Aflibercept administré par voie intraveineuse pour le traitement des ascites malignes chez des patientes atteintes d'un cancer ovarien avancé: une étude de phase 2, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo

Une ascite maligne est l'accumulation d'une grande quantité de liquide dans l'abdomen. Elle est généralement causée par le cancer. Source:  www.ottawahospital.on.ca/.../

Le ciblage du Facteur de Croissance de l'Endothelium Vasculaire (VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor -) est une option thérapeutique potentielle chez les patientes présentant des ascites malignes ovariennes. Nous présentons les résultats finaux d'une étude multicentrique sur l'efficacité et la sécurité de l'aflibercept, un inhibiteur puissant du VEGF et du facteur de croissance placentaire, dans le traitement des ascites malignes.

Dans cette étude de phase 2 en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles; des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire chimiorésistant, présentant des ascites malignes récurrentes, ont été réparties au hasard (1:1) par un système vocal intéractif, à:

- aflibercept (4mg/kg toutes les 2 semaines), ou

- placebo

L'étude a été stratifiée par intervalle de temps (<= 2 semaines versus > 2 semaines) entre les 2 paracentèses subies les plus récentes avant la randomisation. Les patientes ont participé à la période en double aveugle (pendant laquelle les patientes, les investigateurs et le personnel sponsor n'avaient pas accès à l'allocation des traitements) jusqu'à qu'elles soient soumises à des paracentèses répétées pour une période d'au moins 60 jours; pouvant ainsi participer à une ouverte optionnelle au cours de laquelle toutes les patientes recevaient de l'aflibercept. Le paramètre primaire d'efficacité était la fréquence de répétition des paracentèses, basée sur la réponse pendant la période en double-aveugle seule. Les données ont été analysées sur population en intention de traiter, en censurant les patientes n'ayant pas subi de paracentèses répétées à partir du dernier jour en double aveugle. Les analyses de sécurité ont été effectuées pendant les périodes en double aveugle et pendant les périodes d'étude ouverte. (...).

55 patientes ayant reçu en moyenne quatre (s'échelonnant entre deux et onze) lignes de chimiothérapie au préalable, ont été réparties au hasard pour recevoir le placebo (n=26) ou l'aflibercept (n=29). Le temps entre 2 paracenèses était significativement plus élevé dans le groupe aflibercept que dans le groupe placebo (55,1 +- 7,3 versus 23,3 +- 7,7; p=0,0019). Dans le groupe aflibercept, 2 patientes n'ont pas nécessité de paracentlèse répétée pendans les 6 mois de traitement en double aveugle. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communs étaient dyspnée (six [20%] aflibercept versus deux [8%] placebo), fatigue ou asthénie (4[13%] versus 11[44%]) et déshydratation (3[10%] versus 3[12%]). La fréquence des événements gastroinstestinaux à issue fatale était plus élevée avec aflibercept (trois perforations intestinales) qu'avec le placebo (une fistule intestinale menant à une septicémie).

Cette étude montre que l'efficacité du blocage VEGF dans la réduction des ascites malignes, mais confirme le risque clinique de perforation intestinale dans cette population de patientes atteintes d'un cancer très avancé. Le blocage VEGF devrait être utilisé avec précaution dans le traitement du cancer ovarien avancé avec carcinomatose abdominale, et le rapport bénéfice - risque devrait être discuté de manière approfondie pour chaque patient. Dr Walter H Gotlieb MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 21 December 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Etude docetaxel + aflibercept de phase 1-2 chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent, péritonéal primaire ou d'un cancer des trompes de Fallope

"Le cancer de l'ovaire (qui inclut les trompes de Fallope et le cancer péritonéal primaire) est le plus mortel des cancers du système reproducteur chez la femme".
Fallopian Tubes = Tompes de Fallope
Ovaries = Ovaires
Cervix = Col (utérus)
Vagina = Vagin
Source: www.froedtert.com/SpecialtyAreas/GynecologicC...

Les biothérapies ciblées sont reconnues comme stratégie viable dans l'amélioration des résultats chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire. Nous avons étudié la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, les biomarqueurs circulants, les biomarqueurs visibles en imagerie ainsi que l'activité clinique de la combinaison aflibercept + docetaxel sur cette population.

Pour l'étude pharmacocinétique de phase 1, les patientes éligibles étaient atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent ou persistant, péritonéal primaire, ou d'un carcinome des trompes de Fallope; et avaient préalablement subi 2 chimiothérapies au maximum. Aflibercept était administré par voie intraveineuse à 3 niveaux de dose (2, 4, 6 mg/kg; une dose administrée tous les 21 jours), afin d'identifier la dose maximale tolérée pour l'étude de phase 2. La pharmacocinétique était évaluée, et de l'imagerie dynamique était effectuée pendant la phase d'introduction, avec aflibercept (cycle 0) et pendant la phase de thérapie combinée avec docetaxel (75 mg/m2).

Les critères d'éligibilité pour l'étude de phase 2 étaient les mêmes que pour la phase 1. Les patients étaient enrolés sur un plan d'échantillonnage en 2 étapes et ont reçu aflibercept (6 mg/kg) et docetaxel (75 mg/m2) par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines. Le paramètre principal mesuré était le taux de réponse objective (TRO), mesure effectuée comme indiqué dans la version 1 des "Critères d'Evaluation des Tumeurs Solides" - Evaluation Criteria in Solid Tumours dans le texte -.

Le recrutement des patients pour cet essai est achevé et tous les patients sont maintenant hors d'étude. (...).

A partir des données obtenues phase 1, les doses recommandées d'aflibercept et de docetaxel se sont révélées être de 6 mg/kg et de 75 mg/m2. Les pharmacocinétiques, reportées sur graphique log-linéaire (pour aflibercept non lié) ont été observées à 3 niveaux de dose. Aucune toxicité dose-limitante n'a été observée. 

46 patients évaluables ont été enrolés dans l'essai de phase 2; 33 patients étaient résistants au platine (15 réfractaires); et 13 patients étaient sensibles au platine. Le TRO observé était de 54 % (25 patients sur 46; 11 patients ont montré une réponse complète et 14 patients une réponse partielle). Les toxicités de Grade 3-4 ont été observées chez plus de 2 patients étaient: neutropénie chez 37 patients (80%); leucopénie chez 25 patients (54%); fatigue chez 23 patients (50%); dyspnée chez 10 patients (22%); et stomatite chez 3 patients (7%). Les événements indésirables spécifiquement associés à aflibercept étaient de l'hypertension de grade 1-2 chez 5 patients (11%) et une protéinurie de grade 2 chez 1 patient (2%).

La combinaison aflibercept + docetaxel peuvent être administrée en sécurité à la dose et au shéma posologique reportés ici; elle est associée à une activité anti-tumorale importante. Ces résultats suggèrent des développements cliniques futurs afin d'en assurer une pertinence. Robert L. Coleman et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 11 october 2011, in press

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ