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| Mesure de la fonction pulmonaire par spirométrie Source iconographique: http://www.inserm.fr/thematiques/physiopathologie-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/bronchopneumopathie-chronique-obstructive-bpco |
La mesure de la fonction pulmonaire reflète l’état physiologique du
poumon, et est essentielle au diagnostic de la maladie pulmonaire obstructive
chronique (MPOC, BPCO). Le consortium SpiroMeta-CHARGE a pris en charge l’étude d’association
sur génome entier (GWAS) concernant le volume expiratoire maximum à la première
seconde d’expiration forcée (FEV1) ainsi
que le rapport FEV1 sur la capacité vitale forcée (CVF) [FEV1/CVF], plus importante à ce jour (n=48 201 sujets).
L’étude de l’expression pulmonaire des loci quantitatifs (eQTLs) a établi la
cartographie génétique de l’expression génique dans le tissu pulmonaire chez 1 111
sujets. Nous avons utilisé des systèmes d’approche génétique pour identifier les
polymorphismes du nucléotide simple (SNPs) associés à la fonction pulmonaire,
agissant comme eQTLs et changent ce faisant le niveau d’expression des gènes cibles dans le
tissu plumonaire, définis comme eSNPs.
Les résultats de l’étude SpiroMeta-CHARGE ont été intégrés avec les eQTLs
pulmonaires pour cartographier les eSNPs, ainsi que les gènes et voies de
signalisation à la base des associations dans le tissu pulmonaire. Par
comparaison, une analyse similaire a été effectuée dans le sang périphérique.
Les niveaux d’expression d’ARN messagers des gènes soumis à régulation eSNP ont
été testés pour ce qui est des associations avec les mesures de fonction
pulmonaire chez 727 sujets. Des analyses complémentaires ont identifié les
effets pléiotropiques des eSNPs à partir du catalogue GWAS, et cartographié les
zones d’enrichissement en régions régulatrices du projet ENCODE. Finalement, la
base de données Connectivity Map a été utilisée pour identifier le potentiel
thérapeutique in silico pouvant inverser la signature MPOC génique du tissu
pulmonaire.
Les mesures de SNPs associés à la fonction pulmonaire étaient plus
susceptibles d’être des eQTLs et inversement. L’intégration a cartographié des
gènes spécifiques à la base des signaux GWAS dans le tissu pulmonaire. Les gènes eSNPs soumis à régulation
ont été enrichis pour le développement des voies de signalisation développementales
et inflammatoires ; par comparaison, les SNPs associés à la fonction
pulmonaire qui étaient des QTLs dans le sang, mais pas dans le poumon, étaient
seulement impliquées dans les voies de signalisation inflammatoires. Les eSNPs
de la fonction pulmonaire étaient enrichis pour les éléments de régulation, et
surreprésentés parmi les gènes montrant une expression différentielle pendant
le développement pulmonaire fœtal. Une signature ARNm pour la MPOC a été
identifiée dans le tissu plumonaire et comparée avec la base de données Connectivity Map. Cette
approche de recentrage à l’aide d’un médicament in silico a suggéré plusieurs
candidats pouvant inverser la signature MPOC génique, antagoniste d’un récepteur
nicotinique inclus. Ces découvertes offrent une nouvelle avenue thérapeutique
pour la MPOC.
L’approche de recherche à l’aide d’un système génétique a permis d’identifier
des gènes dans le tissu pulmonaire pourvus d’un rôle moteur pour le contrôle de
la fonction pulmonaire et la susceptibilité à la MPOC. L’identification de ces
gènes, ainsi que des voies de signalisation pour lesquelles ils sont enrichis
est essentielle à la compréhension de la physiopathologie de l’obstruction des
voies respiratoires et à l’identification de cibles thérapeutiques nouvelles et
de biomarqueurs de la MPOC, médicaments pouvant inverser la signature MPOC
génique in silico. Ma’en Obeidat PhD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine,
publication en ligne en avant-première, 21 septembre 2015
Financement : Wellcome Trust, Septième Programme-Cadre de la
Communauté Européenne (FP7/2007-2013).
