après la partie A. Les analyses ont été menées en intention de traiter.

131 patients ont été recrutés entre le 12 juin 2015 et le 6 décembre 2018. L'âge médian était de 56 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 49–60). 58 (50%) des 117 patients avaient un Ki-67* élevé (≥30%). 129 (98 %, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 95–100) des 131 patients ont eu une réponse globale sur la partie A. Les événements indésirables de grade 3–4 les plus fréquents étaient la lymphocytopénie (19 [14%] sur 131), les éruptions cutanées (16 [12 %]), thrombocytopénie (12 [9 %]), infections (11 [8 %]) et fatigue (dix [8%]) dans la partie A et lymphocytopénie (96 [73%]), leucocytopénie (42 [32%]), thrombocytopénie (40 [30 %]) et neutropénie (26 [20 %]) dans la partie B. Il y a eu un décès pendant l'étude, qui n'a pas été considéré comme lié au traitement.

L'induction par ibrutinib-rituximab dans le traitement de première ligne des jeunes patients atteints de lymphome à cellules du manteau est active et sûre. Cette approche a permis de diminuer le nombre de cycles de chimiothérapie, réduisant ainsi les événements indésirables associés à la chimiothérapie. De nouveaux essais portant sur la prochaine génération d'inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton pourraient éliminer complètement le besoin de chimiothérapie chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau. Prof Michael L Wang, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2022

*Ki67 = marqueur de prolifération (cf Wikipedia)

Financement : Pharmacyclics, Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #waldentröm #acalabrutinib Acalabrutinib, en monothérapie, pour le traitement de patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström : étude de phase 2 à simple bras, multicentrique

Maladie de Waldenström - biopsie médullaire - Infiltration lympho-plasmocytaire
Source iconographique et légendaire: https://www.wikimedecine.fr/Maladie_de_Waldenstr%C3%B6m_(%3D_macroglobulin%C3%A9mie)

L’immunochimiothérapie est le traitement de référence destiné aux patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström ; cependant, les effets toxiques infectieux et hématologiques restent non résolus. L’acalabrutinib est un puissant inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton. Le but de cet essai était d’évaluer l’activité et l’innocuité de l’acalabrutinib chez des patients atteints de la maladie de Waldenström.

Cet essai clinique de phase 2, multicentrique, à simple bras, a été réalisé dans 19 centres médico-universitaires situés en France, Italie, Grèce, Pays - Bas et au Royaume – Uni, ainsi que dans huit centres médico-universitaires situés aux Etats - Unis. Les patients éligibles devaient être âgés de 18 ans ou plus, devaient être naïfs de tout traitement (ayant refusé, ou n’étant pas éligibles pour, immunochimiothérapie) ou récidivants ou réfractaires (ayant reçu au moins un traitement au préalable), atteints de la macroglubinémie de Waldenström requérant un traitement, présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins ; et n’avaient reçu aucun traitement par inhibiteur la tryrosine kinase de Bruton au préalable. 

Les patients ont reçu 100 mg d’acalabrutinib per os par jour par cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques inacceptables. Le critère principal de l’étude était la réponse globale évaluée par l’investigateur (une réponse mineure, au moins, devait être observée) selon les critères édictés lors du 6^ème Séminaire Internationale sur la Macroglobulinémie de Waldenström (IWWM) et les critères du 3^ème IWWM modifiés. Le paramètre principal et l’innocuité ont été évalués chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. Cette étude (…) est toujours en cours ; toutefois, il n’y est plus recruté de patients.

Entre le 8 septembre 2014 et le 24 décembre 2015, 122 patients ont été examinés pour éligibilité, 106 d’entre eux (87%) ont reçu l’acalabrutinib (14 patients étaient naïfs de tout traitement et 92 présentaient une maladie récidivante ou réfractaire). Avec une médiane de suivi de 27,4 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 26.0-29.7), 13 (93% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 66-100]) patients sur les 14 patients naïfs de traitement ont obtenu une réponse globale et 86 (93% [86-98]) patients sur les 92 patients récidivants ou réfractaires une réponse selon les critères du 3^ème IWWM modifiés et du 6^ème IWWM. 

Sept (50%) patients sur les 14 patients naïfs de traitement et 23 (25%) sur les 92 récidivants ou réfractaires ont cessé leur traitement lors de l’essai. Les événements indésirables de Grade 3-4 survenant chez plus de 5% des patients étaient neutropénie et pneumonie (…). Des fibrillations atriales de grade 3-4 sont survenues chez un (1%) patient et des hémorragies de grade 3-4 sont survenues chez trois (3%) patients. Les événements indésirables graves les plus communément rencontrés étaient infection du tractus respiratoire inférieur, pneumonie, pyrexie, cellulite, chute, et septicémie. Les pneumonies et infections du tractus respiratoire inférieur étaient considérées comme liées aux traitements (…). Un décès lié au traitement a été rapporté (hématome intracrânien).

Cette étude fournit les évidences selon lesquelles l’acalabrutinib administré en monothérapie est actif chez des patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström, qu’ils soient naïfs de traitements, récidivants ou réfractaires. De plus, l’acalbrutinib est gérable sur le plan de l’innocuité chez ces patients. De futures études sont nécessaires pour établir l’efficacité de l’acalabrutinib en comparaison des traitements de référence actuels ; et pour établir si les résultats peuvent être améliorés dans le cadre de thérapies combinées.  Roger G Owen, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 19 décembre 2019

Financement : Acerta Pharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedumanteau #acalabrutinib Acalabrutinib dans le lymphome du manteau en rechute ou réfractaire (ACE-LY-004) : essai de phase 2 multicentrique à simple bras

Lymphome du manteau.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mantle_cell_lymphoma_-_intermed_mag.jpg

La tyrosine kinase de Bruton est une cible validée dans le lymphome du manteau. L’acalabrutinib (ACP-196) est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase hautement sélectif, développé dans le but de minimiser l’activité hors cible.

Dans cette étude de phase 2 ouverte, l’acalabrutinib était administré per os (100 mg deux fois par jour) aux patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité non acceptable. Le critère principal d’évaluation était la réponse globale exprimée selon la classification de Lugano, les analyses d’innocuité étaient effectuées chez tous les participants. (…).

Du 12 mars 2015 au 5 janvier 2016, 124 patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire étaient recrutés et ont reçu le traitement à l’étude; la médiane d’âge au recrutement était de 68 ans. Les patients avaient précédemment un nombre médian de traitements préalables de deux (Intervalle Interquartile [IQR]1-2). Après une durée médiane de suivi de 15.2 mois, 100 (81%) patients ont obtenu une réponse globale et 49 (40%) patients ont obtenu une réponse complète. Les durées médianes estimées de réponse, de survie sans progression, et de survie globale n’ont pas été atteintes ; les taux à 12 mois étaient de 72% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 62-80), 67% (58-75), et 87% (79-92%), respectivement. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient principalement des événements de grade 1 et de grade 2 et comprenaient notamment migraine (47 [38%]), diarrhée (38 [31%]), fatigue (34 [27%]), et myalgie (26 [21%]). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément rencontrés étaient neutropénie (13 [10%]), anémie (11 [9%]), et pneumonie (six [5%]). Aucun cas de fibrillation atriale n’a été dénombré, et un cas d’hémorragie de grade 3 ou plus a été relevé. La durée médiane du traitement était de 13.8 mois. Le traitement a été interrompu chez 54 (44%) patients, principalement du à une progression de la maladie (39 [31%]) et du fait d’événements indésirables (sept [6%]).

L’acalabrutinib a produit un taux élevé de réponses durables accompagnées d’un profil d’innocuité favorable chez des patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire. Ces résultats suggèrent qu’un traitement à l’acalabrutinib joue un rôle important chez les patients atteints de cette maladie. Prof Michael Wang, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 11 décembre 2017

Financement : Acerta Pharma (Groupe Astra Zeneca)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Combinaison d’ibrutinib avec rituximab, cyclophoshamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone (R-CHOP) chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif, n’ayant pas reçu de traitement au préalable: une étude de phase 1b non-randomisée

Lymphome diffus à grandes cellules B. Au fort grossissement (x400) les cellules lymphomateuses ont une grande taille et un noyau avec une chromatine claire contenant un ou plusieurs nucléoles; de nombreuses mitoses sont visibles (coloration HES: Hemalun-Eosine-Safranine)
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_164/site/html/iconographie2.html

Les traitements actuellement à disposition pour le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) - un sous-type de lymphome non hodgkinien - est le cocktail R-CHOP, constitué de rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone. L’ibrutinib, un nouvel inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase (BTK), a montré une activité en monothérapie dans les pathologies malignes récidivantes ou réfractaires des cellules B. Nous avons étudié la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’ibrutinib en combinaison avec R-CHOP chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif.  

Dans cette étude ouverte et non randomisée de phase 1b, les patients ont été recrutés dans six centres situés aux États-Unis et en France. Les patients étaient éligibles s’ils étaient âgés de 18 ans ou plus, et atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B CD20 positif, histologiquement confirmé, non traité au préalable. Au cours de la phase à dose croissante de médicament de l’étude (1^ère partie), les patients avec lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome des cellules du manteau, et lymphome folliculaire ont été recrutés. L’objectif principal de l’étude était de déterminer la dose de d’ibrutinib de phase 2 à recommander pour combinaison avec le régime standard R-CHOP, par évaluation de la sécurité chez tous les patients qui recevaient le traitement.  Les patients ont reçu l’ibrutinib à raison de 280 mg, 420 mg, ou 560 mg/jour en combinaison avec le régime R-CHOP standard tous les 21 jours. La sécurité de dose recommandable en phase 2 a été ensuite déterminée dans la population d’augmentation de dosage, constituée de patients au lymphome à grandes cellules B nouvellement diagnostiqué (2^ème partie). Les objectifs secondaires comprenaient l’évaluation de la proportion de patients montrant une réponse globale, la pharmacocinétique, et la pharmacodynamie. (…).

Du 22 juin 2012 au 25 mars 2013, 33 patients ont été recrutés (1^ère partie : 17 ; 2^ème partie : 16) et 32 d’entre eux ont reçu ibrutinib + R-CHOP (un patient de la cohorte de 2^ème partie ayant quitté l’étude). La dose maximale de tolérance au médicament n’a pas été atteinte, et c’est donc la dose de 560 mg d’ibrutinib par jour recommandable en phase 2 qui a été retenue. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents ont inclus neutropénie (73% [24 patients sur 33]), thrombocytopénie (21% [sept patients]), et neutropénie fébrile et anémie (18% chacun [six patients]). Les évènements indésirables le plus souvent rapportés étaient neutropénie fébrile (18% [six patients]) et hypotension (6% [deux patients]). 30 patients (94%) sur les 32 qui ont reçu une ou plusieurs doses de traitement combiné ont montré une réponse globale. Les 18 patients atteints de lymphome à grande cellules B qui ont reçu la dose recommandée en phase 2 ont montré une réponse globale. Pour les patients sous – typés et recevant le traitement recommandable en phase 2, cinq (71%) sur sept porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype centre germinatif et deux (100%) patients porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype  non-centre germinatif ont présenté une réponse complète. R-CHOP n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique d’ibrutinib, et l’ibrutinib n’a pas altéré la pharmacocinétique de la vincristine. Les données de pharmacodynamie ont montré que la BTK était totalement occupée - sur le plan du substrat* - (taux d’occupation : >90%) à la dose recommandable en phase 2.

L’ibrutinib est bien toléré en combinaison avec R-CHOP, et pourrait améliorer les réponses chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, mais nos résultats nécessitent confirmation par un essai de phase 3. Prof Anas Younes MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 juillet 2014

*note du traducteur

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ