#thelancetneurology #insomnie #apomorphine #maladiedeparkinson Innocuité et efficacité de la perfusion sous-cutanée nocturne d'apomorphine uniquement pour traiter l'insomnie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (APOMORPHEE) : une étude croisée multicentrique, randomisée, contrôlée et en double aveugle

L'exposition aux pesticides accroîtrait le risque de développer une maladie de Parkinson
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_de_Parkinson

L'insomnie est une plainte fréquente des patients atteints de la maladie de Parkinson, et elle affecte négativement la qualité de vie. Les médicaments qui améliorent à la fois le sommeil et le parkinsonisme seraient d'un grand bénéfice pour les patients souffrant d'insomnie liée à la maladie de Parkinson. Notre objectif était de tester l'innocuité et l'efficacité de la perfusion sous-cutanée nocturne d'apomorphine uniquement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et d'insomnie.

Nous avons réalisé un essai croisé, randomisé, multicentrique, en double aveugle, contre placebo, dans 11 centres experts de la maladie de Parkinson et des centres du sommeil en France. Les participants âgés de 35 à 90 ans atteints de la maladie de Parkinson fluctuante et d'insomnie modérée à sévère (indice de gravité de l'insomnie ≥ 15) ont été répartis au hasard pour recevoir en premier lieu de l'apomorphine sous-cutanée nocturne (jusqu'à 5 mg/h) ou un placebo correspondant. La randomisation a été effectuée à l'aide d'un plan généré par ordinateur en blocs de quatre, stratifié par centre. Cette première intervention a été suivie d'une période de sevrage de 14 nuits, puis d'un passage à l'autre intervention. Les périodes de traitement consistaient en une phase de titration de 10 nuits suivie d'une phase à dose fixe de 7 nuits. La dose a été ajustée pendant la phase de titration sur la base d'un appel téléphonique quotidien évaluant la qualité du sommeil et la tolérance au traitement. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la différence des scores de l'échelle du sommeil de la maladie de Parkinson (PDSS) entre le début et la fin de chaque période de traitement. L'analyse a été faite en intention de traiter.

Entre le 31 janvier 2017 et le 29 janvier 2021, 46 participants étaient inscrits. 25 (54%) patients ont été randomisés pour recevoir d'abord l'apomorphine et 21 (46%) patients pour recevoir d'abord le placebo. La variation moyenne du score PDSS était significativement plus importante avec la perfusion nocturne d'apomorphine (15,18 [ET 24,34]) par rapport au placebo (5,23 [21,52] ; effet du traitement 9,95 [Intervalle de Confiance -IC- 95 % 0,88 –19,03] ; p=0,041). Des événements indésirables ont été signalés chez 25 (54 %) participants pendant la période d'apomorphine et chez 17 (37 %) participants pendant la période placebo (p = 0,16). L'apomorphine était associée à des étourdissements plus fréquents que le placebo (sept [15 %] contre 0 ; p = 0,041).

La perfusion sous-cutanée nocturne d'apomorphine uniquement a amélioré les troubles du sommeil en fonction de la différence sur le score PDSS, avec un profil d'innocuité global cohérent avec les études précédentes sur la maladie de Parkinson. Ce traitement pourrait être utile pour gérer les troubles du sommeil chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et d'insomnie modérée à sévère. Valérie Cochen De Cock, PhD, et al, dans The Lancet Neurology, publié le 1^er mai 2022

Financement : Orkyn et Aguettant Pharma

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #mésencéphale #diversitéfonctionnelle Diversité fonctionnelle des actions corporelles dans la région locomotrice mésencéphalique

Substantia Nigra Reticulata = Substance Noire Réticulaire
Behavior = Comportement
Groom = Toilettage
Handle = Manipulation
Rear = Position sur le train arrière

 

La région locomotrice mésencéphalique (RLM) est un centre clé du mésencéphale jouant un rôle dans la locomotion. Malgré des études approfondies et des essais cliniques visant la maladie de Parkinson (MP) résistante au traitement, le débat sur sa fonction demeure. Ici, nous révélons l'existence de populations neuronales fonctionnellement diverses avec des rôles distincts dans le contrôle des mouvements du corps. Nous identifions deux populations glutamatergiques spatialement entremêlées séparables par projections axonales, génétique de souris, profils d'activité neuronale et fonctions motrices. La plupart des neurones RLM à projection rachidienne ont codé l'élevage du comportement de tout le corps. Des expériences de perturbation optogénétique de perte et de gain de fonction établissent une fonction pour ces neurones dans le contrôle de l'extension du corps. En revanche, les neurones Rbp4-transgène-positifs RLM se projettent dans une direction ascendante vers les noyaux gris centraux, codent préférentiellement les comportements de manipulation et de toilettage des membres antérieurs, et jouent un rôle dans la modulation du mouvement. Ainsi, la MLR contient des sous-populations neuronales glutamatergiques stratifiées par cible de projection présentant des rôles dans le contrôle de l'action non limités à la locomotion. Manuel J. Ferreira-Pinto, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 23 juillet 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #LRRK2 Analyse structurale de la protéine LRRK2 humaine complète

Structure de la protéine LRRK2 inactive
ARM, ANK, LRR, ROC, COR, KIN, WD40 sont les domaines constituant la protéine LRRK2

 

Des mutations de la kinase à séquence répétée riche en leucine 2 (LRRK2) sont couramment impliquées dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson (MP) familiale et sporadique. La protéine LRRK2 régule les processus cellulaires critiques au niveau des organites membraneuses et forme des filaments pathogènes à base de microtubules, mais la base moléculaire sous-jacente à ces rôles biologiques de la protéine LRRK2 reste largement énigmatique. Ici, nous avons déterminé les structures à haute résolution de la protéine LRRK2 humaine pleine longueur, révélant son architecture et les éléments clés d'échafaudage interdomaine pour rationaliser les mutations causant la maladie. Le domaine kinase de la protéine LRRK2 est capturé dans un état inactif, une conformation également adoptée par la mutation associée à la forme la plus courante de la MP, la mutation LRRK2G2019S. Cette conformation sert de cadre pour la conception guidée par la structure d'inhibiteurs spécifiques à la conformation. Nous avons en outre déterminé la structure des dimères de la protéine LRRK2 contrôlée par le domaine COR de LRRK2 et constaté que des mutations ponctuelles à l'interface dimère abolissaient la filamentation pathogène dans les cellules. Dans l'ensemble, notre étude fournit des informations mécanistiques sur les rôles physiologiques et pathologiques de la protéine LRRK2 et établit un modèle structurel pour une future intervention thérapeutique dans la MP. Alexander Myasnikov, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 juin 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetneurology #parkinson #terazosin #glycolyse La glycolyse comme cible thérapeutique dans la maladie de Parkinson

Illustration en 3D de cellules nerveuses. Copyright: Christoph Burgstedt / Science Photo Library

Un médicament autorisé à la vente aux Etats-Unis et en Europe pour le traitement de l’hypertophie bénigne de la prostate et l’hypertension pourrait avoir un effet neuroprotecteur dans la maladie de Parkinson. 

C’est la conclusion d’une étude dont l’objet était d’évaluer les effets du terazosin sur une série de modèles expérimentaux de maladie de Parkinson, et qui rend également compte de l’exploration d’associations épidémiologiques dans des bases de données. Ce compte rendu fait suite à une autre étude ayant identifié que; outre le blocage des récepteurs α₁ adrénergiques, le terazosin agit sur l’activité phosphoglycérate kinase 1 (PGK1), augmentant ce faisant le produit de la glycolyse, c’est-à-dire le pyruvate. Cette action a pour conséquences en aval, comme l’augmentation de la phosphorylation oxydative, l’activité mitochondriale, et les concentrations en ATP, qui prises dans leur ensemble, pourraient avoir des implications directes sur la pathophysiologie de la maladie de Parkinson. Thomas Foltynie, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 15 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online 

Traduction et adaptation :  NZ

Note de l’auteur du présent post de blog : le terazosin est un médicament commercialisé par Mylan

#trendsinendocrinologyandmetabolism #sphingolipides #maladiedeparkinson #parkinsonisme Sphingolipides dans la Pathogénèse de la Maladie de Parkinson et le Parkinsonisme

Métabolisme des lipides membranaires soumis à médiation des phénomènes de neurodégénérescence causés par des perturbations des gènes impliqués dans la maladie de Parkinson et le Parkinsonisme. Une perturbation de iPLA2-VIA, Vps35, et la surexpression de α-Syn altère la fonction des rétromères, menant à une perturbation du métabolisme des sphyngolipides et une accumulation de céramides. Cette dernière mène à l'activation d'une boucle de rétrocontrôle positif à l'origine de la perturbation de la fonction des rétromères et de l'accumulation de céramides dans les compartiments endolysosomiaux et des mitochondries, conduisant finalement à la mort neuronale. Abréviation:  α-Syn = α-synucléine   

Les mécanismes pathogéniques sous-jacents dans la maladie de Parkinson et le Parkinsonisme affectent le trafic mitochondrial et endolysosomal. Le complexe rétromère est requis pour récupérer certaines protéines à partir des endosomes et les emmener vers l’appareil de Golgi et la membrane plasmique. 

Ici, nous discutons comment la récupération rétromère-dépendante affecte aussi le métabolisme de la céramide. D’irréfutables études menées sur des modèles de maladie de Parkinson chez Drosophila et sur des neurones de mammifères révèlent une cascade pathogénique impliquant un dysfonctionnement du rétromère et des défauts mitochondriaux. Nous affirmons que les céramides jouent un rôle pathobiologique crucial, sur la base d'études menées sur Les mutants de Drosophila PLA2G6 et VPS35 ainsi que sur des cellules humaines knock down. De plus, des variants pathogéniques dans beaucoup de gènes codant pour les troubles du stockage lysosomal ont récemment été associé à la maladie de Parkinson, suggérant l’existence d’un potentiel chevauchement entre les mécanismes pathogéniques sous-tendant ces troubles. 

Nous proposons donc que la perturbation du métabolisme du céramide peut affecter les fonctions endolysosomales et mitochondriales; elle joue un rôle important dans la maladie de Parkinson et le Parkinsonisme. Guang Lin, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 6 décembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinneurosciences #maladiedeparkinson #astrocytes Rôle du Dysfonctionnement des Astrocytes dans la Pathogénèse de la Maladie de Parkinson

Niveaux d'expression des gènes clé de la Maladie de Parkinson dans les Astrocytes et les Neurones. (...) Ces données (données de transcriptome de Zhang et al, référence 11 de la présente revue de littérature originale) montrent l'expression de gènes supposés avoir un lien causal avec la Maladie de Parkinson

Les astrocytes représentent la sous-population la plus importante des cellules gliales ; ils jouent un rôle fondamental dans le fonctionnement du cerveau. 

Malgré cela, historiquement, il n’y a eu que peu d’études investiguant leur rôle dans les maladies dégénératives, comme la Maladie de Parkinson (MP). Récemment, cependant, plusieurs études ont déterminé que les gènes connus pour leur rôle dans le développement de la MP sont exprimés dans les astrocytes et jouent, de fait, un rôle important dans les fonctions astrocytaires. Ici, nous passons en revue la pathophysiologie de la MP, ainsi que les implications que cela pourrait avoir pour son traitement. Heather D.E. Booth, et al, dans Trends in Neurosciences, publication en ligne en avant-première, 17 mai 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #autoroute #démence #maladiedeparkinson #scléroseenplaques Vie à proximité des grands axes routiers et incidence de démence, de maladie de Parkinson, et de sclérose en plaques : étude de cohorte basée sur la population

Autoroute 401, Ontario du Sud, Canada.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Controlled-access_highway#/media/File:Highway_401.png

Des données de plus en plus nombreuses suggèrent que la vie à proximité des grands axes routiers pourrait être préjudiciable à la cognition. Cependant, on en sait peu sur les liens de causalité entre situation géographique du domicile et incidence de démence, de maladie de Parkinson, et de sclérose en plaques. Notre but était d’étudier l’association entre le fait de résider à proximité de grands axes routiers et l’incidence de ces trois maladies neurologiques dans la province de l’Ontario, au Canada.

Dans cette étude de cohorte basée sur la population, nous avons mutualisé les données de deux cohortes basées sur la population incluant tous les adultes âgés de 20 ans à 50 ans (environ 4.4 millions de sujets ; cohorte sclérose en plaques) et tous les adultes âgés de 55 ans à 85 ans (environ 2.2 millions de sujet ; cohorte démence ou maladie de Parkinson) résidant en Ontario, Canada, en date du 1^er avril 2001.

Les patients éligibles étaient exempts de ces trois maladies neurologiques, résidant en Ontario depuis au moins 5 ans, ou Canadiens de naissance. Vérification était faite de la proximité respective des grands axes routiers du domicile de chacun des sujets pris individuellement sur la base de leur adresse postale en 1996, 5 ans avant le début de la mise en place de la cohorte initiale. Les diagnostics de démence, de maladie de Parkinson, et de sclérose en plaques étaient certifiés à partir de bases de données administratives pourvues d’algorithmes validés. Nous avons évalué les associations entre proximité du trafic de véhicules et nouveaux cas de démence, de maladie de Parkinson et de sclérose en plaques à l’aide du modèle des risques proportionnels de Cox, pondérées par les données contextuelles personnelles telles que diabète, lésion cérébrale, et niveau de revenu des quartiers. Nous avons effectué diverses analyses de sensibilité, pondérées par l'accessibilité à la consultation chez un neurologue, l’exposition à des polluants spécifiques ; avec par ailleurs une prise en compte particulière du fait de ne jamais avoir déménagé, et du fait de vivre en ville.

Entre 2001 et 2012, nous avons identifié 243 611 cas nouveaux de démence, 31 577 cas nouveaux de maladie de Parkinson, et 9 247 cas de sclérose en plaques. Le hazard ratio (HR) ajusté des cas nouveaux de démence était de 1.07 pour les personnes vivant à moins de 50 m d’une route à grande circulation (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.06-1.08), de 1.04 (1.02-1.05) pour celles vivant à une distance de 50 m à 100 m, de 1.02 (1.01-1.03) pour celles vivant à une distance de 101 m à 200 m, et de 1.00 (0.99-1.01) pour celles vivant à une distance de 201 m à 300 m versus plus de 300 m (p = 0.0349). Les associations mentionnées ci-dessus étaient fortes pour ce qui est des analyses de sensibilité et semblaient d’autant plus solides pour ce qui est des sujets résidant en zone urbaine, spécialement pour ceux vivant dans les villes les plus importantes (HR 1.12, IC 95% 1.10-1.14 pour les sujets vivant à moins de 50 m d’une route à grande circulation), et ceux qui n’ont jamais déménagé (1.12, 1.12-1.14 pour les personnes vivant à moins de 50 m d’une route à grande circulation). Aucune association n’était relevée entre proximité d’une zone à fort trafic et incidence de pathologie, ni pour la maladie de Parkinson, ni pour la sclérose en plaques.

Dans cette importante cohorte basée sur la population, être domicilié à proximité d’un axe à trafic très important était associé à une incidence plus élevée de démence, mais pas de maladie de Parkinson ou de sclérose en plaques. Hong Chen, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 janvier 2017

Financement :   Health Canada (MOA-4500314182).

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetneurololgy #α-synucléine #troubledusommeil #maladiedeparkinson #glandesousmaxillaire Étude de l’α-synucléine dans les glandes sous-maxillaires de patients atteints de trouble du sommeil à mouvements oculaires rapides idiopathique

La polysomnographie est l'enregistrement complet du sommeil. Cet examen consiste à capter les rythmes électriques qui proviennent du corps pour en déduire les stades de sommeil.
Source iconographique et légendaire: http://www.sommeil-vigilance.fr/examens/examens_polysomnographie.html

La caractéristique histologique de la maladie de Parkinson réside dans la présence d’agrégats intraneuronaux d’α-synucléine phosphorylée (αSyn). Chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, les dépôts de αSyn se retrouvent dans les fibres nerveuses autonomes de la glande sous-mandibulaire. Du fait que les patients atteints de trouble du sommeil à mouvements oculaires idiopathique (TSMOI) peuvent développer une maladie de Parkinson ainsi que d’autres synucléinopathies, nous avons poursuivi des investigations dans le but de savoir si les dépôts de αSyn pouvaient aussi être détectés dans les fibres nerveuses sous-mandibulaires.

Nous avons effectué une étude cas-témoin à la Clinique Hospitalière de Barcelone (Barcelone, Espagne) chez des patients atteints de TSMOI confirmée par polysomnographie, chez des patients cliniquement atteints de la maladie de Parkinson, et chez sujets de contrôle appariés par âge dans le groupe TSMOI. Les sujets contrôle étaient soit sains, avaient subi une chirurgie du cou dans la clinique, ou étaient des patients qui étaient décédés à la clinique et avaient subi une autopsie. Nous avons effectué une biopsie par ponction transcutanée -à l'aide d'une aiguille- de la glande sous – mandibulaire avec guidage par ultrasons chez des patients atteints de TSMOI ou maladie de Parkinson, ainsi que chez des sujets contrôles sains, et sans guidage par ultrasons chez d’autres sujets contrôles. Nous avons étudié la présence de  αSyn par immunohistochimie à l’aide d’un anticorps monoclonal antisérine phosphorylée 129, et analysé les variables quantitatives à l’aide d’un test de Kruskall-Wallis et les variables qualitatives à l’aide d’un test exact de Fischer.

Nous avons effectué notre étude entre le 16 juillet 2014 et le 16 mai 2015, recruté 21 patients atteints de TSMOI, 24 patients atteints de maladie de Parkinson et 26 sujets de contrôle (sept sujets sains, 11 patients subissant une chirurgie du cou, et huit autopsies). Nous avons obtenu des échantillons de biopsie sous mandibulaire contenant du parenchyme glandulaire chez neuf (43%) patients sur 21 patients atteints de TSMOI, chez 12 (50%) patients sur 24 patients atteints de maladie de Parkinson, et chez tous (100%) les 26 sujets de contrôle.

Des agrégats de  αSyn ont été dans les fibres nerveuses du parenchyme glandulaire chez huit (89%) patients sur les neuf patients atteints de TSMOI et huit (67%) patients sur les 12 atteints par la maladie de Parkinson, mais aucun agrégat n’a été détecté chez les sujets de contrôle.

Chez les sujets dont les biopsies ne contenaient pas de parenchyme glandulaire, des dépôts de  αSyn ont été trouvés dans du tissu extraglandulaire chez trois (25%) patients supplémentaires sur les 12 patients atteints de TSMOI et cinq (42%) des 12 patients atteints par la maladie de Parkinson. Aucun des sujets de contrôle n’a montré d’immunoréactivité  αSyn dans les tissus extraglandulaires. Sur les 52 participants ayant subi une biopsie guidée par échographie, 11 (21%) patients ont rapporté des douleurs locales faibles à modérées, et neuf (17%) ont développé des hématomes sous-cutanés ; cependant, ces évènements indésirables étaient transitoires et n’ont pas nécessité de traitement.

Nos résultats suggèrent que chez les patients atteints de TSMOI, une biopsie de la glande sous-mandibulaire et une procédure sûre pour la détection d'agrégats de αSyn; la détection de  αSyn pourrait être utile à la confirmation histologique de sujets atteints de maladie de Parkinson cliniquement diagnostiquée. Dolores Vilas, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2016

Financement :  Centre for Networked Biomedical Research in Neurodegenerative Disorders (CIBERNED), Barcelona, Spain.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetneurology #maladiedeparkinson #douleur #oxycodone-naloxone Oxycodone-naloxone à libération prolongée comme traitement de la douleur sévère chez les patients atteints par la maladie de Parkinson (PANDA) : étude randomisée en double – aveugle, contrôlée par placebo

Les troubles moteurs sont souvent à l'avant-plan de la maladie de Parkinson. Cependant plus de la moitié des patients vont également se plaindre de douleurs. (...).
Source iconographique et légendaire: http://fr.medipedia.be/parkinson/news_parkinson-douleur_368

La douleur est un symptôme non-moteur fréquent dans la maladie de Parkinson. Nous avons étudié l’efficacité analgésique d’un traitement par oxycodone – naloxone (OXN PR) à libération prolongée chez des patients atteints par la maladie de Parkinson accompagnée de douleurs chroniques et sévères.

Nous avons effectué cette étude de phase 2 dans 47 centres de soins secondaires en République Tchèque, Allemagne, Hongrie, Pologne, Roumanie, Espagne, et au Royaume – Uni. Nous avons recruté des patients atteints par la maladie de Parkinson (de stade II à IV sur l’échelle de Hoehn et Yahr), accompagnée de d’au moins un type de douleur sévère avec un score de douleur sur 24 h d’au moins 6 (évalué sur une échelle de 0 à 10 : 0 = pas de douleur à 10 = douleur la plus intense que l’on puisse imaginer). Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par blocs de quatre à l’aide d’un système automatisé validé, pour recevoir soit OXN PR per os ou le placebo pendant pendant 16 semaines (dose d’oxycodone : 5 mg et de naloxone : 2.5 mg au départ, deux fois par jour). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était le score moyen de douleur sur 24 h à 16 semaines, analysé sur la population totale de patients. (…).

Nous avons recruté 202 patients ; 93 ont été assignés pour recevoir OXN PR et 109 pour recevoir le placebo ; l’analyse de la population totale a été réalisée sur 88 patients versus 106 patients. L’estimation moyenne des moindres carrés  du score moyen de douleur sur 24 h à 16 semaines sur la population totale analysée était de 5.0 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de 4.5 à 5.5) dans le groupe OXN PR versus 5.6 (de 5.1 à 6.0) dans le groupe placebo (différence : -0.6, IC 95% de -1.3 à 0.0 ; p=0.058). Une proportion similaire de patients dans chaque groupe a présenté des évènements indésirables (60/92 [65%] versus 76/109 [70%]), évènements indésirables liés au traitement (52/92 [57%] versus 62/109 [57%]), et évènements indésirables graves (5/92 [5%] versus 7/109 [6%]). Les nausées dues au traitement étaient plus fréquentes dans le groupe OXN PR que dans le groupe placebo (16/92 [17%] versus 10/109 [9%]), de même que la constipation (16-92 [17%] versus 6/109 [6%]).

Le critère principal d’évaluation, analysé sur la population totale à la semaine 16, n’était pas significatif. Toutefois, les résultats de cette étude mettent en lumière l’efficacité potentielle de OXN PR chez les patients souffrant de douleurs liées à la maladie de Parkinson et pourrait justifier de futures recherches dans ce contexte.  Prof Claudia Trenkwalder, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 19 octobre 2015

Financement : Mundipharma Research

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Tozadenant (SYN 115) chez des patients atteints de maladie de Parkinson montrant des fluctuations motrices avec levodopa : étude de phase 2b, en double-aveugle et randomisée

Neurone à dopamine. (...). Dans la maladie de parkinson, la dopamine ne se lie plus à ses récepteurs. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/diminuer-les-effets-secondaires-lies-au-traitement-de-la-maladie-de-parkinson-c-est-possible-!

Un grand nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson montrent des fluctuations motrices, malgré les traitements disponibles. Le tozadenant (SYN 115) est un antagoniste du récepteur 2A de l’adénosine (antagoniste A_2AR) qui améliore les fonctions motrices chez les modèles animaux de la maladie de Parkinson. Notre but était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du tozadenant comme traitement adjuvant à la lévodopa chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, montrant des fluctutations des fonctions motrices sous lévodopa.

Nous avons effectué cette étude d’établissement de posologie, internationale, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, d’administration de tozadenant chez des patients atteints de la maladie de Parkinson déjà placés sous lévodopa, et qui montrent des fluctuations motrices (mouvements involontaires au cours de phases dites « période off » sur une période cumulée d’au moins 2.5h par jour). Les patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire à l’aide d’une séquence générée par ordinateur pour recevoir tozadenant 60, 120, 180, ou 240 mg ou le placebo correspondant deux fois par jour pendant 12 semaines. Ni les personnels gestionnaires de l’étude, ni les personnels du site, ni les patients n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère primaire d’évaluation était le changement de temps passé en « période off » à 12 semaines, par rapport à la ligne de base (évaluées selon les comptes – rendus réguliers complétés par les patients). (…).

Sur les 420 patients randomisés, (âge moyen 63.3 [Déviation Standard -SD- 8.3 ans ; durée moyenne avec atteinte parkinsonienne 8.7 [4.7] ans), 403 ont fourni des données issues de leur « cahier d’observation » relatives à des observations post-ligne de base et 337 ont suivi le traitement jusqu’à la fin de l’étude. (…).

En comparaison avec le placebo,  la « période off » était significativement plus courte chez les sujets recevant le tozadenant 120 mg deux fois par jour et les sujets recevant tozadenant 180 mg deux fois par jour pris ensemble (-1.1 h, Intervalle de Confiance [-IC- 95 %] de -1.8 à -0.5 ; p=0.0006), chez les sujets recevant tozadenant 180 mg deux fois par jour (-1.2 h, de -1.9 à  -0.4 ; p=0.0039). Les évènements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient dyskinésie (sept [8%] sur 84 patients dans le groupe placebo, 13 [16%] sur 82 dans le groupe 120 mg deux fois par jour, et 17 [20%] sur 85 dans le groupe 180 mg deux fois par jour), nausée (trois [4%], 9[11%], et dix [12%]) et étourdissement (un [1%], quatre [5%], et 11 [13%]). L’administration de tozadenant 60 mg deux fois par jour n’a pas eu d’effet significatif sur la diminution de la « période off », et le tozadenant 240 mg deux fois par jour était associé à une augmentation de sortie d’étude du fait des évènements indésirables (17 [20%] sur 84 patients).

Le tozadenant 120 ou 180 mg deux fois par jour était en général bien toléré et a montré une efficacité pour ce qui d’une diminution de durée de la « période off ». Des investigations plus poussées, faisant l’objet d’études de phase 3, sont recommandées. Dr Robert A Hauser MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant - première, 7 juillet 2014

Financement : Biotie Therapies

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

En Une : Altération fonctionnelle des noyaux gris centraux ; un univers en constante expansion

Maladie de Parkinson visualisée par TEP. Copyright: Elsevier (Iconographie en Une de Page d'Accueil, The Lancet Online, 19 juin 2014)
Source iconographique et légendaire: http://www.thelancet.com/
Complément légendaire: "De nombreuses structures cérébrales jouent un rôle primordial dans l'élaboration des mouvements. Les noyaux gris centraux (ie les ganglions de la base) y ont un rôle de contrôle central" in "La Maladie de Parkinson", par Antoine-Flavien Eger et al, Université de Genève, 26/06/2009

On a longtemps pensé que les noyaux gris centraux étaient purement associés au contrôle moteur. Cependant, les altérations fonctionnelles et les pathologies vues au niveau de différentes régions et différents circuits sont aujourd’hui connues pour être à l’origine de nombreuses manifestations cliniques, au-delà de l’association fonctionnelle mise en évidence des noyaux gris centraux et des troubles du mouvement. De plus, les troubles que l’on croyait causés par la seule dysfonction des noyaux gris centraux, comme par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie de Huntington, montrent diverses anomalies au niveau du cerveau, certes, mais aussi au niveau du système nerveux périphérique et du système nerveux autonome ; ce qui met de nouveaux questionnements et de nouveaux défis à relever au grand jour. Nous discutons ici des avancées réalisées et des questions restées sans réponse, ainsi que des moyens à mettre en œuvre pour progresser encore. Prof Jose A Obeso MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 19 juin 2014

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Efficacité de l’ergothérapie chez des patients atteints de la maladie de Parkinson : un essai randomisé contrôlé

Greffe de neurones embryonnaires dans le cerveau (thalamus) dans le but de restaurer à terme un niveau normal de dopamine, le neurotransmetteur déficient chez les sujets atteints de la maladie de Parkinson.
Source iconographique et légendaire:http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/maladie-de-parkinson

Il n’existe que peu d’éléments permettant de soutenir la pratique de l’ergothérapie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Notre but était d’évaluer l’efficacité de l’ergothérapie dans l’amélioration des activités au quotidien des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Nous avons effectué un essai multicentrique, randomisé et contrôlé dans lequel les investigateurs n’avaient pas accès au tableau de randomisation (simple aveugle). Cette étude a eu lieu dans dix hôpitaux appartenant à neuf réseaux régionaux de professionnels de santé spécialisés (ParkinsonNet) situés au Pays – Bas, avec évaluation à 3 mois et à 6 mois. Les patients atteints de la maladie de Parkinson, rapporteurs de leurs propres difficultés dans leurs activités quotidiennes ont été inclus, ainsi que leurs prestataires de soins primaires. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (2:1) pour être soumis à intervention ou pour intégration dans le groupe de contrôle, à l’aide d’un algorithme de minimisation généré par ordinateur. L’intervention consistait en de l’ergothérapie prodiguée à domicile pendant dix semaines, selon les directives officielles nationales ; les patients appartenant au groupe de contrôle recevant les soins habituels ne comportement pas d’ergothérapie. Le critère primaire de mesure était l’auto-perception des performances dans la pratique des activités quotidiennes à 3 mois, évaluées à l’aide de la mesure du rendement occupationnel selon les normes canadiennes (score 1-10). Les données ont été analysées à l’aide de modèles mixtes linéaires adaptés aux mesures répétées (sur population en intention – de – traiter). Les investigateurs ont consigné les données de sécurité par questionnaire aux patients sur les évènements vécus concernant leur propre santé au cours des trois mois précédant l’interrogation. (…).

Entre le 14 avril 2011 et le 2 novembre 2012, 191 patients ont été assignés de manière aléatoire au groupe d’intervention (n=124) ou au groupe de contrôle (n=67). 117 (94%) des 124 patients du groupe d’intervention et 63 (94%) des 67 patients du groupe de contrôle recevaient une aide d’un soignant. À la ligne de base, le score médian de la mesure du rendement occupationnel selon les normes canadiennes était de 4.3 (Intervalle interquartile -IQR- 3.5-5.0) dans le groupe d’intervention, et de 4.4 (3.8-5.0) dans le groupe de contrôle. À trois mois, ces scores étaient de 5.8 (5.0-6.4) et de 4.6 (4.6-6.6), respectivement. La différence moyenne ajustée en score à la ligne de base entre les groupes à 3 mois était en faveur du groupe d’intervention (1.2 ; Intervalle de Confiance [IC] 0.8-1.6 ; p<0.0001). Il n’y eut aucun évènement indésirable relevé, associé à l’étude.

L’ergothérapie prodiguée à domicile a conduit à une amélioration de la performance dans les activités quotidiennes des patients atteints de la maladie de Parkinson, selon les données obtenues par auto-évaluation. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour évaluer quels facteurs liés au patient, à son contexte environnemental, ou son thérapeute sont à même de définir quels sont les patients qui bénéficieront au mieux de l’ergothérapie. Ingrid H W M Sturkenboom MA et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 9 avril 2014

Financement : Prinses Beatrix Spierfonds et Parkinson Vereniging

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Efficacité et sécurité de la rifampicine dans l’atrophie multisystématisée

L'atrophie multi-systématisée est une maladie neurodégénérative rare (2 à 5/100 000), sporadique (non héréditaire à priori) débutant à l'âge adulte, caractérisée par la combinaison variable d'un syndrome parkinsonien (lenteur, raideur, tremblement), d'une ataxie (déséquilibre, maladresse) et des problèmes de régulation de la pression sanguine (hypotension orthostatique) ou du système urinaire (rétention , incontinence) et génital. Elle évolue vers un handicap majeur. (...)
Source iconographique et légendaire:  http://www.chu-toulouse.fr/-centre-de-reference-de-l-atrophie-

Il n’existe pas de traitement permettant de ralentir ou de stopper la progression de l’atrophie multisystématisée, trouble neurologique progressif à issue fatale. Il a été montré sur un modèle d’atrophie multisystématisée de souris en laboratoire que la rifampicine inhibe la formation de fibrilles d’alpha-synucléine, caractéristique de cette maladie. Notre but était d’étudier la sécurité et l’efficacité de la rifampicine chez des patients atteints de d’atrophie multisystématisée.

Dans cet essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, nous avons recruté des participants âgés entre 30 et 80 ans avec suspicion ou atteinte avérée d’atrophie multisystématisée dans 10 centres médicaux situés aux États-Unis d’Amérique. Les patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation par blocs permutés générée par ordinateur pour recevoir la rifampicine 300 mg deux fois par jour ou le placebo correspondant (capsules de riboflavine 50 mg), et stratifiés par sous-type de pathologie (parkinsonienne ou cérébelleuse) par blocs de quatre. Le paramètre principal mesuré était le taux de changement [(analyse de la pente) de la ligne de base t=0 à t=12 mois] du score de l’échelle d’évaluation unifiée de l’atrophie multisystématisée (score UMSARS), analysé chez tous les participants ayant subi au moins une mesure post ligne de base du score. (…).

Entre le 22 avril 2011 et le 19 avril 2012, nous avons assigné de manière aléatoire les 100 participants aux traitements (50 au médicament à l’étude rifampicine et 50 au placebo). Quatre participants du groupe rifamicine et cinq du groupe placebo ont prématurément quitté l’étude. L’analyse intermédiaire planifiée à l’avance (n=15 dans chaque groupe) du résultat obtenu sur le paramètre principal de mesure a montré que l’essai satisfaisait aux critères d’arrêt pour futilité ; ainsi, l’essai a été interrompu (le changement moyen [analyse de pente de courbe] du score UMSARS était de 0.62 points [Déviation Standard -SD- 0.85] par mois dans le groupe rifampicine versus 0.47 [0.48] dans le groupe placebo ; probabilité de futilité p=0.0032 ; d’efficacité p=0.76). À t=terminaison de l’essai, 49 participants du groupe rifampicine et 50 du groupe placebo avaient des données de suivi et pouvaient être inclus dans l’analyse finale. Le paramètre principal de mesure s’est établi à 0.5 points (DS 0.7) par mois pour le groupe rifampicine et à 0.5 (0.5) par mois pour le groupe placebo (différence 0.0, Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.24 à 0.24 ; p=0.82). Trois (6%) des 50 participants du groupe rifampicine et 12 (24%) du groupe placebo ont montré un évènement indésirable grave ou plus ; aucun n’a été considéré comme lité au traitement.

Nos résultats montrent que la rifampicine ne ralentit ni ne stoppe la progression de l’atrophie multisystématisée. Malgré ces résultats négatifs, l’essai fournit l’information nécessaire à la conception de futures études pour l’étude du potentiel de thérapies nouvelles pour le traitement de patients atteints d’atrophie multisystématisée. Prof Philippe A Low MD et al, The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 5 février 2014

Financement : National Institute of Health, Mayo Clinic Center for Translational Science Activities, et Mayo Funds

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Parkin et contrôle de qualité mitochondriale : vers un assemblage du puzzle

Repérage des zones cibles pour la thérapie génique de la maladie de Parkinson. Le Prof. Stéphane Palfi étudie les moyens de stimuler par thérapie génique la biosynthèse de dopamine, dont le défaut est responsable des manifestations de cette pathologie.
Source iconographique:   http://www.inserm.fr/espace-journalistes/maladie-de-parkinson-une-avancee-capitale-grace-a-la-therapie-genique

La protéine parkin est une parkin (ubiquitine ligase E3) associée à un Parkinsonisme autosomique récessif. De plus, l’inactivation de parkin a été relevée dans des cas de maladie de Parkinson, suggérant un impact pathogénique plus important qu’initialement prédit. Au-delà de son rôle dans la maladie de parkinson, la parkin est également impliquée dans des réponses immunitaires innées. Depuis sa découverte, de croissantes évidences indiquent que parkin peut jouer un rôle médiateur dans des processus d’ubiquitination avec ou sans effets de dégradation. Ici, nous passons en revue les récents éclairages parus, relatifs à la structure de parkin, le mécanisme de son activité ligase E3, et sa versatilité fonctionnelle, dans le but de réunir ses aspects controversés, afin de présenter une image synthétique de cette ubiquitine ligase E3 à facettes multiples. Konstanze F. Winklfofer, dans Trends in Cell Biology – 1033, publication en ligne en avant – première, 30 janvier 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Note du traducteur: ce post montre qu'au delà de la recherche d'une thérapie basée sur la restitution des fonctions dopaminergiques normales, la recherche biomédicale se penche également sur une autre voie de signalisation altérée dans la maladie de parkinson: celle de la protéine parkin.

Perfusion jéjunale continue de gel intestinal de levodopa-carbidopa chez des patients atteints d’une maladie de Parkinson avancée : une étude randomisée et contrôlée en double insu et à double placebo

Région cérébrale qui dégénère dans la maladie de Parkinson. Trois corps de Lewy (l'un situé au centre, très caractéristique) qui confirment le diagnostic de maladie de Parkinson)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/maladie-de-parkinson

Le levodopa représente le traitement le plus efficace de la maladie de Parkinson, mais son administration chronique est associée au développement de complications motrices invalidantes. Des études expérimentales suggèrent que les complications motrices sont causées par des administrations intermittentes selon un protocole non-physiologique, et que ces dernières peuvent être réduites par une administration en continu du produit. Notre but était d’étudier l’efficacité et la sécurité du gel intestinal de levodopa-carbidopa en administration continue à l’aide d’un cathéter intra jéjunal percutané.

Dans notre étude randomisée, en double insu, à double placebo et à deux régimes de titration, nous avons recruté des adultes (âge ≥ 30 ans) atteints d’une maladie de Parkinson à un stade avancé avec complications motrices dans 26 centres situés en Allemagne, Nouvelle Zélande, et aux USA. Les participants éligibles ont subi le placement d’un cathéter gastro jéjunal percutané, et ont été ensuite répartis de manière aléatoire (1:1) à un traitement à relâchement immédiat administré per os à de levodopa-carbidopa + placebo avec gel intestinal pour véhicule, ou à un traitement de levodopa-carbidopa administré par perfusion avec gel intestinal pour véhicule + placebo per os.  La stratification de la randomisation a été effectuée par site, et par blocs de 2 ou 4 patients. Le critère primaire d’efficacité était l’évolution en termes d’inefficacité thérapeutique sur le plan moteur observée à la dernière visite de suivi, par rapport à la ligne de base. Nous avons également évalué les changements en termes d’efficacité thérapeutique sur le plan moteur sans dyskinésie comme critère secondaire. Nous avons étudié l’efficacité par une analyse complète sur échantillon de participants pourvus de données à la ligne de base et au moins une évaluation post-ligne de base, et avons imputé les données manquantes à l’aide de la dernière observation (…). Nous avons évalué la sécurité de l’essai chez tous patients répartis de manière aléatoire dans les différents groupes de traitement qui étaient de fait sous procédure percutanée gastro-jéjunale. (…).

À partir de la ligne de base jusqu’à t=12 semaines, selon l’analyse effectuée sur l’étude menée selon la totalité du déroulé prévu par le protocole, les épisodes d’inefficacité ont diminué de 4.04h (erreur Standard -ES- 0.65) chez les 35 patients soumis au régime levodopa-carbidopa délivré par gel intestinal, en comparaison de la diminution de 2.14h (0.66) observée chez les 31 patients soumis au régime de levodopa-carbidopa délivré per os (différence : -1.91 h [Intervalle de Confiance IC 95% de -3.05 à -0.76] ; p=0.0015). L’efficacité moyenne sans dyskinésie inquiétante a augmenté en moyenne de 4.11 h (ES 0.75) dans le groupe gel intestinal, et de 2.24 h (0.76) dans le groupe administration per os (différence : 1.86 [IC 95% de 0.56 à 3.17] ; p=0.0059). Dans les analyses de sécurité, 35 (95%) des 37 patients soumis au gel intestinal de levodopa-carbidopa ont montré des évènements indésirables (dont cinq [14%] graves), de même que 34 (100%) des 34 patients soumis au levodopa-carbidopa à relâchement immédiat (dont sept [21%] graves), principalement associés au cathéter percutané gastro-jéjunal.

L’administration à délivrance continue de levodopa-carbidopa avec gel intestinal comme véhicule offre une option prometteuse pour le contrôle de la maladie de Parkinson à un stade avancé avec complications motrices. Les bénéfices notés avec l’administration par gel intestinal était de plus importants que ceux obtenus avec les autres thérapies à ce jour ; et notre étude est, à notre connaissance, la première démonstration du bénéfice obtenu par administration de levodopa en continu, dans une étude contrôlée en double insu. Prof C Warren Olanow MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 20 décembre 2013

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Pimavanserin pour le traitement des troubles psychotiques liés à la maladie de Parkinson: étude de phase 3, randomisée et contrôlée par placebo

Région cérébrale qui dégénère dans la maladie de Parkinson. Trois corps de Lewy (l'un situé au centre, très caractéristique) qui confirment le diagnostic de la maladie de Parkinson. C'est dans ces corps que l'on trouve du fer et de l'aluminium en quantité anormalement élevée.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/maladie-de-parkinson
Environ 10 millions de personnes sont atteintes de la maladie de Parkinson dans le monde, 50% de ces personnes montrent des troubles psychotiques liés leur pathologie primaire (The Lancet Online, une de page d'accueil, 4 novembre 2013)

Les troubles psychotiques liés à la maladie de Parkinson qui comprennent notamment hallucinations et délires, sont fréquents et ont des effets invalidants chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Notre but était d’étudier la sécurité et l’efficacité de la pimavanserin, un agoniste inverse sélectif du récepteur à sérotonine 5-HT2A dans cette population.

Pour notre étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo d’une durée de 6 semaines, nous avons recruté des adultes (âge ≥ 40 ans) atteints de troubles psychotiques liés à la maladie de Parkinson. Les traitements antipsychotiques n’étaient pas autorisés pendant cette étude, par contre, traitement antiparkinsonien contrôlé ou stimulation cérébrale profonde étaient autorisés. Les patients éligibles ont été soumis à une phase préalable non pharmacologique de l’étude d’une durée de 2 semaines afin de limiter la réponse placebo, puis, ils ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir pimavanserin (40 mg/jour) ou placebo. Le résultat principal relevé était le bénéfice antipsychotique, mesuré par une échelle indépendante d’évaluation des symptomes positifs de la maladie de Parkinson (SAPS-PD) chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude; ils ont été soumis à une mesure de SAPS-PD à la ligne de base et au moins une mesure de SAPS-PD de suivi. Nous avons mesuré sécurité et tolérance chez tous les patients qui avaient reçu au mois une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 11 août 2010 et le 29 août 2012, nous avons réparti 199 patients de manière aléatoire dans les groupes de traitement. Pour les 90 patients recevant le placebo et les 95 patients recevant la pimavanserin inclus dans l’analyse primaire, des baisses de -5,79 et de -2,73 du score SAPS-PD respectivement (différence -3,06 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% -4,91 à -1,20 ; p=0,001 ; score de Cohen : 0,50) ont été relevées. Dix patients du groupe pimavanserin ont quitté l’étude du fait d’un événement indésirable (quatre du fait d’un trouble psychotique ou d’une hallucination dans les dix jours suivant l’initiation de l’étude versus deux dans le groupe placebo). La pimavanserin a été globalement bien tolérée, sans problèmes particuliers de sécurité ou aggravation des fonctions motrices.

La pimavanserin pourrait montrer un bénéfice chez des patients atteints de troubles psychotiques liés à la maladie de Parkinson, pour lesquels il n’existe que peu d’autres options de traitement. La conception de l’essai utilisé dans cette étude, spécifiquement adaptée à la gestion de la réponse placebo, pourrait être applicable à d’autres études concernant des pathologies neuropsychiatriques.  Jeffrey Cummings MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 1^er novembre 2013

Financement : ACADIA Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ