#trendsincellbiology #maladierénale #dysfonctionnementmitochondrial Le rôle multiforme du dysfonctionnement mitochondrial des tubules rénaux dans le développement de la maladie rénale

Un métabolisme des acides gras compromis entraîne une altération de la fonction rénale. Les acides gras sont la principale source d'énergie des cellules épithéliales des tubules rénaux et sont oxydés par l'oxydation des acides gras et la phosphorylation oxydative mitochondriale. Plusieurs facteurs de transcription tels que le récepteur α lié aux œstrogènes (ESRRα), le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)α jouent un rôle important dans la régulation de l'oxydation des acides gras dans les tubules rénaux, en plus du coactivateur PPARγ 1α (PGC1α), qui régule la biogenèse mitochondriale et le métabolisme. Une expression plus faible d'ESRRα, PGC1α, PPARα et de la carnitine palmitoyltransférase 1A (CPT1A) est observée dans les maladies rénales aiguës et chroniques, entraînant une altération de l'oxydation des acides gras, une réduction ultérieure du niveau d'ATP et une accumulation de lipides cellulaires, contribuant à une altération fonctionnelle et dédifférenciation des cellules tubulaires. 

Plus de 800 millions de personnes souffrent de maladies rénales. Des études génétiques et des modèles animaux de suivi et des expériences de biologie cellulaire indiquent le rôle clé du métabolisme des tubules proximaux. Les reins ont l'une des densités mitochondriales les plus élevées. La biogenèse mitochondriale, la fusion et la fission mitochondriales et le recyclage mitochondrial, comme la mitophagie, sont essentiels au bon fonctionnement des mitochondries. Le dysfonctionnement mitochondrial peut entraîner une crise énergétique, orchestrer différents types de mort cellulaire (apoptose, nécroptose, pyroptose et ferroptose) et influencer les niveaux de calcium cellulaire et le statut redox. Collectivement, les défauts mitochondriaux dans les tubules rénaux contribuent à l'atrophie épithéliale, à l'inflammation ou à la mort cellulaire, orchestrant le développement de la maladie rénale. Tomohito Doke, Katalin Sustak, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 25 avril 2022

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #cellule #différenciation #Nrf2 #Nrf2 : Le Maître et Capitaine de la Différenciation Cellulaire

( A ) les cellules ß quiescentes produisent une certaine quantité de Nrf2. Les niveaux de Nrf2 sont définis par un équilibre subtil entre la synthèse et dégradation protéasomale de Nrf2 utilisant le système ubiquitine ligase Keap1-Cullin3-E3. ( B ) Les cellules sécrètent de l’insuline en réponse à des changements radicaux de niveaux de glucose extracellulaire. La sécrétion d’insuline est couplée au métabolisme du glucose, qui génère les dérivés réactifs de l’oxygène (ROS), activant Nrf2 en empêchant la dégradation protéasomale. Nrf2 pénètre dans le noyau, se lie aux éléments de réponse antioxydante (AREs), et active un programme d’expression génique, et active un programme d’expression génique ; gènes d’enzymes antioxydants gènes impliqués dans la biogénèse et la fonction mitochondriale, et gènes de production de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH)  inclus. La production de NADPH rétablit l’état des enzymes antioxydant sous forme réduite, stimule la sécrétion d’insuline, et fournit de manière adaptée aux cellules ß proliférantes en équivalents réduits pour la synthèse nucléotidique et membranaire. ( C ) En état diabétique, la production de ROS surpasse la protection antioxydante ; une présence excessive de ROS inhibe la sécrétion d’insuline et stimule l’apoptose. Illustration de Jill Gregory. (…) Abréviations : Keap1, Kelch-like ECH-associated protein 1; Senpl1, Sentrin/SUMO-specific protease1.

Une hyperglycémie prolongée est toxique aux cellules ß-pancréatiques, générant une quantité excessive de dérivés réactifs de l’oxygène, une stimulation de l’insulinosécrétion par le glucose défectueuse ; et enfin, une mort des cellules ß et un diabète. Nrf2 est un régulateur majeur de réponses cellulaires engagées pour contrer des niveaux dangereux de stress oxydatif. Le maintien de la masse de cellules ß dépend de la capacité de Nrf2 à promouvoir la survie, la fonction, et la prolifération des cellules ß. En effet, l’activation de Nrf2 diminue l’inflammation, augmente la sensibilité à l’insuline, diminue le poids corporel, et préserve la masse des cellules ß. Ainsi, les nombreux activateurs pharmacologiques de Nrf2 sont testés dans des essais cliniques pour le traitement du diabète et des complications diabétiques. La modulation de l’activité Nrf2 dans les cellules ß représente une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement du diabète. Sharon Baumel-Alterzon, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2020

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#trendsincancer #radioimmunothérapie Stress Tumoral Prémortem en Radioimmunothérapie

Illustration de l’Idée Contrintuitive Selon Laquelle l’Action de Retarder La Mort Cellulaire Tumorale Après Radiothérapie Peut Etre Bénéfique au Résultat Thérapeutique.

Rodriguez-Ruiz et al.* ont montré que l’inhibition par la caspase 3 prolonge le stress antemortem des cellules tumorales mourantes, avec pour résultat une immunogénécité plus élevée. Ces observations indiquent qu’une inhibition locale ou systémique des caspases pourrait sensibiliser les cellules tumorales aux effets bénéfiques de la radiothérapie. Cela peut être obtenu grâce à des inhibiteurs des caspases à prendre per os, comme l’emricasan ; ou par administration intratumorale de puissants inhibiteurs peptidiques. La production d’interféron de type I est apparemment un facteur clé dans l’élévation de l’immunogénécité. La figure contient des éléments graphiques médicaux produits par la société Servier. Abréviations : cGAS, GMP-AMP cyclique-synthase ; dsDNA, ADN double-brin ; STING, stimulateur des gènes de l’interféron ; z-VAD (zVAD-FMK), N-benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp (O-Me) fluoromethyl ketone. 

De récentes investigations (Rodriguez-Ruiz et al.)* ont émis l’idée contrintuitive selon laquelle l’action de retarder l’apoptose après irradiation tumorale à l’aide de la caspase 3 chez les tumeurs élève l’immunogénécité des cellules malignes mourantes. Ignacio Melero, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 27 janvier 2020

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*Apoptotic caspases inhibit abscopal responses to radiation and identify a new prognostic biomarker for breast cancer patients in OncoImmunology, Volume 8, 2019 - issue 11

#Cell #axones #corpscellulaire #neurotrophine #signalisation #dégénérescenceaxonale Activation rétrograde de la signalisation somatique pro-apoptotique comme porte d’entrée de la dégénérescence axonale

Contrairement à la notion établie, selon laquelle le déclenchement de la dégénérescence d’un neurone sensitif survient uniquement du fait de facteurs intraneuronaux, des découvertes récentes montrent que le corps cellulaire représente un centre d’intégration canalisant les signaux favorisant à la fois la survie et la dégénérescence axonale. 

Les axones sensitifs entrent en compétition pour ce qui est de l’accès aux facteurs neurotrophiques, au cours du développement ; une insuffisance locale en neurotrophine représentant un élément déclencheur de la dégénérescence axonale caspase-dépendante. Il est communément suggéré que les axones portent en eux-mêmes la force motrice de la signalisation responsable de la dégénérescence suite à une carence locale en un élément donné.

Nos résultats soutiennent en revanche un modèle dans lequel, malgré une machinerie apoptotique bien présente dans les axones, le corps cellulaire est un participant actif, agissant comme porte d’entrée de l’activation axonale de la caspase et de la dégénérescence axonale. La perte du soutien trophique dans les axones initie l’activation rétrograde d’une voie de signalisation pro-apoptotique, qui, à son tour, est requise pour la dénérescence axonale distale par l’intermédiaire d’un facteur favorisant la dégénérescence. Au niveau moléculaire, le corps cellulaire représente le point de convergence de deux voies de signalisation agissant comme forces motrices intégrées de régulation positive de la protéine pro-apoptotique puma, qui, contre toute attente, reste confinée au corps cellulaire. Puma surmonte l’inhibition en favorisant la stimulation de Bcl-xL et Bcl-w et initie le programme favorisant la dégénérescence antérorétrograde, mettant ce faisant en lumière le corps cellulaire comme arbitre de l’élimination axonale à grande échelle. David J. Simon et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 février 2016

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Mitochondrie : des acteurs de la mort cellulaire aux régulateurs de la différenciation cellulaire

Image en microscopie électronique de trois mitochondries d’une cellule de foie en culture. Les mitochondries jouent un rôle essentiel dans les réactions qui permettent à nos cellules de produire, à partir de l’oxygène, l’énergie qui nous est indispensable, sous la forme de molécules d’ATP (adénosine triphosphate).
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/la-levure-un-outil-dans-la-recherche-sur-les-maladies-mitochondriales

La plupart, sinon toutes des fonctions mitochondriales, à savoir production d’adénosine-5’-triphosphate (ATP), régulation de l’apoptose, ainsi que la régulation de l’homéostasie du Ca²⁺, sont inextricablement liées à la morphologie mitochondriale et à sa dynamique, processus contrôlé par une famille de protéines dynamines GTP-dépendantes « élaboratrices de mitochondries ». La fusion et la fission mitochondriales influencent directement le métabolisme de la mitochondrie, l’apoptose, la mort cellulaire nécrotique, l’autophagie, l’atrophie musculaire et la migration cellulaire. Dans cette revue de littérature, nous discutons des récentes données indiquant que la dynamique mitochondriale exerce une action sur les voies de signalisation complexes, sur l’expression génique et définit la différenciation cellulaire. Ces résultats amplifient le rôle de la mitochondrie dans la biologie du développement, bien au-delà de son simple rôle bioénergétique. Atsuko Kasahara, Luca Scorrano, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 2 septembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Cellules souches : équilibrage entre résistance et sensibilité aux dégâts causés à l’ADN

Différenciation cellulaire.
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/2335.htm?&theme1=7

Les cellules souches embryonnaires (ESCs) sont connues pour leur sensibilité aux dégâts causés à l’ADN, elles sont soumises à rapide apoptose même lorsque les altérations de l’ADN sont limitées. En revanche, les cellules souches adultes montrent une sensibilité variable auxdits dégâts. Ici, nous décrivons les voies de signalisation multiples qui ont été proposées, affectant la sensibilité des cellules souches aux dégâts, comme par exemple la proximité du seuil d’apoptose (amorce du cycle mitochondrial incluse) et de la voie de signalisation p53, par l’activation de la transcription ou de l’interaction directe avec les protéines pro-apoptotiques dans le cytoplasme. Nous discutons également des facteurs cellulaires pouvant lier amorce mitochondriale et pluripotentialité des cellules souches avec les potentielles avancées thérapeutiques qui peuvent être obtenues par une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires menant à  la sensibilité ou de la résistance des cellules souches provenant de tissus différents. Julia C. Liu, Paul H. Leroux, et Galit Lahav, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 7 avril 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ