#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC #Covid-19 Changement global de la prévalence du virus de l'hépatite C et de la cascade de soins entre 2015 et 2020 : une étude de modélisation

VHC - Virus de l'hépatite C
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27hépatite_C

 

Depuis la publication des premiers objectifs mondiaux d'élimination de l'hépatite en 2016 et jusqu'au début de la pandémie de COVID-19 au début de 2020, de nombreux pays et territoires ont progressé vers l'élimination du virus de l'hépatite C (VHC). Cette étude vise à évaluer le fardeau du VHC en 2020 et à prévoir le fardeau du VHC d'ici 2030 compte tenu des tendances actuelles.

Cette analyse comprend une revue de la littérature, un processus Delphi et une modélisation mathématique pour estimer la prévalence du VHC (infection virémique, définie comme des cas positifs pour l'ARN du VHC) et la cascade de soins chez les personnes de tous âges (âge ≥0 ans à compter de la naissance) pour la période entre le 1er janvier 2015 et le 31 décembre 2030. Les données épidémiologiques ont été recueillies à partir de sources publiées et de la littérature parallèle (y compris les rapports gouvernementaux et les communications personnelles) et ont été validées par des experts des pays et territoires. Un modèle de Markov a été utilisé pour prévoir la charge de morbidité et la cascade de soins de 1950 à 2050 pour les pays et territoires disposant de données. Les résultats du modèle ont été extraits de 2015 à 2030 pour calculer les moyennes régionales pondérées en fonction de la population, qui ont été par la suite utilisées pour les pays ou territoires dépourvus de données disponibles. Les estimations régionales et mondiales de la prévalence du VHC, de la cascade de soins et de la charge de morbidité ont été calculées sur la base de 235 pays et territoires.

Des modèles ont été construits pour 110 pays ou territoires : 83 ont été approuvés par des experts locaux et 27 étaient basés uniquement sur des données publiées. En utilisant les données de ces modèles, plus les moyennes régionales pondérées en fonction de la population pour les pays et territoires sans modèles (n = 125), nous avons estimé une prévalence mondiale de l'infection virémique par le VHC de 0,7 % (Intervalle de Confiance [IC] 95 % UI 0,7–0,9), correspondant à 56·8 millions (55·2–67·8) infections, au 1er janvier 2020. Ce nombre représente une diminution de 6·8 millions d'infections virémiques par rapport à une estimation de la prévalence de 2015 (début de l'année) de 63,6 millions (61,8–75,8) infections (prévalence de 0,9 % [0,8–1,0]). Fin 2020, environ 12,9 millions (12,5–15,4) personnes vivaient avec une infection virémique diagnostiquée. En 2020, environ 641 000 (623 000–765 000) patients ont commencé le traitement.

Au début de 2020, on estimait à 56,8 millions le nombre d'infections virémiques par le VHC dans le monde. Bien que ce nombre représente une diminution par rapport à 2015, nos prévisions suggèrent que nous ne sommes pas actuellement sur la bonne voie pour atteindre les objectifs mondiaux d'élimination d'ici 2030. Alors que les pays se remettent de la COVID-19, ces résultats peuvent aider à recentrer les efforts visant à éliminer le VHC. The Polaris Observatory HCV Collaborators, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 15 février 2022

Financement : Fondation John C Martin Foundation, Gilead Sciences, AbbVie, Fondation ZeShan, et Fonds Hepatitis

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #hépatiteC #antiviraux #actiondirecte Résultats cliniques obtenus chez des patients atteints d’hépatite C chronique après traitement par antiviraux à action direct : étude prospective de cohorte

Virus de l'hépatite C
Source iconographique: https://medlineplus.gov/hepatitisc.html

Bien que des antiviraux à action direct aient été utilisés de manière intensive pour traiter des patients infectés chroniquement par le virus de l’hépatite C (VHC), leur efficacité clinique n’a pas été convenablement rapportée. Nous avons comparé l’incidence de décès, de carcinome hépatocellulaire, et de cirrhose décompensée entre les patients traités par les antiviraux à action directe, dans la cohorte Française ANRS CO22 Hepater.

Nous avons réalisé une étude prospective chez des patients adultes atteints d’infection chronique par le VHC recrutés dans 32 centres d’expertise en pathologie hépatique situés en France. Nous avons exclu les patients atteints d’hépatite B chronique, les patients présentant un historique de cirrhose décompensée, de carcinome hépatocellulaire, de transplantation hépatique, et les patients qui suivaient un traitement à base d’interféron-ribavirine avec ou sans inhibiteurs des protéases de première génération. Les co-critères principaux d’évaluation de l’étude étaient l’incidence de mortalité toutes causes confondues, de carcinome hépatocellulaire, et de cirrhose décompensée. L’association entre les antiviraux à action directe et ses résultats était quantifiée à l’aide d’un modèle à risque proportionnel de Cox dépendant du temps. (…).

Entre le 6 août 2012, et le 31 décembre 2015, 10 166 patients étaient déclarés éligibles pour intégration dans cette étude. 9 895 (97%) patients étaient en possession d’un dossier de suivi convenablement renseigné et étaient inclus dans les analyses. La période médiane de suivi s’est établie à 33.4 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 24.0-40.7). 

Le traitement par antiviraux à action directe a été instauré au cours de la période de suivi chez 7 344 patients alors que chez 2 551 patients, le traitement par antiviraux à action directe n’avait pas été instauré comme indiqué par la dernière visite de suivi. 

Au cours du suivi, 218 patients sont décédés (129 étaient sous traitement, 89 n’étaient pas sous traitement), 258 ont rapporté un carcinome hépatocellulaire (187 patients sous traitement, 71 chez les patients non sous traitement), et 106 ont présenté une cirrhose décompensée (74 patients sous traitement, 32 patients non sous traitement). 

L’exposition aux antiviraux à action directe était associée à un risque accru de carcinome hépatocellulaire (hazard ratio non ajusté [HR] 2.77, Intervalle de Confiance [IC] 2.07-3.71) et de cirrhose décompensée (3.83, 2.29-6.42). 

Après ajustement par rapport aux variables (âge, sexe, indice de masse corporelle, origine géographique, voie d’infection possible, score de la fibrose, infection au VHC non préalablement traitée, génotype du VHC, consommation d’alcool, diabète, hypertension artérielle, variables biologiques, modèle de score de maladie hépatique en phase terminale chez les patients atteints de cirrhose), l’exposition aux antiviraux à action directe était associée à une diminution de la mortalité toute cause confondue (HR ajusté 0.48, IC 95% 0.33-0.70) et carcinome hépatocellulaire (0.66, 0.46-0.93), et n’était pas associée à une cirrhose décompensée (1.14, 0.57-2.27).

Le traitement par antiviraux à action directe est associée à un risque de mortalité et de carcinome hépatocellulaire réduit, et devrait être pris en considération chez tous les patients atteints d’infection chronique au VHC. Prof Fabrice Carrat, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 11 février 2019

Financement :  INSERM-ANRS (France Recherche Nord & Sud Sida-HIV Hépatites), ANR (Agence Nationale de la Recherche), DGS (Direction Générale de la Santé), MSD, Janssen, Gilead, AbbVie, Bristol-Myers Squibb, and Roche.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #HépatiteC #grazoprevir #elbasvir Traitement de l’hépatite C à génotypes 1 et 4 par un traitement de 8 semaines de grazoprevir + elbasvir (DAHHS2) : étude de phase 3b multicentrique ouverte à simple bras

Virus de l'hépatite C (VHC)
Source: https://www.flickr.com/photos/ajc1/6806509675

Des antiviraux à effet direct traitent les infections chroniques dues au virus de l’hépatite C (VHC) mais les données quant à leur efficacité dans le cas de l’hépatite C aigüe manquent, alors qu’un traitement immédiat pourrait stopper en la contagion. Nous avons évalué l’efficacité de l’administration de la combinaison grazoprevir + elbasvir en cas d’infection aigüe par le VHC et poursuivi des investigations visant à définir si le traitement administré au cours de la phase aigüe de l’infection au VHC pouvait être raccourci.

(…) L’étude DAHHS2 était un essai de phase 3b multicentrique ouverte à simple bras. Des patients adultes (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’infection aigüe par le VHC de génotype 1 ou 4 (depuis au plus 26 semaines, selon le jour présumé de la contamination) ont été recrutés dans 15 centres de consultation ambulatoire situés aux Pays Bas et en Belgique. Tous les patients ont été traités par la combinaison [gazoprevir 100 mg + elbasvir 50 mg] administrée per os sous forme de comprimé unique une fois par jour. Le critère principal d’efficacité était l’obtention d’une réponse virologique soutenue, maintenue à 12 semaines après la fin du traitement (SVR12 ; ARN de VHC < 15 IU/mL) chez tous les patients qui avaient commencé le traitement. La réinfection par un virus VHC différent n’était pas considérée comme un échec au traitement dans l’analyse principale. (…).

Entre le 15 février 2015 et le 2 mars 2018, nous avons évalué 146 patients ayant récemment été contaminés par le virus du VHC pour éligibilité, 86 ont été recrutés et 80 ont commencé le traitement, dans les 6 mois suivant la contamination. Tous les patients ont suivi le traitement jusqu’à son terme, et il n’y a pas eu de patient perdu de vue. 79 (99%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 93-100) patients sur 80 ont satisfait au critère SVR12. L’ensemble des 14 patients qui étaient porteurs d’un polymorphisme NS5A ont été guéris. Si les réinfections étaient prises en compte comme échec au traitement, 75 (94% 86-98) patients sur 80 ont satisfait au critère SVR12. Deux éléments indésirables graves non considérés comme liés au traitement, ont été rapportés (saignement rectal dû à un traumatisme et chirurgie lombaire basse). Les événements indésirables lié au médicament les plus fréquemment rapportés étaient fatigue (11 [14 %] patients), céphalées (sept [9%] patients), changements de l’humeur (cinq [6%] patients), dyspepsie (cinq [6%] patients), altération de la concentration (quatre [5%] patients), et nausée (4 [5%] patients), tous ces événements ont été considérés comme bénins par le médecin traitant. Aucun événement indésirable n’a conduit à une interruption de prise du traitement.

La prise de la combinaison [grazoprevir + elbasvir] pendant 8 semaines s’est révélé hautement efficace pour le traitement d’une infection au VHC de génotype 1 ou 4. La capacité à traiter une infection VHC aigüe immédiatement après le diagnostic pourrait aider les médecins à atteindre l’objectif de l’OMS d’élimination du VHC à l’horizon 2030. Anne Boerekamps, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 16 janvier 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme et Health Holland

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #hépatiteC #VHC #sofosbuvir #velpatasvir #voxilaprevir Traitement au sofosbuvir – velpatasvir – voxilaprevir chez des patients atteints d’hépatite virale C chronique précédemment traités avec un inhibiteur du complexe NS5A : sous-étude ouverte de l’essai POLARIS-1

Structure du virus de l'hépatite C
Source iconographique: https://fr.m.wikipedia.org/wiki/Fichier:HCV_structure.png

Les traitements à action directe contenant des inhibiteurs du complexe NS5A sont des traitements contre les hépatites virales C (Infections au virus de l’hépatite C - infection au VHC - hautement efficaces, mais ils ne réussissent pas toujours. Dans l’étude de phase 3 POLARIS-1, l’administration de sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir pendant 12 semaines était hautement efficace dans le traitement des infections au VHC chroniques chez des patients précédemment traités avec des médicaments à action directe contenant un inhibiteur du complexe NS5A. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de la combinaison sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir chez des patients du groupe traitement retardé de l’essai POLARIS-1, qui étaient initialement placés dans le groupe placebo en simple aveugle.

Cette sous-étude à traitement retardé, ouverte, a été réalisé dans 73 sites de recherche clinique (hôpitaux et cliniques) situés aux USA, en France, au Canada, au Royaume-Uni, en Allemagne, en Australie, et en Nouvelle-Zélande. 

Les patients qui avaient reçu le placebo lors de l’étude primaire et qui ne présentaient pas de maladie nouvelle cliniquement significative à la 4^ème semaine après la fin du traitement étaient éligibles pour inclusion dans cette sous-étude. Les patients ont reçu un cachet combinant sofosbuvir (400 mg), velpatasvir (100 mg), et voxaliprevir (100 mg) une fois par jour pendant 12 semaines. Le résultat principal d’efficacité était l’atteinte d’une réponse virologique soutenue (définie par une concentration en ARN de VHC située en deçà de la limite quantifiable) 12 semaines après la fin du traitement (SVR12). Le résultat principal d’innocuité était la proportion de patients sortis d’étude du fait d’événements indésirables. (…).

152 patients ont reçu le placebo au cours de l’étude primaire, ils étaient donc potentiellement éligibles pour inclusion dans la sous-étude ouverte, 147 d’entre eux ont été effectivement recrutés à partir du 30 mars 2016 au 12 octobre 2016. Tous les 147 patients ont suivi le traitement jusqu’au bout, et 143 patients (97% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 93-99) ont atteint le SVR12. Quatre (3%) patients ont présenté une récidive virologique ; tous les patients présentaient une infection VHC de génotype 1a et l’un d’entre eux présentait en outre une cirrhose compensée. Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient fatigue (31 [21%]), céphalée (29 [20%]), diarrhée (28 [19%]), et nausée (21 [14%]). Aucun décès, aucune interruption de traitement, ni d’évènement indésirable lié au traitement n’est survenu.

Sous-tendant les résultats de la partie en simple aveugle de l’étude primaire de phase 3, le régime de traitement à comprimé unique de sofofsbuvir-velpastasvir-voxilaprevir distribué pendant 12 semaines s’est révélé sûr, bien toléré, et hautement efficace chez des  patients les atteints d’infection VHC chronique ayant précédemment présenté un échec de traitement sous régime médicamenteux comprenant des inhibiteurs du complexe NS5A. Un régime de traitement de rattrapage pour cette population représente une avancée pour ces patients caractérisés par des options de traitement secondaire limitées. Marc Bourlière MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 30 mai 2018

Financement: Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC maladierénalechronique #elbasvir #grazoprevir Elbasvir plus grazoprevir chez des patients atteints par une infection au virus de l’hépatite C et une maladie rénale chronique de stade 4-5 : résultats cliniques, virologiques et de qualité de vie liée à la santé d’une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, et double-aveugle, contrôlée par placebo

ARN du Virus de l'Hépatite C.
Y figure la séquence NS5A;
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:HCV_genome.png

Dans l’étude C-SURFER, la thérapie à base d’elbasvir + grazoprevir par administration per os pendant 12 semaines chez des patients atteints d’infection au virus de l’hépatite C (VHC) de stade 4-5 a eu pour résultat un taux élevé de guérison virologique par rapport au taux relevé sous placebo. Ici, nous rapportons des données de réponse virologique soutenue (RVS), de sécurité (innocuité), de qualité de vie liée à la santé (QVLS), et d’analyses de résistance virologique chez des patients de l’étude C-SURFER sous thérapie antivirale immédiate ou qui avaient reçu un placebo avant thérapie.

Dans cette étude de phase 3, multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, nous avons réparti de manière aléatoire des adultes atteints par le VHC et une infection rénale chronique de stade 4-5 recrutés dans 68 centres situés dans le monde entier, pour recevoir [elbasvir 50 mg + grazoprevir 100 mg] une fois par jour pendant 12 semaines (groupe de traitement immédiat) ou le placebo pendant 12 semaines, suivi par [elbasvir 50 mg + gazoprevir 100 mg] une fois par jour pendant 12 semaines commençant à la semaine 16 (groupe traitement différé). Les critères principaux de sécurité et d’efficacité pour le groupe traitement immédiat et la phase placebo du groupe traitement différé ont déjà été l’objet d’un compte rendu. Ici, nous rapportons les données de sécurité (innocuité) et d’efficacité pour ce qui est de la phase de traitement du groupe différé, de même que les données QVLS évaluées à l’aide du questionnaire Short Form - 36 Health Survey pour tous les groupes, ainsi que les substitutions du fait de l’émergence de substitutions associées à l’émergence d’une résistance au traitement (SAERTs). La RVS à 12 semaines (RVS 12) était évaluée sur l’ensemble intégral d’analyse modifié (EIAM), défini comme tous les patients sauf ceux qui n’avaient pas reçu au moins une dose du médicament à l’étude, qui étaient décédés, ou qui étaient sortis d’étude avant la fin du traitement pour des raisons définies comme non liées au traitement contre VHC. (…).

Entre le 30 mars et le 28 novembre 2014, 235 patients ont été recrutés et ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. L’EIAM incluait le groupe de 116 patients assignés au traitement immédiat et 99 patients assignés au traitement différé. 115 (99.1% ; Intervalle de Confiance [IC] 95.3-100.0) patients sur 116 recevant le traitement immédiat ont atteint la SVR 12 en comparaison des 97 (98.0% ; 92.9-99.7) patients sur 99 recevant le traitement différé.

Chez les patients présentant des infections de génotype 1a, la RVS 12 était atteinte par 11 (84.6%) patients sur 13 présentant des SAERTs NS5A à la ligne de base et chez 98 (100%) patients sur 98 n’en présentant pas. La QVLS n’était pas différente à 12 semaines entre le traitement immédiat et la phase placebo du traitement différé.

Un évènement indésirable grave est survenu au cours du traitement différé (néphrite interstitielle) et un au cours de la phase placebo du traitement différé (augmentation de la concentration en lipase), ils ont été jugés comme liés au médicament à l’étude. Quatre patients sont décédés, dont un sujet du groupe traitement différé (arrêt cardiaque) et trois qui recevaient le traitement différé (anévrisme aortique, pneumonie, et cause indéterminée) ; ces quatre décès ont été considérés comme non reliés aux médicaments à l’étude. Des trois décès du groupe traitement différé, un est survenu au cours du traitement placebo et deux sont survenus avant le début de la phase de traitement actif. Il n’y a pas eu de différences notables dans les augmentations de niveaux en aminotransférase entre traitement différé et traitement immédiat, et aucun patient du groupe traitement différé n’a présenté d’augmentation de niveaux en bilirubine totale.

Ces données s’ajoutent aux preuves cliniques sans cesse croissantes en faveur des combinaisons à doses fixes d’elbasvir + grazoprevir sur une durée de 12 semaines et représentent un appui pour l’utilisation de ce traitement chez des patients atteints d’infections par le VHC de génotype 1 et de maladie rénale chronique de stade 4-5. Dr Annette Bruchfeld, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 30 mai 2017

Financement :  Merck Sharp & Dohme.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC #chargevirale #hepatiteC #Xpert Evaluation de la charge virale du VHC par essai Xpert en centre de soins effectué sur échantillons de sang total veineux prélevé par ponction veineuse ou ponction capillaire : étude de cohorte

Source d'infection chez les personnes atteintes d'hépatite C
unknown: inconnu
Injecting Drug Use: Injection de drogues
Other (Hemodialysis; health-care work; perinatal): Hémodialyse, environnement de travail dispensateur de soins de santé, périnatalité
Transfusion (before screening) : Transfusion: avant le dépistage
Sexual: Sexuel
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Sources_of_Infection_for_Persons_with_Hepatitis_C_(CDC)_US.png

Le dépistage de l’hépatite C par la détection de l’ARN du virus de l’hépatite C (VHC) offre un avantage par rapport au dépistage des anticorps (qui n’indique qu’une exposition préalable au virus), celui de permettre le diagnostic d’une infection active à l’occasion d’une simple visite. Dans cette étude, nous avons évalué la performance du Test de mesure de charge virale du VHC Xpert sur échantillons de sang total prélevés par ponction veineuse et par ponction capillaire.

Des échantillons de plasma, et de sang total prélevé par ponction capillaire ont été collectés chez des participants à une étude de cohorte réalisée dans cinq sites situés en Australie (trois cliniques de soins aux addictions, un établissement de soins des sans-abris et un établissement assurant un programme « aiguille et seringue » Nous avons comparé la sensibilité et la spécificité du Test de mesure de charge virale du VHC Xpert de détection de l’ARN du VHC dans des échantillon prélevés prélevé par ponction veineuse et par ponction capillaire, avec le Test Abbott de mesure en Temps Réel de la charge virale du VHC (référence absolue).

Sur les 210 participants recrutés entre le 8 février 2016 et le 27 juillet 2016, des résultats de mesure de charge virale ont été obtenus chez 150 d’entre eux pour les trois tests différents réalisés. L’ARN du VHC a été détecté chez 45 (30% [Intervalle de Confiance -IC- 92.0-100.0]) patients selon le Test Abbott de Mesure en Temps Réel. La sensibilité du test de mesure de charge virale du VHC Xpert de détection de l’ARN du VHC dans le plasma prélevé par ponction veineuse était de 100.0% (IC 95% 92.0-100.0) et la spécificité était de 99.1% (IC 95% 94.9-100.0). La sensibilité du Test de mesure de charge virale du VHC Xpert dans les échantillons collectés par ponction capillaire était de 95.5% (IC 95% 84.5-99.4) et la spécificité était de 98.1% (IC 95% 93.4-99.8). Aucun événement indésirable n’a été relevé, ni du fait du test en évaluation, ni du fait du test de référence.

Le Test de Charge Virale du VHC Xpert peut détecter une infection active à partir d’un échantillon prélevé par ponction capillaire, ce qui représente une avancée par rapports aux tests basés sur la détection des anticorps qui n’indiquent qu’une exposition préalable. Dr Jason Grebely, PhD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 20 avril 2017

Financement : National Health and Medical Research Council (Australia), Cepheid, South Eastern Sydney Local Health District (Australia), et Merck Sharp & Dohme (Australia).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC #génotype1b Ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir plus dasabuvir pendant 8 semaines chez des patients non préalablement traités atteints d’infection par virus de l’hépatite C de génotype 1b sans cirrhose (GARNET) : étude ouverte de phase 3b, à simple bras

Virus de l'hépatite C (VHC). Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HCV.png

Des études cliniques ont montré de taux élevés de réponse virologique soutenue (ARN du virus de l’hépatite C [VHC] < 15 IU / mL) à la semaine 12 après traitement (SVR12) chez des patients présentant une infection de génotype 1b sans cirrhose et recevant ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus dasabuvir, sans ribavirine, pendant 12 semaines. Dans cette étude, notre but était d’étudier l’effet d’un traitement d’une durée de 8 semaines avec ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus ritonavir, sans ribavirine chez des patients infectés par le génotype 1b du VHC sans cirrhose.

Nous avons effectué une étude ouverte à simple bras de phase 3b (GARNET) dans 20 hôpitaux ou cliniques situés en Australie, Canada, France, Allemagne, Israël, Italie, Espagne, et Royaume – Uni, afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité d’un traitement d’une durée de 8 semaines comprenant ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, et ritonavir 100 mg per os une fois par jour, plus dasabuvir 250 mg per os deux fois par jour, chez des patients infectés par le génotype 1b du VHC non cirrhotiques (attesté par biopsie hépatique, élastographie transitoire, ou marqueurs sériques) ; n’ayant pas reçu de traitement au préalable pour leur présente pathologie. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, présentaient un titre d’ARN du VHC > 1000 IU/mL, et un résultat de laboratoire au dépistage indiquant une infection au VHC de sous-type 1b uniquement. 

Les patients étaient exclus s’ils présentaient des évidences de génotype de VHC d’un sous-type différent du sous-type 1b, s’ils étaient définis positifs aux antigènes de surface pour l’hépatite B ou un anticorps anti-VIH au dépistage, ou s’ils avaient préalablement été traités pour une infection au VHC. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de patients atteignant SVR12 ; le critère principal d’évaluation et l’innocuité étaient mesurés chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Les patients étaient dépistés entre le 24 novembre 2015 et le 1^er mars 2016, et 166 patients ont été recrutés. 163 (98%) patients sur 166 étaient atteints d’une infection au VHC de génotype 1b, et trois (2%) patients sur 166 présentaient d’autres génotypes ou sous-types (génotype 1a, génotype 1d, et génotype 6). Tous les patients recrutés ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. 162 (98% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 95.3-99.9]) patients sur 166 ont atteint la SVR12. Un patient a interrompu son traitement au jour 45 du fait d’événements indésirables. La plupart des événements indésirables relevés étaient d’intensité modérée, et les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient céphalée (35 [21%] patients sur 166) et fatigue (28 [17%] patients sur 166). Deux (1%) patients sur 166 ont présenté des événements indésirables graves ; aucun d’entre eux n’était relié au médicament à l’étude.

Le traitement avec ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus dasabuvir, sans ribavirine, pendant 8 semaines, était efficace et bien toléré. Les options de traitement sur une durée de 8 semaines pour des patients infectés par le VHC de génotype 1b non cirrhotiques et préalablement non traités sont limitées ; le raccourcissement de la durée de traitement pourrait réduire le fardeau associé aux visites médicales et aux procédures, améliorant ce faisant l’accès aux soins et permettant le traitement d’un plus grand nombre de patients. Dr Tania M Welzel, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 13 avril 2017

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #hepatiteC #VHC #RG101 Sécurité, tolérance, et effet antiviral du RG-101 chez des patients atteints d’hépatite C chronique : essai de phase 1B, en double-aveugle, randomisé contrôlé

Vision du virus de l'hépatite C en microscopie à balayage électronique
Source iconographique et légendaire: https://simple.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_C#/media/File:HCV_EM_picture_2.png

miR-122* est un facteur de réplication du virus de l’hépatite C (VHC). Le but de cette étude était d’évaluer la sécurité et la tolérance, la pharmacocinétique, et l’effet antiviral de l’administration d’une dose unique de RG-101, un oligonucléotide conjugué à N-acétylgalactosamine, qui a un effet antagoniste sur miR-122 chez des patients atteints de VHC chronique avec des génotypes variés.

Dans cette étude de phase 1b multicentrique, effectuée en double-aveugle et contrôlée par placebo, les patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir RG-101 ou le placebo (7:1). Nous avons recruté des hommes et des femmes post-ménopausées ou hystérectomisées (âgées de 18 ans à 65 ans) avec infection VHC chronique de génotype 1, 3, ou 4, diagnostiquée au moins 24 semaines avant le dépistage et qui étaient naïfs de traitement ou récidivants après traitement à base d’interferon-α.

Les patients présentant une co-infection (virus de l’hépatite B ou infection VIH), des évidences de maladie hépatique décompensée, ou un historique de carcinome hépatocellulaire étaient exclus.  

La randomisation était effectuée par un statisticien indépendant, en ouvert, à l’aide de la procédure SAS Proc Plan. La première cohorte a reçu une injection sous-cutanée de 2mg/kg de RG-101 ou de placebo, la seconde cohorte a  reçu une injection sous-cutanée de 4 mg/kg de RG-101 ou de placebo. Les patients étaient suivis sur une période de temps s’échelonnant entre 8 semaines (totalité de la population de patients), jusqu’à 76 semaines (patients exempts de rebond viral et ceux qui étaient randomisés sous placebo) après randomisation. L’objectif principal de cette étude était l’évaluation de la sécurité et de la tolérance du RG-101.

Entre le 4 juin 2014 et 27 octobre 2014, nous avons recruté 32 patients atteints d’infection VHC chronique de génotype 1 (n=16), 3 (n=10), ou 4 (n=6). Dans la première cohorte, 14 patients étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir 2 mg/kg de RG-101 et deux patients pour recevoir le placebo, et dans la seconde cohorte, 14 patients étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir 4 mg/kg de RG-101 et deux patients étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo. Dans l’ensemble, 26 des 28 patients recevant le RG-101 ont déclaré au moins un évènement indésirable lié au traitement. À la semaine 4, la baisse en charge virale médiane à partir de la ligne de base était de 4.42 (Intervalle Interquartile [IQR] 3.23-5.00) et de 5.07 (4.19-5.35)log₁₀ UI/mL chez les patients ayant reçu 2 mg/kg de RG-101 ou 4 mg/kg de RG-101. Trois patients présentaient des niveaux indétectables d’ARN de VHC, 76 semaines après réception d’une dose unique de RG-101. Un rebond viral à la semaine 12 ou avant la semaine 12 était associé à l’apparition d’une résistance associée aux substitutions dans les régions de liaison de miR-122 à l’extrémité 5’UTR du génome de HCV.

Cette étude a montré qu’une administration de 2 mg/kg ou 4 mg/kg de RG-101, un oligonucléotide miR-122 conjugué à la N-acetylgalactosamine hépatocyte ciblée, était bien tolérée, et a eu pour résultat une diminution substancielle de la charge virale chez tous les patients traités dans les 4 semaines, ainsi qu’une réponse virologique soutenue chez trois patients pendant 76 semaines. Meike H van der Ree, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 10 janvier 2016

Financement : Regulus Therapeutics, Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #ledipasvir #sofosbuvir #hépatiteC Ledipasvir-sofosbuvir chez des patients atteints d’infection par le virus de l’hépatite C de génotype 5 : étude de phase 2 multicentrique ouverte à simple bras

Répartition des différents génotypes de HCV rencontrés dans le monde.
Source: Organisation Mondiale de la Santé, 2009

Les données relatives aux réponses obtenues sous traitement approuvé ou expérimental contre le virus de l’hépatite C (HCV) de génotype 5 sont rares. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité de la thérapie consistant en l’administration combinée de l’inhibiteur de la NS5A polymérase ledipasvir et l’inhibiteur de la HS5B polymérase sofosbuvir chez des patients atteints d’infection HCV de génotype 5.

Nous avons effectué cette étude de phase 2 multicentrique ouverte à simple bras dans cinq hôpitaux situés en France. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et étaient atteints par une infection HCV de génotype 5 chronique, avec une concentration plasmatique en ARN de HCV d’au  moins 10 000 UI/mL. Nous avons utilisé les analyses de séquences partielles BLAST* du gène NS5B pour établir le génotype et les sous-types au dépistage. Les patients ont reçu per os un comprimé comprenant une combinaison à dose fixée de ledipasvir (90 mg) et de sofosbuvir (400 mg) administré une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients présentant une réponse virale soutenue, définie par une concentration en ARN d’HCV inférieure à 15 UI/mL, 12 semaines après l’interruption du traitement (SVR 12). Nous avons analysé efficacité et innocuité chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de ledipasvir-sofosbuvir. (…).

Du 7 mars au 10 juin 2014, nous avons recruté 41 patients, incluant 21 patients qui n’avaient jamais reçu de traitement préalable et 20 patients qui avaient déjà subi un traitement. Tous les patients étaient d’origine blanche. La totalité des 41 patients qui avaient commencé le traitement l’ont poursuivi jusqu’au bout, et présentaient une concentration indétectable d’ARN de HCV à leur visite de fin de traitement. Dans la population globale de l’étude, 39 (95%, Intervalle de Confiance -IC- 95% 83-99) patients sur 41 ont atteint les niveaux SVR 12 cible. Le niveau cible SVR12 était atteint par 20 (95%, 76-100) des 21 patients qui étaient naïfs de traitements au départ, et par 19 (95%, 75-100) des 20 patients qui avaient déjà été traités au préalable. Huit (89%) patients sur neuf patients atteints de cirrhose ont atteints les niveaux SVR12 cible ; par ailleurs, 31 (97%) patients sur les 32 patients non atteints par la cirrhose ont atteint les niveaux SVR12 cible. Les deux patients qui n’avaient pas atteints les niveaux SVR12 cible étaient tous deux porteurs du génotype IL28B TT, et ont présenté une rechute virale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement. Les évènements indésirables les plus communément observés étaient asthénie, (16 [39%] patients), maux de tête (11 [27%] patients), et fatigue (quatre [10%] patients). Un patient a présenté un évènement indésirable grave, une aggravation de sa dépression, qui nous avons jugée indépendante du traitement.

Le régime de traitement ledipasvir-sofosbuvir per os est un traitement efficace et bien toléré chez les patients atteints d’infection HCV de génotype 5, qu’ils soient naïfs de tout traitement préalable ou qu’ils aient précédemment reçu un traitement avant leur inclusion dans la présente étude. Prof Armand Abergel , MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publié en ligne 20 janvier 2016

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

* : BLAST (acronyme de basic local alignment search tool) est une méthode de recherche heuristique utilisée en bio-informatique permettant de trouver les régions similaires entre deux ou plusieurs séquences de nucléotides ou d'acides aminés et de réaliser un alignement de ces régions homologues. Ce programme permet de retrouver rapidement dans des bases de données, les séquences ayant des zones de similitude avec une séquence donnée (introduite par l'utilisateur) (Source : Wikipedia).

#thelancet #VHCdegéntoype1 #grazoprevir #elbasvir #maladierénalechronique Grazoprevir plus elbasvir pour le traitement d’une infection à VHC de génotype 1 et d’une maladie rénale chronique de stade 4-5 chez des patients naïfs de traitement et chez des patients ayant déjà reçu de multiples traitements (étude C-SURFER) : étude de combinaison de phase 3

Structure simplifiée du Virus à Hépatite C (VHC).
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_C_virus#/media/File:HCV_structure.png

L’infection chronique à VHC* chez des patients atteints de maladie rénale chronique de stade 4-5 augmente le risque de mortalité et de grave rejet des greffons rénaux ; par ailleurs, les patients n’ont que peu d’options de traitements à disposition. Cette étude a pour objet l’évaluation d’un régime médicamenteux sans ribavirine distribué intégralement per os chez des patients atteints d’infection à VHC de génotype 1 et de maladie rénale chronique de stade 4-5.

Dans cette étude observationnelle de sécurité de phase 3, randomisée, des patients atteints d’infection à VHC de type 1 et de maladie rénale chronique (de stade 4-5 sans dépendance liée à l’hémodialyse)   ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le grazoprevir (100 mg, inhibiteur des protéases NS3/A4) et l’elbasvir (50 mg, inhibiteur NS5A ; groupe de traitement immédiat) ou le placebo (groupe de traitement différé) une fois par jour pendant 12 semaines. La randomisation a été effectuée de manière centralisée à l’aide d’un système interactif de réponse vocale. Une cohorte additionnelle de patients qui n’étaient pas randomisés ont reçu le même traitement en ouvert, et ont subi une prise intensive d’échantillons en vue de mesures pharmacocinétiques. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la comparaison non randomisée de la réponse virale soutenue à 12 semaines (SVR12) entre le groupe combiné à traitement immédiat et la population à mesures pharmacocinétiques après la fin de la thérapie et le contrôle historique. Le critère principal d’évaluation de sécurité était la comparaison randomisée entre groupe de traitement immédiat et groupe de traitement différé. Après 4 semaines de suivi (semaine d’étude 16), le démasquage des données a été effectué et les patients du groupe à traitement différé ont reçu le grazoprevir et l’elbasvir. La première hypothèse d’efficacité a été évaluée à l’aide d’un test de signification statistique bilatéral (erreur de type 1 ; différence significative si p<0.05 -), à l’aide d’un test binomial exact. Les événements liés à la sécurité de l’essai ont été comparés entre le groupe à traitement immédiat et le groupe à traitement différé à l’aide de la méthode stratifiée de Miettinen et Nurminen, avec un status de dialyse à la ligne de base comme élément de stratification. (…).

224 patients ont été répartis de manière aléatoire au groupe de traitement immédiat avec grazoprevir et elbasvir (n=111) ou au groupe de traitement différé (n=113), et 11 ont été assignés au groupe de mesures intensives de pharmacologie. De manière générale, 179 (76%) patients étaient dépendants de l’hémodialyse, 122 (52%) patients présentaient une infection à VHC de génotype 1, et 189 (80%) étaient naïfs de traitement contre le VHC, 14 (6%) étaient cirrhotiques, et 108 (46%) étaient Américains d’origine Africaine. Sur les 122 patients ayant reçu grazoprevir et elbasvir, six ont été exclus de l’analyse primaire d’efficacité pour raisons non virologiques (décès, sujet perdu de vue [n=2], non compliance, retrait de patient, et retrait de patient par un médecin du fait de comportement violent). Aucun patient dans le groupe à traitement immédiat combiné à la population à mesures pharmacocinétiques intensives  et cinq (4%) patients du groupe traitement différé sont sortis d’étude du fait d’un évènement indésirable. Les évènements indésirables les plus communément rencontrés étaient maux de tête, nausée, et fatigue, survenant aux mêmes fréquences que chez les patients recevant le traitement actif et le placebo. Le SVR12 du groupe combiné traitement immédiat et population à mesures pharmacocinétiques intensives était de 99% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 95.3-100.0 ; 115/116), avec une récidive 12 semaines après la fin du traitement lorsque comparé à la valeur de contrôle SVR12 historique de 45%, basés sur les méta-analyses des régimes à base d’interféron utilisés dans les essais cliniques effectués chez des patients infectés avec  le VHC subissant une hémodialyse.

Le grazoprevir et l’elbasvir administrés une fois par jour pendant 12 semaines ont présenté un niveau bas d’évènements indésirables chez des patients atteints d’infection VHC de génotype 1 et de maladie rénale chronique de stade 4-5. Dr David Roth, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 octobre 2015

*VHC: Virus à Hépatite C

Financement : Merck Sharp & Dohme Corp

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetinfectiousdiseases #hépatiteC #géntoype4 #ledipasvir #sofosbuvir Ledipasvir et sofosbuvir pour le traitement de l’hépatite virale C de génotype 4 : étude de phase 2a monocentrique ouverte de preuve de concept

Répartition géographique des génotypes du VHC dans le monde.
Source iconographique et légendaire: http://hepatoweb.com/hepatite-C-virus.php

Jusqu’à 13% des infections au virus de l’hépatite C (VHC) sont causées par un VHC de génotype 4 dans le monde, avec une prédominance dans les pays à faibles revenus du Moyen – Orient et d’Afrique. Pour ce qui est des patients atteints de VHC de génotype 1, la combinaison ledipasvir - sofosbuvir s’est montrée très efficace pour ce qui est de la guérison d’une proportion importante de patients avec une excellente tolérance, mais ce régime de traitement n’a pas encore été évalué chez les patients atteints d’infection chronique à VHC de génotype 4. Nous avons étudié l’efficacité, la sécurité et la tolérance à l’administration d’une thérapie combinée ledipasvir - sofosbuvir chez des patients atteints d’infection chronique à VHC de génotype 4.

Dans cette étude de phase 2a monocentrique ouverte, des patients atteints de d’infection à VHC de génotype 4 qui n’avaient pas encore reçu de traitement ou qui avaient précédemment reçu de l’interferon (patients VIH-négatifs), ont été recrutés de manière séquentielle au Centre d’Investigation Clinique du National Institutes of Health de Bethesda, MD, USA. Nous avons donné aux patients ledipasvir (90 mg) + sofosbuvir (400 mg) sous conditionnement unique (un seul comprimé) une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité était l’obtention d’une réponse virale soutenue à 12 semaines (SVR12), avec pour mesure indicatrice la proportion de patients présentant des concentrations d’ARN de VHC inférieures à la limite de détection de l’essai (Test VHC COBAS TaqMan, version 1.0, 43 IU/mL). Le critère principal de sécurité d’essai était la fréquence et la sévérité des événements indésirables relevés. Nous avons effectué nos analyses sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 16 septembre 2013 et le 2 novembre 2014, nous avons recruté 21 patients. 20 (95%) des 21 patients ont pris leur traitement jusqu’au bout et atteint le SVR12 (Intervalle de Confiance -IC- 95% 76-100), dont sept patients atteints de cirrhose. L’un des patients n’a pas adhéré au traitement et a été sorti d’étude ; il a toutefois été inclus dans la population en intention de traiter. Aucun patient n’a interrompu le traitement du fait d’événements indésirables et aucun événement indésirable de grade 3 ou de grade 4 n’est survenu du fait des médicaments à l’étude. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (deux patients), fatigue (trois patients), nausée (deux patients), et infection des voies respiratoires supérieures (deux patients).

Le traitement à base de ledipasvir + sofosbuvir pendant 12 semaines a été bien toléré par les patients atteints d’infections à VHC de génotype 4, et a eu pour résultat une réponse à SVR atteinte à 100% chez tous les patients ayant reçu le médicament pendant 12 semaines, abstraction faite de tout traitement  préalable, ou fibrose hépatite sous-jacente.  Il s’agit du premier rapport faisant état d’un traitement par administration per os d’un comprimé unique, sans interféron et sans ribavirine chez des patients atteints d’infection à VHC de génotype 4. Anita Kohli, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 14 juillet 2015

Financement :   NIAID, National Cancer Institute et Clinical Center Intramural Program. Cette étude a été en partie financée en vertu d’un accord de recherche et développement entre le NIH et Gilead Sciences.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #hépatiteC #HCV interféron #ombitasvir # paritaprevir #ritonavir #ribavirine Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ou sans ribavirine chez des patients naïfs de traitement et chez des patients ayant déjà reçu de multiples traitements, atteints de hépatite C chronique à virus de génotype 4 (PEARL-I) : essai ouvert et randomisé

L'hépatite C se transmet par voie sanguine.
Source iconographique et légendaire: http://www.lemonde.fr/sante/article/2014/01/14/de-nouveaux-medicaments-pour-guerir-l-hepatite-c_4347504_1651302.html

Le virus de l’hépatite C (HCV) de génotype 4 compte pour environ 13% des infections HCV. Du fait que les traitements à base d’interféron pour les infections de génotype 4 montrent une faible efficacité et une mauvaise tolérance, il subsiste des besoins insatisfaits en matière de traitements per os efficaces. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité d’un traitement sans interféron avec le ombitasvir, un inhibiteur NS5A, et le paritaprevir, un inhibiteur NS3/4A des protéases dosé avec le ritonavir (ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir), administré avec ou sans ribavirine.

Dans cette étude multicentrique de combinaison ouverte de phase 2b, randomisée et toujours en cours (PEARL-1), des patients hospitalisés en institution universitaire publique ou hôpitaux/cliniques privés en France, Hongrie, Italie, Pologne, Roumanie, Espagne, Turquie et aux États-Unis ont été recrutés. Des participants éligibles, âgés de 18-70 ans, étaient atteints d’infection HCV non cirrhotique chronique de génotype 4 (notée au minimum 6 mois avant le dépistage pour recrutement dans l’étude) avec des niveaux d’ARN HCV plus élevés que 10 000 IU/mL. Des patients naïfs de traitement étaient répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur, pour recevoir ombitasvir (25 mg) plus paritaprevir (150 mg) plus ritonavir (100 mg) avec ou sans ribavirine en fonction du poids corporel pendant 12 semaines. Tous les patients préalablement traités (patients ayant reçu de multiples traitements au préalable) qui avaient reçu du PEG-interféron plus ribavirine, se sont vus administrer un traitement comprenant de la ribavirine. Le critère principal d’évaluation était la mesure d’une réponse virologique soutenue (RVS), à savoir un titre de d’ARN HCV < 25 IU/mL) 12 semaines après la fin du traitement (SVR₁₂). L’analyse de l’étude a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 14 août 2012 et le 19 novembre 2013, 467 patients atteints d’infection HCV ont été dépistés, dont 174 se sont révélés atteints du génotype 4. 135 patients ont été répartis de manière aléatoire aux traitements et ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude ; 44 des 86 patients qui se sont présentés naïfs de traitement ont reçu ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir et 42 des 86 ont reçu ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ribavirine ; 49 patients ayant reçu de multiples traitements au préalable ont tous reçu le traitement contenant de la ribavirine. Chez les patients naïfs de traitements préalables, les taux SVR₁₂ étaient de 100% (42/42 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 91.6-100]) chez ceux recevant le traitement comprenant de la ribavirine et de 90.9% (40/44 [IC 95% 78.3-97.5]) chez ceux recevant le traitement ne contenant pas de ribavirine. Aucune différence significative en taux SVR₁₂ n’a été notée entre les groupes naïfs de traitements préalables (différence moyenne -9.16% [IC 95% de -19.61 à 1.29] ; p=0.086). Tous les patients ayant reçu de multiples traitements au préalable ont atteint SVR₁₂ (49/49 ; 100% [95% 92.7-100]). Dans le groupe sans ribavirine, deux (5%) patients sur 42 ont présenté une récidive virale, et un (2%) sur 44 a présenté une percée virale ; aucun échec de traitement sur le plan virologique n’a été enregistré dans le groupe de patients recevant de la ribavirine.

Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient migraine (14 [29%] sur les 49 patients ayant reçu de multiples traitements au préalable et 14 [33%] sur les 42 patients naïfs de traitements préalables). Aucun événement indésirable de sortie d’étude ou d’interruption de traitement, ribavirine incluse, n’ont été notés ; et seulement quatre (4%) patients sur les 91recevant la ribavirine ont nécessité une modification de dose, du fait d’une hémoglobine inférieure à 100 g/L ou anémie.

Un régime de traitement comprenant ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ou sans ribavirine a permis l’atteinte d’une réponse virologique soutenue à 12 semaines après la fin du traitement, et était généralement bien toléré, avec de faibles taux d’anémie et d’interruption de traitement chez des patients non cirrhotiques atteints d’infection HCV de génotype 4, ayant reçu ou non de multiples traitements au préalable. Dr Prof Christophe Hézode MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2015

Financement : AbbVie.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ      

#thelancet #hépatiteC #HCV #sofosbuvir #ledipasvir #ribavirine Réponse virologique après 6 semaines de schémas posologiques à trois médicaments contre l’hépatite C : étude de cohorte de phase 2A de preuve de concept

Les cellules infectées par le virus de l'hépatite C accumulent de grosses gouttelettes lipidiques, un phénomène appelé stéatose qui contribue au développement d'une fibrose du foie chez les patients atteints d'hépatite chronique C.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/microbiologie-et-maladies-infectieuses/dossiers-d-information/hepatite-c

Les antiviraux d’action directe produisent un taux de guérison élevé et une tolérance favorable, chez tous les patients atteints par le virus à hépatite C (HCV). Un raccourcissement de la durée des traitements pourrait en améliorer l’accessibilité et l’adhésion. Le sofosbuvir et le ledipasvir, avec la ribavirine, montrent une efficacité élevée quand ils sont pris sur une durée de 8 semaines, mais pas lorsqu’ils sont pris sur une durée de 6 semaines. Nous avons étudié si l’addition d’un troisième antiviral au sofosbuvir et au ledipasvir permettrait un raccourcissement de la durée de traitement.

Dans cet essai monocentrique ouvert de phase 2A, nous avons recruté de manière séquentielle des patients atteints d’une infection à virus HCV de génotype 1  - qui n’avaient reçu aucun traitement au préalable - en trois groupes de traitements : 12 semaines de sofosbuvir et de ledipasvir ; 6 semaines de sofosbuvir, ledipasvir, et GS-9669 ; ou 6 semaines de sofosbuvir, ledipasvir et GS-9451. À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de d’évaluation de l’étude était la proportion de patients montrant une réponse virale soutenue 12 semaines après achèvement du traitement (SVR12), confirmée par des concentrations d’ARN HCV inférieures à 43 UI/mL (limite inférieure de quantification). Nous avons effectué une analyse sur population en intention de traiter pour ce qui est du critère principal de l’étude et des événements indésirables. (…).

Nous avons recruté 60 patients entre le 11 janvier 2013 et le 17 décembre 2013, et les avons séquentiellement répartis en trois groupes de 20. Nous avons pu noter une SVR12 chez tous les 20 patients (100%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) qui ont reçu les sofosbuvir et le ledipasvir pendant 12 semaines ; chez 19 (95%, 75-100) des 20 patients recevant le sofosbuvir, le ledipasvir et le GS-9669 pendant 6 semaines (un patient a montré une récidive deux jours après achèvement du traitement) ; et chez 19 (95%, 75-100) des 20 patients recevant le sofosbuvir, le ledipasvir et le GS-9451 pendant 6 semaines (un patient a été perdu de vu au suivi après avoir atteint une réponse virale soutenue à 4 semaines). La plupart des évènements indésirables étaient d’intensité modérée, et aucun patient n’a interrompu son traitement. Deux évènements indésirables graves sont survenus (douleur après biopsie hépatique effectuée après le traitement et vertige), d’occurrence indépendante des médicaments à l’étude.

Dans cette petite étude preuve de concept, deux différents schémas posologiques à trois médicaments administrés sur une période de 6 semaines ont eu pour résultat un taux élevé de guérison des infections HCV, avec une tolérance excellente. L’addition d’un troisième médicament antiviral puissant d’action directe peut permettre de réduire la durée de traitement nécessaire pour atteindre une réponse virale soutenue chez des patients atteints d’infection HCV de génotype 1 sans cirrhose. Anita Kohli MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant - première, 12 janvier 2015

Financement : National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), National Cancer Institute and Clinical Center Intramural Program, German Research Foundation, National Institutes of Health, Gilead Sciences.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Simeprevir avec PEG-interferon alfa 2a ou 2b + ribavirin chez des patients infectés par le virus à hépatite C chronique de génotype 1 et n’ayant jamais reçu de traitement

Virus de l'hépatite C (HCV). Analyse en microscopie électronique du processus autophagique dans les cellules humaines hépatiques.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/tout-en-images/virus-de-l-hepatite-c

Les programmes de traitement à base de PEG-interferon (peginterferon) alfa 2a ou 2b + ribavirin représentaient des standards de soins apportés aux patients atteints d’infections au virus de l’hépatite C (HCV) ; toutefois, une réponse virale soutenue peut l’être de manière sous-optimale chez des patients atteints d’infection au virus HCV de genotype1. L’efficacité, la sécurité, et la tolérance de la combinaison du simeprevir, sous forme de comprimé d’inhibiteur de protéase NS3/4A à prise monoquotidienne per os par jour versus placebo,  plus [peginterferon alfa 2a ou 2b plus ribabirin] a été étudié chez des patients infectés au virus HCV de génotype1 et n’ayant jamais reçu de traitement anti-virus HCV.

Dans l’étude de phase 3 QUEST-2, effectuée dans 76 sites situés dans 14 pays (Europe, et Amérique du Nord et du Sud), des patients atteints d’infection au virus HCV de genotype 1 et aucun historique de traitement pour infection HCV ont été répartis de manière aléatoire selon une séquence d’allocation générée par ordinateur avec un ratio de 2:1 et stratifiés par sous – type de HCV de génotype 1 et de génotype hôte IL28B pour recevoir simeprevir (150 mg une fois par jour per os), peginterferon alfa 2a (180 μg une fois par semaine par injection sous-cutanée) ou 2b (selon le poids corporel ; 50 μg, 80 μg, 100 μg, 120 μg ou 150 μg, par voie sous-cutanée), plus ribavirin (1000-1200 mg/jour ou 800-1400 mg/jour per os ; groupe simeprevir) ou placebo (une fois par jour per os), peginterferon alfa 2a ou 2b, plus ribavirin (groupe placebo) pendant 12 semaines, suivi de peginterferon alfa 2a ou 2g plus ribavirin.

La durée totale de traitement était de 24 semaines ou de 48 semaines (groupe simeprevir), sur la base des critères de traitement axés sur la réponse (c’est-à-dire HCV RNA <25 IU/mL non détectable ou détectable à la semaine 4 et non détectable à la semaine 12) ou à 48 semaines (placebo). Ni les patients, ni le personnel de l’étude, ni le sponsor n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère d’efficacité principal était l’observation d’une réponse virale soutenue à 12 semaines après la date planifiée de fin de traitement (SVR 12). Les analyses ont été effectuées par intention de traiter (…). Les résultats de l’analyse primaire (SVR12, semaine 60) sont présentés ici.

209 (81%) des 257 patients du groupe simeprevir et 67 (50%) des 134 patients du groupe placebo ont montré une SVR12 (différence après ajustement 32.2%, Intervalle de Confiance -IC-95% 23.3-41.2 ; p<0.0001). Les incidences en matière d’événements indésirables étaient similaires dans les groupes simeprevir et placebo à 12 semaines (246 [96%] versus 130 [97%]), de même que sur la durée totale du traitement (249 [97%] versus 132 [99%]), abstraction faite du type de peginterferon administré. Les événements indésirables les plus fréquents étaient migraine, fatigue, pyrexie, et pathologie grippale à 12 semaines (95 [37%] versus 45 [34%], 89 [35%] versus 52 [39%], 78 [30%] versus 48 [36%], et 66 [26%] versus 34 [25%], respectivement) et pour le traitement sur sa durée complète (100 [39%] versus 49 [37%], 94 [37%] versus 56 [42%], 79 [31%] versus 53 [40%], et 66 [26%] versus 35 [26%] respectivement). Les fréquences observées des éruptions cutanées et des cas de photosensibilité étaient plus élevées dans le groupe simeprevir que dans le groupe placebo (61 [24%] versus 15 [11%] et dix [4%] versus un [<1%], respectivement). Il n’y a pas eu de différence de prévalence pour ce qui est des anémies entre les groupes simeprevir et placebo (35 [14%] versus 21 [16%], respectivement, à 12 semaines, et 53 [21%] versus 37 [28%], respectivement, pendant toute la durée du traitement).

L’addition de simeprevir à peginterferon alfa 2a ou peginterferon alga 2b plus ribavirin a amélioré la SVR chez les patients atteints d’infection HCV de génotype 1 n’ayant pas reçu de traitement anti-HCV au préalable, sans amplifier les événements indésirables connus associés au peginterferon alga plus ribavirin. Prof. Michael Manns MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 4 juin 2014

Financement : Janssen Infectious Diseases-Diagnostics

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Sofosbuvir et ledipasvir en association fixe avec ou sans ribavirin chez des patients précédemment traités ou non, atteints d’une infection au virus à génotype 1 de l’hépatite C (LONESTAR) : étude de phase 2, randomisée et ouverte

Virus de l'hépatite C (HCV). Analyse en microscopie électronique du processus autophagique dans les cellules humaines hépatiques.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/tout-en-images/virus-de-l-hepatite-c

Le traitement à base d’interféron ne convient pas à la grande majorité des patients atteints d’une infection au virus de l’hépatite C (HCV) du fait des contre-indications comme les maladies psychiatriques, et un nombre élevé d’événements indésirables associés. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité d’un traitement ne comprenant pas l’interféron – une association fixe du sofosbuvir (400 mg), un inhibiteur de la nucléotide polymérase et du ledipasvir (90 mg), un inhibiteur HCV NS5A ; avec ou sans ribavirin – chez des patients atteints d’une infection à virus de l’hépatite C qui  n’avaient reçu aucun traitement préalable, ou qui avaient été précédemment reçu un traitement à base d’inhibiteur des protéases.

Pour cette étude ouverte, nous avons recruté 100 patients adultes (>18 ans) atteints d’une infection HCV dans un centre situé aux États-Unis, entre le 2 novembre 2012 et le 21 décembre 2012. Dans la cohorte A, nous avons réparti de manière aléatoire à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, 60 patients non précédemment traités (1 :1 :1 ; stratifiés selon le génotype HCV [1a versus 1b]), non cirrhotiques, pour recevoir [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 8 semaines (groupe 1), [sofosbuvir + ledipasvir] et ribavirin sur une durée de 8 semaines (groupe 2), ou [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 12 semaines (groupe 3). Dans la cohorte B, nous avons réparti de manière aléatoire 40 patients ayant précédemment montré un échec thérapeutique de nature virologique après avoir reçu un traitement à base d’inhibiteur des protéases (1 :1 ; stratifiés selon le génotype et la présence ou absence de cirrhose) pour recevoir [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 12 semaines (groupe 4) ou [sofosbuvir + ledipasvir] et ribavirin sur une durée de 12 semaines (groupe 5). 22 (55%) des 40 patients de la cohorte B montraient une cirrhose compensée. Le critère principal d’efficacité était l’observation d’une réponse virologique soutenue 12 semaines après le traitement (SVR 12), analysée sur population en intention de traiter. (…).

Dans la cohorte A, SVR12 était obtenu par 19 (95%) des 20 patients (Intervalle de Confiance [IC] 95% 75-100) dans le groupe 1, par 21 (100%) des 21 patients (84-100) dans le groupe 2, et par 18 (95%) des 19 patients (74-100) du groupe 3. Dans la cohorte B, SVR12 était atteint par 18 (95%) des 19 patients (74-100) du groupe 4 et par les 21 (100%) des 21 patients (84-100) du groupe 5. Deux patients ont montré une rechute virale ; un patient a été perdu au suivi après avoir obtenu une réponse virologique soutenue 8 semaines après le traitement. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient nausée, anémie, infection du tractus respiratoire supérieur, céphalée. Un patient du groupe 5 a montré un événement indésirable grave d’anémie, probablement lié à la ribavirin.

Ces résultats suggèrent que la combinaison [sofosbuvir-ledipasvir] en association fixe seule ou avec ribavirin, a montré son potentiel de guérison chez la plupart des  patients atteints de HCV de génotype-1, indépendamment de l’historique de traitement ou de la présence simultanée d'une cirrhose compensée. De futures études cliniques sont nécessaires, afin de définir la durée optimale de traitement et d’étudier plus avant la contribution de la ribavirin. Prof Eric Lawitz MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 5 novembre 2013

Financement : Gilead

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ