#thelancetoncology #cancerdusein #trastuzumab #pertuzumab #chimiothérapie Désescalade de la chimiothérapie à l'aide d'une stratégie adaptée à la réponse pathologique basée sur le 18F-FDG-PET chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce HER2 positif (PHERGain): un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, ouvert, non comparatif

Structure de HER2 et du Pertuzumab
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Pertuzumab

Plusieurs approches de désescalade sont à l'étude chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce HER2-positif. Nous avons évalué les réponses métaboliques précoces au trastuzumab et au pertuzumab néoadjuvants en utilisant la tomographie par émission de positons au ¹⁸F-fluorodésoxyglucose (¹⁸F-FDG-PET) et la possibilité de désescalade de la chimiothérapie en utilisant une stratégie adaptée à la réponse pathologique.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, ouvert, non comparatif, dans 45 hôpitaux situés en Espagne, en France, en Belgique, en Allemagne, au Royaume-Uni, en Italie et au Portugal. Les participants éligibles étaient des femmes âgées de 18 ans ou plus atteintes d'un cancer du sein invasif opérable de stade I-IIIA confirmé centralement, HER2-positif (taille de la tumeur ≥1,5 cm) avec au moins une lésion mammaire évaluable par ¹⁸F-FDG-PET, un état de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, et une fraction d'éjection ventriculaire gauche de référence d'au moins 55%. Nous avons assigné au hasard les participantes (1:4), à l’aide d’un système de réponse interactif utilisant la randomisation par bloc central avec des blocs de taille de cinq, stratifiées par statut des récepteurs hormonaux, soit au docétaxel (75 mg / m² par administré par voie intraveineuse), soit au carboplatine (aire sous la concentration-temps courbe 6 mg / mL par min administré par voie intraveineuse), trastuzumab (dose fixe sous-cutanée de 600 mg) et pertuzumab (dose de charge administrée par voie intraveineuse de 840 mg, doses d'entretien de 420 mg; groupe A); ou trastuzumab et pertuzumab (groupe B). Les patientes positives aux récepteurs hormonaux affectées au groupe B ont reçu en plus du létrozole en cas de ménopause (2,5 mg / jour par voie orale) ou du tamoxifène en cas de préménopause (20 mg / jour par voie orale). Des scans ¹⁸F-FDG-PET examinés de manière centrale ont été effectués avant la randomisation et après deux cycles de traitement. Les patientes affectées au groupe A ont terminé six cycles de traitement (toutes les 3 semaines) quels que soient les résultats ¹⁸F-FDG-PET. Toutes les patientes affectées au groupe B ont initialement reçu deux cycles de trastuzumab et de pertuzumab. Les patientes dont les réponses au traitement étaient perceptibles par ¹⁸F-FDG-PET du groupe B ont continué ce traitement pendant six cycles supplémentaires; les patientes dont les réponses étaient non perceptibles par ¹⁸F-FDG-PET de ce groupe ont été transférés à six cycles de docétaxel, carboplatine, trastuzumab et pertuzumab. La chirurgie a été réalisée 2 à 6 semaines après la dernière dose du traitement de l'étude. Le traitement adjuvant a été sélectionné en fonction du traitement néoadjuvant administré, de la réponse pathologique, du statut des récepteurs hormonaux et du stade clinique au moment du diagnostic. Les critères principaux étaient la proportion de patientes dont les réponses au traitement étaient perceptibles par ¹⁸F-FDG-TEP dans le groupe B avec une réponse pathologique complète au niveau du sein et de l'aisselle (ypT0 / est ypN0) telle que déterminée par un pathologiste local après la chirurgie réalisée après huit cycles de traitement, et la survie sans maladie invasive à 3 ans des patientes du groupe B, tous deux évalués en intention de traiter. L'évaluation définitive de la réponse pathologique complète a été effectuée lors de cette analyse primaire; le suivi pour évaluer la survie sans maladie invasive se poursuit, c'est pourquoi ces données ne sont pas incluses dans cet article. L'innocuité a été évaluée chez tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La qualité de vie liée à la santé a été évaluée avec les questionnaires EORTC QLQ-C30 et QLQ-BR23 au départ, après deux cycles de traitement et avant la chirurgie. (...).

Entre le 26 juin 2017 et le 24 avril 2019, nous avons réparti au hasard 71 patientes dans le groupe A et 285 dans le groupe B. Le suivi médian était de 5.7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 5.3-6.0). 227 (80%) des 285 patientes du groupe B présentaient une réponse au traitement perceptible par ¹⁸F-FDG-PET, dont 86 (37,9%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.6–44.5; p <0.0001 par rapport au taux historique) sur 227 ont eu une réponse pathologique complète. Les événements indésirables hématologiques de grade 3-4 les plus courants étaient anémie (six [9%] des 68 patientes du groupe A vs quatre [1%] des 283 patientes du groupe B), neutropénie (16 [24%] vs dix [4%]) et neutropénie fébrile (14 [21%] vs 11 [4%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 20 (29%) des 68 patientes du groupe A contre 13 (5%) des 283 patientes du groupe B. Aucun décès n'a été rapporté au cours du traitement néoadjuvant. L'état de santé global a diminué d'au moins 10% chez 65.0% (IC 95% 46.5–72.4) et 35.5% (29.7–41.7) des patientes des groupes A et B, respectivement.

Le ¹⁸F-FDG-PET a identifié des patientes atteintes d'un cancer du sein de stade précoce HER2-positif susceptibles de bénéficier d'un double blocage HER2 sans chimiothérapie avec le trastuzumab et le pertuzumab, et d'un impact réduit sur l'état de santé global. En fonction des résultats à venir pour le critère de survie sans maladie invasive à 3 ans, cette stratégie pourrait être une approche valable pour sélectionner les patientes ne nécessitant pas de chimiothérapie. José Manuel Pérez-García, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 mai 2021 

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Préparation post: NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #trastuzumab #pertuzumab #palbociclib #fulvestrant Traitement néoadjuvant avec trastuzumab et pertuzumab + palbociclib et fulvestrant chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif, ER-positif (NA-PHER2) : étude exploratoire ouverte de phase 2

Mammographie présentant un sein sain (à gauche) et un sein atteint de cancer (à droite, les flèches blanches indiquent la localisation de la tumeur)
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer

Dans un contexte néoadjuvant, le blocage de HER2 plus utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et positifs pour les récepteurs aux oestrogènes mène à une réponse pathologique complète chez 21% des patientes. La convergence des signaux HER2 et ER au niveau du gène RB1 suggère qu’une intervention pharmacologique combinée dirigée contre ces cibles pourrait fonctionner de manière synergique. Afin de tester cette approche, nous avons combiné palbociclib pour bloquer RB1, fulvestrant pour bloquer ER, et trastuzumab avec pertuzumab pour bloquer HER2 chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et ER-positif.

NA-PHER2 est une étude exploratoire ouverte multicohorte de phase 2, effectuée dans sept sites en Italie. Les patientes étaient éligibles pour inclusion dans la première cohorte si elles présentaient un cancer du sein unilatéral invasif, HER2-positif, ER-positif, non précédemment traité ; et chez lesquelles la thérapie néoadjuvante pouvait être préconisée. Les patientes recevaient du trastuzumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines (dose de charge de 8 mg/kg suivi d’une dose de 6 mg/kg) et du pertuzumab par voie intraveineuse (dose de charge 840 mg au cours du premier cycle puis dose de 420 mg) durant six cycles + palbociclib per os (125 mg une fois par jour pendant 21 jours au cours d’un cycle de 4 semaines) et fulvestrant (500 mg) toutes les 4 semaines sur une durée de cinq cycles. Les critères d’évaluation primaires étaient le changement de niveau d’expression de Ki67 à partir de la ligne de base à 2 semaines de traitement et au moment de la chirurgie (16 semaines après traitement) et les changements dans les taux d’apoptose, de la ligne de base à la chirurgie. Les critères d’évaluation secondaires étaient la réponse clinique objective (selon les critères d’évaluation RECIST de réponse des tumeurs solides aux traitements) et la réponse pathologique complète. Toutes les patientes répondant aux critères d’éligibilité étaient évaluées pour ce qui est des critères primaires et des critères secondaires. Toutes les patientes qui avaient reçu les médicaments sur un cycle de traitement étaient évaluées pour ce qui est de l’innocuité. (…). Cet essai est toujours en cours et deux cohortes supplémentaires sont en recrutement.

Entre le 20 mai 2015 et le 8 février 2016, nous avons recruté 36 patientes, dont l’une a été jugée inéligible pour l’étude et cinq testées HER2-négatives par analyse rétrospective. Ainsi, 35 patientes ont été incluses dans l’analyse d’innocuité et 30 analysées pour ce qui est des critères primaires et secondaires d’évaluation d’étude.

À la ligne de base, la moyenne géométrique de l’expression de Ki67 était de 31.9 (Erreur Standard -ES-  15.7), versus 4.3 (15.0) à la semaine 2 (n=25 ; p<0.0001) et de 12.1 (20.0) au moment de la chirurgie (n=22 ; p=0.013). La moyenne géométrique du taux d’apoptose était de 1.2 (ES 0.3) à la ligne de base versus 0.4 (0.4 ; p=0.019) au moment de la chirurgie. Une réponse clinique objective a été obtenue immédiatement avant la chirurgie chez 29 (97% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) patientes sur 30. Au moment de la chirurgie, huit (27%, IC 95% 12-46) patientes présentaient une réponse pathologique complète au niveau du sein et au niveau des ganglions axillaires.

Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents étaient neutropénie (dix [29%]), diarrhée (cinq [14%]) et stomatite, augmentation des taux d’alanine aminotransférase, et réactions d’hypersensibilité (chez une patiente [3%] pour chaque évènement). Aucun événement indésirable de grade 4 ou d’événement indésirable grave n’a été enregistré dans l’étude et il n’y a eu aucun décès à comptabiliser.

La combinaison de palbociclib, fulvestrant, trastuzumab et pertuzumab a eu un effet significatif sur l’expression de Ki67 à 2 semaines et au moment de la chirurgie. Le triple ciblage de ER, HER2, et RB1 dans les cancers du sein HER2-positifs et ER-positifs pourrait se révéler efficace pour leur traitement. Une poursuite des investigations cliniques, ainsi qu’une caractérisation moléculaire additionnelle est nécessaire, non seulement pour ce qui est des tumeurs récepteur-positives, mais aussi pour ce qui est des tumeurs sans amplification HER2. Luca Gianni, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2018

Financement : Pfizer et Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Pertuzumab, trastuzumab, et docetaxel pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2-positif (Étude CLEOPATRA): résultats globaux de survie d’une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo

Immunomarquage des récepteurs aux estrogènes (A), du récepteur de la progestérone (B), du Ki67 (C) et du HER2 (D) de carcinomes mammaires différents (coloration hématoxyline-eosine, barre = 200 μm). In Imagerie de la Femme, Volume 20, Issue 1, March 2010, Pages 9-17
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1776981710000076

CLEOPATRA est une étude de phase 3 comparant l’efficacité et la sécurité de pertuzumab, trastuzumab et docetaxel avec placebo, trastuzumab, et docetaxel ; comme traitements de première ligne chez des patientes atteints de cancer du sein métastatique HER2-positif. Les résultats de l’analyse primaire ont montré une durée de survie médiane sans progression de la maladie significativement plus longue dans le groupe pertuzumab que dans le groupe placebo. L’analyse intermédiaire de la survie globale a montré la position la meilleure pour le groupe pertuzumab, mais non significative sur le plan statistique. Ici, nous rendons compte des résultats de survie globale après une année supplémentaire de suivi.

Cette étude était un essai en double – aveugle impliquant 204 centres situés dans 25 pays. Des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif, n’ayant reçu ni chimiothérapie ni traitement biologique préalables pour leur maladie métastatique ont été réparties au hasard pour recevoir soit pertuzumab, trastuzumab et docetaxel (n=402) ou ce même régime avec un placebo en remplacement  du  pertuzumab (n=406). La randomisation a été effectuée sous ratio 1:1, stratifiée par région géographique et profils de traitements reçus au préalable. Le critère principal d’efficacité mesuré était la survie sans progression de la maladie (étudiée de manière indépendante), dont il a été précédemment fait rapport (…). Les critères secondaires incluaient la survie globale, la survie sans progression (évaluée par l’investigateur), le taux de réponse objective, et la sécurité. La durée médiane de suivi a été de 30 mois dans les deux groupes. Les critères d’efficacité ont été analysés sur la population en intention de traiter et la sécurité analysée par traitement suivi. Cette étude est maintenant achevée, mais le recueil des données de sécurité et de survie sont toujours en cours. (…)

Dans la population en intention de traiter, 267 patientes étaient décédées à la date prévue de délivrance des données (14 mai 2012) : 154 (38%) sur 406 dans le groupe placebo et 113 (28%) sur 402 dans le groupe pertuzumab. La survie globale médiane était de 37,6 mois (Intervalle de Confiance – IC – 34,3 – NE [non estimable]) dans le groupe placebo ; significativement différente de celle observée (IC 95% 42,4 - NE) dans le groupe pertuzumab (hazard ratio 0,66 ; IC 95% 0,52 – 0,84 ; p=0,0008). La durée de survie médiane sans progression de la maladie, selon les observations de l’investigateur, était de 12,4 mois (IC 95% 10,4 – 13,5) dans le groupe placebo et de 18,7 mois (16,6 – 21,6) dans le groupe pertuzumab (hazard ratio 0,69 ; IC 95% 0,58 – 0,81). Des évènements indésirables graves étaient relevés chez 115 (29%) des 396 patientes qui recevaient placebo, trastuzumab et docetaxel ; et chez 148 (36%) des 408 patientes qui recevaient pertuzumab, trastuzumab et docetaxel. Ces évènements incluaient neutropénie fébrile, neutropénie, diarrhée, pneumonie, et cellulite. Dans l’ensemble, les profils d’évènements indésirables relevés étaient similaires à ceux rapportés dans l’analyse primaire pour ce qui est de leur fréquence, sévérité, et spécificité.

Notre analyse montre une amélioration significative de la survie globale avec pertuzumab, trastuzumab et docetaxel chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif, en comparaison de placebo, trastuzumab et docetaxel. Du fait que les évènements indésirables n’ont pas d’influence sur cet effet, ce régime représente une amélioration substantielle dans les traitements standards prodigués à cette population de patientes. Dr Sandra M Swain MD, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 18 April 2013

Financement: F Hoffmann-La Roche, Genentech

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

The Lancet Oncology - Janvier 2012

Administration du médicament Herceptin (Hoffmann-La Roche) contre le cancer. Source: Science Photo Library

Dans le numéro de janvier 2012 de la revue The Lancet Oncology, Gianni et al comparent [l'efficacité de la combinaison conventionnelle trastuzumab + docetaxel] avec [la combinaison (pertuzumab + docetaxel) ou la combinaison (pertuzumab + trastuzumab) ou les deux combinaisons] - (voir http://actuscimed.blogspot.com/2011/12/efficacite-et-securite-dun-traitement.html ) chez des femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif. Dans un autre article, Wheeler et al décrivent l'activité de protection croisée du vaccin HPV-16/18 AS04 avec adjuvant, contre les variétés non-vaccinales, à potentiel oncogène de HPV, au cours de l'étude de suivi PATRICIA. Dans un article connexe, Lehtinen et al montrent l'efficacité du vaccin HPV-16/18 AS04 avec adjuvant contre la néoplasie intraépithéliale du col de grade 3 ou plus, et contre l'adénocarcinome in situ dans l'analyse de fin d'étude PATRICIA. The Lancet Online, En Une, 4 janvier 2012

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ version définitive corrigée le 5 janvier 2012

Efficacité et sécurité d'un traitement néoadjuvant au pertuzumab et au trastuzumab chez des femmes atteintes d'un cancer du sein avancé ou inflammatoire ou HER2-positif (NeoSphere): une étude de phase 2, multicentrique, ouverte et randomisée

"Chez environ 20% des patientes, les cellules cancéreuses mammaires montrent un excès de récepteurs à une protéine nommée HER2. Ce type de cancer est désigné HER2-positif, sa propagation est plus rapide que d'autres formes de cancer du sein". Source: www.healthymedia.net/2011/07/fast-growing-bre...

Des études réalisées avec le pertuzumab, un nouvel anticorps anti-HER2, a montré une efficacité améliorée quand son administration est combinée avec celle de l'anticorps HER2 dirigé trastuzumab dans la thérapie du cancer du sein. Nous avons testé la 1. combinaison du pertuzumab ou du trastuzumab ou des deux anticorps réunis avec le docetaxel, et 2. la combinaison pertuzumab et trastuzumab sans chimiothérapie (c.à.d sans docetaxel) dans une thérapie néoadjuvante.

Dans cette étude de phase 2, multicentrique et ouverte, des femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif et naïves aux traitements ont été réparties au hasard (1:1:1:1) de façon centralisée et stratifiée par cancer du sein localement avancé et opérable, et par expression des récepteurs aux hormones; pour recevoir 4 cycles de thérapie néoadjuvante de:

- trastuzumab (8mg/kg en dose de charge suivi de 6 mg/kg toutes les 3 semaines) + docetaxel (75 mg/m2, en dose croissante selon tolérabilité jusqu'à 100 mg/m2 toutes les 3 semaines; groupe A), ou

- pertuzumab (840 mg en dose de charge suivi de 420 mg toutes les 3 semaines) et trastuzumab + docetaxel (groupe B), ou

- pertuzumab et trastuzumab (groupe C), ou

- pertuzumab + docetaxel (groupe D)

Le paramètre primaire mesuré, examiné sur une population en intention de traiter, était la réponse pathologique complète du sein. Les patientes et les investigateurs avaient accès complet au tableau de randomisation.

Sur 417 patientes éligibles,  107 ont été choisies au hasard pour intégrer le groupe A, 107 pour le groupe B, 107 pour le groupe C, et 97 pour le groupe D.

Les patientes recevant le pertuzumab et le trastuzumab + docetaxel (groupe B) ont montré un taux de réponse pathologique complète très significativement améliorée (49 patients sur 107; 45,8%), en comparaison de ceux recevant le trastuzumab + docetaxel (groupe A; 31 sur 107; 29%; p=0,0141).

23 des 96 femmes (24,0%) recevant le pertuzumab + docetaxel (groupe D) ont montré une réponse pathologique complète, de même que 18 des 107 femmes (16,0%) recevant le pertuzumab et le trastuzumab (groupe C).

Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment relevés, étaient neutropénie (61 femmes sur les 107 du groupe A, 48 femmes sur 107 du groupe B, une femme sur 108 du groupe C et 52 femmes sur 94 du groupe D), neutropénie fébrile (huit, neuf, aucune, et sept respectivement), et leucopénie (treize, neuf, aucune, et sept, repectivement). Le nombre d'événements indésirables graves était similaire dans les groupes A, B et D (15-20 événements indésirables graves par groupe chez 10-17% des patientes) mais plus bas dans le groupe C (4 événements indésirables graves chez 4% des patients).

Les patients recevant le pertuzumab et le trastuzumab + docetaxel (groupe B) ont montré un taux de réponse pathologique complète significativement amélioré, en comparaison de ceux recevant le trastuzumab + docetaxel, sans différence notable en matière de tolérabilité. Le pertuzumab et le trastuzumab sans chimiothérapie a permis l'éradication de tumeurs chez une proportion notable de femmes, et a montré un profil de sécurité favorable. Ces résultats justifient de pousser plus loin les explorations sur des essais de thérapie adjuvante et soutiennent l'approche néoadjuvante dans l'évolution des médicaments pour traitement du cancer du sein à un stade précoce. Dr Lucca Gianni et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 7 December 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ