#thelancethaematology #lymphomedehodgkin #brentuximabvedotin #nivolumab Brentuximab vedotin plus nivolumab comme thérapie de première intention chez des patients âgés ou inéligibles à une chimiothérapie atteints d’un lymphome de Hodgkin (ACCRU) : un essai multicentrique de phase 2 à simple bras

Préparation cytologique montrant un lymphome de Hodgkin.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_de_Hodgkin

Le lymphome de Hodgkin est potentiellement guérissable. Cependant, 15-35% des patients âgés  (c’est-à-dire âge > 60 ans) présentent un taux de réponse aux traitements plus bas, de moins bons résultats de survie, et des effets toxiques plus fréquents que chez les patients plus jeunes. Le brentuximab vedotin et le nivolumab montrent une activité chez des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire. Notre but était donc d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du brentuximab vedotin + nivolumab chez des patients âgés atteints du lymphome de Hodgkin n’ayant pas reçu de traitement pour cette pathologie au préalable ou chez des patients plus jeunes considérés inéligibles pour un traitement ABVD standard (c’est-à-dire doxorubicine, bleomycine, vinblastine, et dacarbazine).

Nous avons réalisé un essai multicentrique de phase 2 à simple bras dans 8 centres de traitements du cancer situés aux Etats-Unis (USA). Des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin classique n’ayant pas reçu de traitement au préalable étaient éligible pour recrutement dans l’étude s’ils avaient 60 ans et plus, ou d’âge inférieur à 60 ans mais déclarés inéligibles pour une chimiothérapie standard du fait d’une fraction d’éjection cardiaque inférieure à 50%, d’une capacité de diffusion pulmonaire inférieure à 80%, ou d’une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, ou qui avaient refusé une chimiothérapie. Un autre prérequis de recrutement des patients dans l’étude était qu’ils présentent un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. Les patients ont reçu [brentuximab vedotin à raison de 1.8 mg/kg (capsule de 180 mg) + nivolumab à une dose de 3 mg / kg] par voie intraveineuse tous les 21 jours, à 8 reprises (sur 8 cycles).  Le critère principal d’évaluation était la réponse globale, définie comme la réponse métabolique observée à l’issue des 8 cycles de traitement ; définie comme partielle ou comme complète selon les résultats obtenus. Une analyse per protocole a été réalisée, incluant tous les patients qui avaient reçu le traitement et pris en considération dans l’analyse d’activité et dans l’analyse d’innocuité. (…).

Entre le 13 mai 2016 et le 30 janvier 2019, l’étude a accumulé 46 patients. Leur âge médian était de 71,5 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 64-77), dont deux (4%) sur 46 avaient moins de 60 ans. La durée médiane de suivi s’est établie à 21.2 mois (IQR 15.6-29.9), et 35 (76%) patients sur 46 avaient entièrement suivi les 8 cycles de traitement. À l’analyse intermédiaire effectuée en date du 11 octobre 2019, les 25 premiers patients évaluables présentaient une réponse globale de 64% ([Intervalle de Confiance -IC- 95% 43-82] 16 patients sur 25 ; 13 [52%] patients ont présenté une réponse métabolique complète et trois [12%] ont présenté une réponse métabolique partielle). Le recrutement de cet essai a été clôturé le 14 octobre 2019, après que l’analyse intermédiaire ait défini que les résultats n’avaient pas satisfait aux critères prédéfinis. Chez tous les 46 patients évaluables, 22 (48%) ont obtenu une réponse métabolique complète et six (13%) une réponse métabolique partielle (taux global de réponse : 61% [IC 95% 45-75]). 14 (30%) patients sur 46 ont subi 16 ajustements de dose, principalement dus à des neurotoxicités. 22 (48%) patients sur 46 avaient de la neuropathie périphérique (cinq [11%] patients ont présenté une neuropathie de grade 3). Des évènements indésirables de grade 4 incluaient augmentation des aminotransférases (un [2%] sur 46), augmentation de la lipase ou de l’amylase (deux [4%]), et pancréatite (un [2%]). Un (2%) patient est décédé d’un arrêt cardiaque, vraisemblablement imputable au traitement.

Bien que l’essai n’ait pas satisfait aux critères d’activité spécifiés à l’avance, le brentuximab vedotin + nivolumab est actif chez les patients âgés atteints d’un lymphome de Hodgkin avec comorbidités non préalablement traité. Le régime de traitement a également été bien toléré chez la majorité des patients dans cette population plus âgée. Les futurs essais devront se focaliser sur l’optimisation des dose et du protocole d’administration, en combinaison avec d’autres agents ciblés qui permettent des stratégies sans chimiothérapies chez des patients âgés atteints du lymphome de Hodgkin. Prof Bruce D Cheson, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 1^er octobre 2020.

Financement : Seattle Genetics et Bristol Myers Squibb

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomecutané #brentuximabvedotin #methotrexate #bexarotene Brentuximab vedotin ou médicament au choix du médecin dans le traitement du lymphome cutané à cellules T CD30-positif (ALCANZA) : essai international multicentrique de phase 3, ouvert et randomisé

Lymphome cutané à cellules T. On en distingue les micro-abcès de Pautrier
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cutaneous_T-cell_lymphoma_-_intermed_mag.jpg

Les lymphomes cutanés à cellules T sont rares, généralement incurables, et associés à une altération de qualité de vie. Les thérapies systémiques existantes ne fournissent que rarement des réponses à la fois fiables et durables. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du brentuximab vedotin versus thérapie conventionnelle chez des patients ayant été précédemment traités pour des lymphomes cutanés à cellules T CD30-positifs.

Dans cet essai  essai international multicentrique de phase 3, ouvert et randomisé, nous avons recruté des patients adultes atteints de mycose fongoïde CD30-positive ou de lymphome anaplasique à grandes cellules qui avaient déjà été traités au préalable. Les patients ont été recrutés dans 52 centres situés dans 13 pays. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) par système vocal interactif centralisé et un système de réponse par internet pour recevoir le brentuximab vedotin par voie intraveineuse, à raison de 1.8 mg/kg une fois toutes les 3 semaines, sur une période de 16 cycles de 3 semaines au maximum - ou un médicament au choix de l'investigateur (methotrexate 5-50 mg per os une fois par semaine ou bexarotene 300 mg/m² une fois par semaine) sur une période de 48 semaines au maximum. Le critère principal de l’étude était la proportion de la population en intention de traiter atteignant une réponse objective globale se maintenant au moins pendant 4 mois, évaluée par un comité d’experts indépendant. Les analyses d’innocuité ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 13 août 2012 et me 31 juillet 2015, 131 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire : 66 dans le groupe recevant le brentuximab vedotin et 65 dans le groupe recevant le médicament au choix de l’investigateur ; 128 patients ont subi les analyses sur population en intention de traiter (64 dans chaque groupe). À la suite de la période médiane de suivi de 22.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 18.4-26.1), la proportion de patients atteignant une réponse globale objective durant au moins 4 mois était de 56.3% (36 patients sur 64) avec le brentuximab vedotin versus 12.5% (huit sur 64) pour les patients recevant le médicament au choix de l’investigateur, résultant en une différence intergroupe de 43.8% (IC 95% 29.1-58.4 ; p<0.0001). Des évènements indésirables de grade 3-4 étaient relevés chez 27 (41%) patients des 66 du groupe brentuximab vedotin et chez 29 (47%) des 62 patients du groupe médicament au choix de l’investigateur. Des neuropathies périphériques ont été relevées chez 44 (67%) des 66 patients du groupe brentuximab vedotin(n=21 grade 2, n=6 grade 3) et quatre (6%) des 62 patients du groupe choix du médicament par l’investigateur. L’un des quatre décès relevés au cours du traitement a été jugé par l’investigateur comme lié au traitement, dans le groupe brentuximab vedotin ; aucun décès non lié au traitement n’a été rapporté dans le groupe choix du médicament par l’investigateur.

Une amélioration significative dans la réponse objective, durant au moins 4 mois, a été notée sous brentuximab vedotin versus choix du médicament par l’investigateur ; à savoir methorexate ou bexarotene.

Financement : Millenium Pharmaceuticas Inc (filiale du Takeda Pharmaceutical Company Ltd), Seattle Genetics Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancetoncology #lymphomedehodgkin #nivolumab Nivolumab comme traitement du lymphome de Hodgkin classique après échec de la transplantation des cellules souches et échec du traitement par brentuximab vedotin

Incidence des différentes catégories d'hémopathies malignes chez l'homme et la femme dans différentes régions du monde (Parkin et coll., 2002)

Les cellules malignes du lymphome de Hodgkin classique se caractérisent par des altérations génétiques au niveau du locus 9p24.1, menant à une surexpression des ligands PD-1 ainsi qu’une évasion de la tumeur à la surveillance immunitaire. Dans une étude de phase 1b, le nivolumab, un anticorps bloquant PD-1, a produit une réponse élevée chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin classique, avec un profil d’innocuité acceptable. Notre but était d’évaluer le bénéfice clinique et l’innocuité d’une monothérapie nivolumab chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin classique après échec de la transplantation autologue de cellules souches et échec du traitement par brentuximab vedotin.

Dans cette étude de phase 2 simple bras toujours en cours, des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de lymphome de Hodgkin classique récidivant, qui n’avaient répondu ni à une transplantation autologue de cellules souches ni à l’administration d’un traitement brentuximab vedotin, et qui présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, ont été recrutés dans 34 hôpitaux et centres académiques situés en Europe et en Amérique du Nord. Les patients ont reçu le nivolumab par perfusion intraveineuse de 60 minutes – à raison de 3 mg/kg administrés en 60 minutes, une fois toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie, décès, toxicité non tolérable, ou retrait de l’étude.

Le critère principal d’évaluation était la réponse objective au traitement à l’issue d’une période préspécifiée de suivi de 6 mois, mesuré par un comité d’examen indépendant constitué de spécialistes en radiologie (IRRC). Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de nivolumab ont été inclus dans les analyses d’innocuité et d’évaluation d’atteinte de l’objectif principal. (…).

Parmi les 80 patients recrutés entre le 26 août 2014 et le 20 février 2015, la médiane du nombre de traitements précédemment administrés était de quatre (Intervalle Interquartile [IQR] 4-7). À la période médiane de suivi de 8.9 mois (IQR 7.8-9.9), 53 (66.3%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 54.8-76.4) patients sur 80 ont obtenu une réponse objectivement mesurable par l’IRRC.

Les évènements indésirables reliés aux médicaments les plus fréquents (ceux survenant chez 15% et plus des patients) incluaient fatigue (20 [25%] patients), réaction due à la perfusion (16 [20%]), et éruption cutanée(13 [16%]). Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 liés aux médicaments les plus fréquents étaient neutropénie (quatre [5%] patients) et concentrations en lipase augmentés (quatre [5%]). Les évènements indésirables graves les plus communs (tous grades confondus) étaient pyrexie (trois [4%] patients). Trois patients sont décédés au cours de l’étude ; aucun de ces décès n’a été attribué  aux traitements.

Le nivolumab a eu pour résultats des réponses fréquentes accompagnées d’un profil d’innocuité acceptable chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique en progression, après transplantation autologue de cellules souches et l’administration de brentuximab vedotin. Ainsi, le nivolumab pourrait représenter une option nouvelle de traitement chez cette population de patients, aux besoins largement insatisfaits à ce jour. Le suivi en cours devrait contribuer à l’évaluation de la durabilité de la réponse au traitement. Prof Anas Younes, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 20 juillet 2016

Financement : Bristol – Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #lymphomedehodgkin #transplantationautologue #cellulessouches #brentuximabvedotin Thérapie de consolidation par administration de brentuximab vedotin après transplantation autologue de cellules souches chez des patients atteints du lymphome de Hodgkin à risque de récidive ou de progression (AETHERA) : un essai de phase 3 randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo

Scintigraphie d'une tumeur abdominale et splénique dans une maladie de Hodgkin (cliché Inserm/Caillat-Vigneron Nadine)
Au total, les lymphomes sont aujourd'hui en sixième place des cancers les plus fréquents en France (années 2010)
Source iconographique et légendaire: http://www.serimedis.inserm.fr/fr/spotlight/307/variete-de-lymphomes/page/1/SN/cancer

Un traitement à haute dose, suivi d’une transplantation autologue de cellules souches, représente la thérapie standard pour les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant ou primaire réfractaire. Environ 50% des patients peuvent guérir à la suite d’une transplantation autologue de cellules souches ; cependant, la plupart des patients présentant des facteurs de risque élevés montrent une pathologie en progression après la transplantation. Notre but était d’évaluer si le brentuximab vedotin améliore la survie sans progression quand il est administré en thérapie de consolidation précoce, après transplantation autologue de cellules souches.

Nous avons effectué cet essai de phase 3 randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo dans 78 sites situés en Amérique du nord et en Europe. Les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant et présentant des facteurs de risque élevés ou de lymphome de Hodgkin réfractaire classique, qui avaient subi une greffe autologue de cellules souches, ont été répartis de manière aléatoire par randomisation par blocs fixes à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, pour recevoir 16 cycles de 1.8 mg/kg de brentuximab vedotin ou le placebo par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, commençant 30-45 jours après la transplantation. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse clinique après achèvement de la chimiothérapie de rattrapage (réponse complète versus réponse partielle versus maladie stable) et type de pathologie (lymphome de Hodgkin primaire réfractaire versus maladie récidivant moins de 12 mois après achèvement de la thérapie de première ligne). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression évaluée par une commission indépendante, définie par la période de temps écoulé entre la randomisation et la détection d’une progression tumorale ou le décès. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 6 avril 2010 et le 21 septembre 2012, nous avons réparti de manière aléatoire 329 patients dans le groupe brentuximab vedotin (n=165) ou dans le groupe placebo (n=164). La survie sans progression de la maladie, effectuée par une commission indépendante a amélioré les patients du groupe brentuximab vedotin en comparaison de ceux du groupe placebo (hazard ratio [HR] 0.57, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.40-0.81 ; p=0.0013). La médiane de survie sans progression relevée par la commission indépendante était de 42.9 mois (IC 95% 30.4-42.9) chez les patients du groupe brentuximab vedotin en comparaison de la médiane de survie de 24.1 mois (11.5-non estimable) relevée chez les patients du groupe placebo. Nous avons enregistré un bénéfice significatif (HR<1) du fait de la consolidation par brentuximab vedotin dans les sous-groupes. Les événements indésirables les plus fréquents observés dans le groupe brentuximab vedotin étaient neuropathie sensorielle périphérique (94 [56%] patients sur 167 versus 25 [16%] patients sur 160 groupe placebo) et neutropénie (58 [35%] versus 19 [12%] patients). Au moment de l’analyse, 28 (17%) des 167 patients du groupe brentuximab vedotin étaient décédés  en comparaison des 25 (16%) patients décédés du groupe placebo.

La consolidation précoce avec le brentuximab vedotin après transplantation autologue de cellules souches a amélioré la survie sans progression de la maladie chez les patients atteints du lymphome de Hodgkin présentant des facteurs de risque de récidive ou de progression après transplantation. Ce traitement représente une option thérapeutique importante chez les patients recevant une transplantation de cellules souches autologues. Dr Prof Craig H Moskowitz MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 18 mars 2015

Financement: Seattle Genetics et Takeda Pharmaceuticals International

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ