#thelancetneurology #sommeil #inflammation #alzheimer Implications des troubles du sommeil et de l’inflammation dans la démence d’Alzheimer

Insomnie - Sommeil de courte durée - Copyright: Elsevier Ltd
Awake = Veille
NREM sleep = Sommeil non-REM
REM = Sommeil paradoxal

Presque la moitié des adultes âgés de plus de 60 ans présentent des troubles du sommeil, et déclarent souffrir d’insomnie et d'avoir à supporter les conséquences du manque de qualité et de quantité de sommeil au cours de la période diurne de la journée. (…). 

Il existe des preuves toujours plus nombreuses selon lesquelles les troubles du sommeil contribuent au déclin cognitif, qui pourraient également faire augmenter le risque de maladie d’Alzheimer en augmentant la charge quantitative en protéine ß-amyloïde. Les troubles du sommeil comme facteur de risque candidat pour la maladie d’Alzheimer peut paraître surprenant, du fait qu’un sommeil perturbé est habituellement considéré comme une conséquence de la maladie d’Alzheimer. Cependant, une relation bidirectionnelle entre sommeil et maladie d’Alzheimer est soutenue par les avancées réalisées dans notre compréhension du rôle de l’inflammation systémique dans l’augmentation des troubles du sommeil; qui peut être perçue comme un évènement précoce dans le développement de la maladie d’Alzheimer. 

L’inflammation augmente la charge en protéine ß-amyloïde ; et on pense qu’elle représente la force motrice dans la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer. Une compréhension améliorée des mécanismes liant les troubles du sommeil et le risque de maladie d’Alzheimer pourrait faciliter l’identification des cibles pour la prévention, du fait qu’à la fois les troubles du sommeil et l’activation inflammatoire pourrait être des risques contrôlables de la maladie d’Alzheimer. Michael R Irwin, MD et Michael V Vitiello, PhD dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 17 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetpsychiatry #sommeil #thérapiecognitivocomportementale Effets de l’amélioration du sommeil sur la santé mentale (OASIS) : essai randomisé contrôlé avec analyse de médiation

Schéma qui illustre les différents systèmes cérébraux liés au sommeil et à l'état de veille (les structures cérébrales exactes ne sont pas indiquées)
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Centres_de_l%27%C3%A9veil_et_du_sommeil.png

Les difficultés de sommeil peuvent avoir un lien de causalité et contribuer à l’occurrence de maladies mentales. Si ces hypothèses se confirment, l’amélioration du sommeil pourrait être bénéfique pour la santé psychologique. Notre but était de déterminer si le traitement de l’insomnie pouvait conduire à la réduction de la paranoia et des hallucinations.

Nous avons effectué cet essai randomisé, contrôlé, en simple aveugle (OASIS) dans 26 universités situées au Royaume-Uni. Des étudiants à l’Université atteints d’insomnie ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par randomisation simple pour suivre une thérapie cognitivo-comportementale en ligne (CBT) contre l’insomnie (n=1 891) ou recevoir le traitement classique; l’équipe de recherche n’ayant pas accès au tableau de randomisation. Les évaluations en ligne ont eu lieu à la semaine 0, 3, 10 (fin de thérapie), et 22. Les critères principaux étaient représentés par la mesure de l’insomnie, la paranoïa, et les expériences hallucinatoires. Nous avons effectué les analyses sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 5 mars 2015 et le 17 février 2016, nous avons répartis de manière aléatoire 3 755 participants pour suivre une CBT contre les insomnies (n= 1 891) ou pour recevoir le traitement classique (n=1 864). En comparaison avec le traitement classique, l’intervention CBT a réduit les insomnies (différence ajustée 4.78, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 4.29 à 5.26, d de Cohen = 1.11 ; p<0.0001), paranoïa (-2.22, de -2.98 à -1.45, d de Cohen 0.19 ; p<0.0001), et hallucinations (-1.58, de -1.98 à -1.18, d de Cohen = 0.24 ; p<0.0001). L’amélioration des insomnies a eu un effet médiateur des changements relatifs à la paranoïa et aux hallucinations. Aucun événement indésirable grave n’a été rapporté.

Il s’agit ici, à notre connaissance, du plus important essai randomisé contrôlé sur une intervention psychologique visant à traiter une maladie mentale. Cette étude fournit des preuves solides indiquant que l’insomnie est un facteur causal d’expérience psychotiques et autres problèmes de santé mentale. Ces résultats devront toutefois être confirmés par des tests effectués sur une population plus importante, au-delà de celle constituée d’étudiants à l’Université. Le traitement des altérations du sommeil devrait être une priorité des Services de Santé Mentale. Prof Daniel Freeman, PhD, et al, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2017

Financement : Wellcome Trust

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetneurololgy #α-synucléine #troubledusommeil #maladiedeparkinson #glandesousmaxillaire Étude de l’α-synucléine dans les glandes sous-maxillaires de patients atteints de trouble du sommeil à mouvements oculaires rapides idiopathique

La polysomnographie est l'enregistrement complet du sommeil. Cet examen consiste à capter les rythmes électriques qui proviennent du corps pour en déduire les stades de sommeil.
Source iconographique et légendaire: http://www.sommeil-vigilance.fr/examens/examens_polysomnographie.html

La caractéristique histologique de la maladie de Parkinson réside dans la présence d’agrégats intraneuronaux d’α-synucléine phosphorylée (αSyn). Chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, les dépôts de αSyn se retrouvent dans les fibres nerveuses autonomes de la glande sous-mandibulaire. Du fait que les patients atteints de trouble du sommeil à mouvements oculaires idiopathique (TSMOI) peuvent développer une maladie de Parkinson ainsi que d’autres synucléinopathies, nous avons poursuivi des investigations dans le but de savoir si les dépôts de αSyn pouvaient aussi être détectés dans les fibres nerveuses sous-mandibulaires.

Nous avons effectué une étude cas-témoin à la Clinique Hospitalière de Barcelone (Barcelone, Espagne) chez des patients atteints de TSMOI confirmée par polysomnographie, chez des patients cliniquement atteints de la maladie de Parkinson, et chez sujets de contrôle appariés par âge dans le groupe TSMOI. Les sujets contrôle étaient soit sains, avaient subi une chirurgie du cou dans la clinique, ou étaient des patients qui étaient décédés à la clinique et avaient subi une autopsie. Nous avons effectué une biopsie par ponction transcutanée -à l'aide d'une aiguille- de la glande sous – mandibulaire avec guidage par ultrasons chez des patients atteints de TSMOI ou maladie de Parkinson, ainsi que chez des sujets contrôles sains, et sans guidage par ultrasons chez d’autres sujets contrôles. Nous avons étudié la présence de  αSyn par immunohistochimie à l’aide d’un anticorps monoclonal antisérine phosphorylée 129, et analysé les variables quantitatives à l’aide d’un test de Kruskall-Wallis et les variables qualitatives à l’aide d’un test exact de Fischer.

Nous avons effectué notre étude entre le 16 juillet 2014 et le 16 mai 2015, recruté 21 patients atteints de TSMOI, 24 patients atteints de maladie de Parkinson et 26 sujets de contrôle (sept sujets sains, 11 patients subissant une chirurgie du cou, et huit autopsies). Nous avons obtenu des échantillons de biopsie sous mandibulaire contenant du parenchyme glandulaire chez neuf (43%) patients sur 21 patients atteints de TSMOI, chez 12 (50%) patients sur 24 patients atteints de maladie de Parkinson, et chez tous (100%) les 26 sujets de contrôle.

Des agrégats de  αSyn ont été dans les fibres nerveuses du parenchyme glandulaire chez huit (89%) patients sur les neuf patients atteints de TSMOI et huit (67%) patients sur les 12 atteints par la maladie de Parkinson, mais aucun agrégat n’a été détecté chez les sujets de contrôle.

Chez les sujets dont les biopsies ne contenaient pas de parenchyme glandulaire, des dépôts de  αSyn ont été trouvés dans du tissu extraglandulaire chez trois (25%) patients supplémentaires sur les 12 patients atteints de TSMOI et cinq (42%) des 12 patients atteints par la maladie de Parkinson. Aucun des sujets de contrôle n’a montré d’immunoréactivité  αSyn dans les tissus extraglandulaires. Sur les 52 participants ayant subi une biopsie guidée par échographie, 11 (21%) patients ont rapporté des douleurs locales faibles à modérées, et neuf (17%) ont développé des hématomes sous-cutanés ; cependant, ces évènements indésirables étaient transitoires et n’ont pas nécessité de traitement.

Nos résultats suggèrent que chez les patients atteints de TSMOI, une biopsie de la glande sous-mandibulaire et une procédure sûre pour la détection d'agrégats de αSyn; la détection de  αSyn pourrait être utile à la confirmation histologique de sujets atteints de maladie de Parkinson cliniquement diagnostiquée. Dolores Vilas, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2016

Financement :  Centre for Networked Biomedical Research in Neurodegenerative Disorders (CIBERNED), Barcelona, Spain.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Sécurité et efficacité du suvorexant pour le traitement de l’insomnie sur une durée d’un an avec arrêt brusque de traitement subséquent

Diagramme du diagnostic de l'insomnie
Source iconographique et légendaire: http://sommeil.univ-lyon1.fr/articles/royant-parola/insomnie/diagram.php

Le suvorexant (MK-4305) est un antagoniste des récepteurs aux orexines, ayant montré son efficacité dans le traitement des insomnies sur une période de trois mois. Notre but était d’étudier son profil clinique au cours de l’administration du traitement sur une durée d’un an, et après l’interruption du traitement.

Nous avons effectué un essai randomisé contrôlé par placebo et à groupes parallèles dans 106 centres d’investigation situés en Amérique, Australie, Europe et Afrique du Sud, de décembre 2009 à août 2011. Les patients âgés de 18 ans ou plus atteints d’insomnie primaire selon les critères diagnostiques DSM-IV-TR ont été répartis en groupes - selon un calendrier d’affectation généré par un système informatique - pour recevoir du suvorexant pendant la période nocturne (40 mg pour les patients en dessous de 65 ans, 30 mg pour les patients âgés de 65 ans ou plus) ou le placebo à un ratio 2:1 pendant 1 an, suivi d’une période d’interruption de traitement de deux mois au cours de laquelle les patients sous suvorexant continuaient leur traitement ou étaient brusquement soumis au placebo ; les patients initialement sous placebo restant sous placebo. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au  tableau de randomisation. L’objectif principal de l’étude était l’évaluation de la sécurité et la tolérance au suvorexant sur une durée d’un an. Les objectifs secondaires étaient l’évaluation de l’efficacité du suvorexant pour ce qui est de l’amélioration de la durée totale de sommeil rapportée par les patients (sTST) ainsi que le moment de l’endormissement (sTSO) au cours du premier mois de traitement. Les résultats d’efficacité sur le premier mois ont été mesurés à l’aide d’un modèle mixte incluant les paramètres suivants : valeur de ligne de base adoptée pour le paramètre de réponse au traitement, âge, sexe, région, traitement, temps, et le traitement sur toute la durée d’administration.

322 (62%) des 522 patients répartis de manière aléatoire pour recevoir suvorexant et 162 (63%) des 259 patients répartis pour recevoir le placebo ont achevé la phase d’une année de l’étude. Sur un an, 362 (69%) des 521 patients recevant le traitement au suvorexant ont rapporté des évènements  indésirables, en comparaison des 164 (64%) des 258 patients sous placebo. Des évènements indésirables graves ont été rapportés par 27 (5%) patients recevant le suvorexant et par 17 (7%) recevant le placebo. L’évènement indésirable le plus commun était somnolence, rapporté par 69 patients (13%) recevant le suvorexant et par sept patients (3%) recevant le placebo. Au mois 1, le suvorexant (517 patients du groupe de population avec évaluation de l’efficacité) a montré une efficacité plus importante que le placebo (254 patients dans la population avec évaluation de l’efficacité) dans l’amélioration de la sTST (38.7 min versus 16.0 min ; différence 22.7, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 16.4 à 29.0 ; p<0.0001) et sTSO (-18.0 min versus -8.4 min, différence -9.5, de -14.6 à -4.5 ; p=0.0002).

Nos résultats montrent que l’administration du suvorexant s’est révélée sûre, et bien tolérée de manière générale au cours d’une année de traitement nocturne chez des patients atteints d’insomnie, avec une efficacité notée pour ce qui est des mesures subjectives d’endormissement et de maintien du sommeil.  Dr David Michelson MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 17 mars 2014

Financement : Merck & Co Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

En Une: Charge métabolique due à la perte de sommeil

"Le Sommeil, un enjeu majeur de santé publique"
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2012/10/12/19280-sommeil-enjeu-majeur-sante-publique

Parallèlement à la prévalence en augmentation de l’obésité et du diabète de type 2, la perte de sommeil est devenue commune dans les sociétés modernes. Un nombre croissant d’études épidémiologiques montrent une association entre durée de sommeil réduite, perturbations du sommeil, et désynchronisation du rythme circadien accompagné de troubles métaboliques, en particulier obésité et diabète de type 2. De plus, des résultats d’études expérimentales amènent à distinguer les mécanismes par lesquels un sommeil insuffisant est source d’altérations métaboliques affectant plus généralement la santé. Les changements d’activité des systèmes neuroendocriniens semblent représenter les médiateurs majeurs des effets métaboliques délétères, favorisant ce faisant des effets neuroendocriniens comme l’augmentation de l’appétit, sensibilité accrue aux stimuli dus aux aliments avec pour conséquence un apport énergétique excédentaire. Les effets d’un sommeil écourté sur l’activité physique et la dépense énergétique restent à mieux définir, mais les changements induits ne semblent pas compenser l’augmentation de prise alimentaire. Bien que les études interventionnelles à long terme fournissant des éléments indiquant une relation causale reliant les paramètres évoqués plus haut sont rares, la perte de sommeil semble représenter une cible intéressante pour la prévention, et probablement le traitement des maladies métaboliques. Sebastian M Schmid MD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant - première, 25 mars 2014

Contributeur : Wellcome Trust

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Pitolisant versus placebo ou modafinil chez des patients atteints de narcolepsie : un essai en double aveugle, randomisé

La narcolepsie est une maladie rare (<1/2000 personnes). Il s'agit d'une maladie du sommeil chronique très handicapante dont l'origine à ce jour reste incertaine.
Source iconographique et légendaire: http://www.montp.inserm.fr/u1061/SiteU1061/cnrnh/web/narcolepsie.html

La narcolepsie se traduit par une somnolence diurne excessive (EDS) et une catalepsie. Les neurones à histamine sont cruciaux pour le maintien de l’état d’éveil. Nous avons étudié la sécurité et l’efficacité et du pitolisant (précédemment nommé BF2.649), un agoniste inverse du récepteur à histamine h3, activateur de ces neurones, chez des patients atteints de narcolepsie.

Pour cette étude en double aveugle, randomisée sur groupes parallèles et contrôlée, nous avons recruté des patients atteints de narcolepsie provenant de 32 centres de traitement des troubles du sommeil, situés dans cinq pays européens. Les patients étaient éligibles s’ils étaient âgés de 18 ans et plus, s’ils n’avaient pas pris de psychostimulants au cours des 14 jours – au minimum – précédents, et s’ils étaient atteints d’EDS (définie par un score d’au moins 14 sur l’échelle de somnolence diurne d’Epworth - ESS -). Nous avons réparti les patients de manière aléatoire pour recevoir le pitolisant, le modafinil, ou le placebo (1 :1 :1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur. Le traitement a été administré sur une durée de 8 semaines : trois semaines à dose modulable selon le jugement de l’investigateur (10 mg, 20 mg, 40 mg / jour de pitolisant ; 100 mg, 200 mg ou 400 mg / jour de modafinil) suivi par 5 semaines de traitement à dose fixe. Les patients prenaient 4 comprimés selon le plan à double placebo de l’étude, afin d’en assurer le caractère aveugle. Pour l’analyse primaire de l’étude, effectuée sur population en intention de traiter, nous avons évalué la supériorité de pitolisant versus placebo, ainsi que la non-infériorité de pitolisant versus modafinil. (…).

Entre le 26 mai 2009 et le 30 juin 2010, nous avons sélectionné 110 patients, dont 95 étaient éligibles et donc randomisés pour recevoir le traitement. Ainsi, 30 patients ont reçu le placebo, 32 patients le piltolisant, et 33 le modafinil. Sur la période de 8 semaines du traitement, les scores ESS moyens ont diminué : -3,4 (déviation standard [DS] 4,2 dans le groupe placebo), -5,8 (6.2) dans le groupe pitolisant, et -6,9 (6,2) dans le groupe modafinil. Notre analyse primaire intergroupe des scores ESS moyens  (ajustés par rapport à la ligne de base) a montré une supériorité du pitolisant par rapport au placebo (différence : -3,0 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% -5,6 à -0,4 ; p=0,024), mais pas la non-infériorité par rapport au modafinil (différence : 0,12 ; IC 95% -2,5 à 2,7 ; p=0,250). Nous avons enregistré 22 événements indésirables avec le pitolisant, 26 avec le modafinil, et dix avec le placebo (douleur abdominale, comportement anormal, symptômes de sevrage ressemblant à ceux observés avec les amphétamines, lymphoadénopathie, et troubles de l’oreille interne).

Le pitolisant, administré à des doses jusqu’à 40 mg, a provoqué un effet sur l’EDS en comparaison du placebo, et bien toléré en comparaison du modafinil. Si ces résultats sont étayés par de futures études, le pitolisant pourrait représenter une option nouvelle de traitement chez les patients atteints de narcolepsie. Prof Yves Dauvilliers MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 7 octobre 2013

Financement : Bioprojet, France

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ