#thelancetoncology #CBNPC #dacomitinib #gefitinib #REGF Dacomitinib versus geftinib comme traitement de première ligne chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules positif pour les mutations de l’EGFR (ARCHER 1050) : essai de phase 3, randomisé, ouvert

Dacomitinib. Le dacomitinib est un candidat médicament pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules, développé par Pfizer.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Dacomitinib

Le dacomitinib est un inhibiteur irréversible de deuxième génération de la tyrosine kinase (ITK) du REGF. Nous avons comparé son efficacité et son innocuité avec celles de l’inhibiteur réversible de la tyrosine kinase du REGF gefitinib pour le traitement de première intention chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, positif pour les mutations du REGF.

Dans cet essai ouvert de phase 3, multicentrique, international (ARCHER 1050), nous avons recruté des adultes (d’âge ≥ 18 ans ou d’âge ≥ 20 ans au Japon et en Corée du Sud) atteints d’un CBNPC avancé nouvellement diagnostiqué présentant une mutation du REGF (délétion de l’exon 19 ou Leu858Arg) dans 71 centres médicaux académiques et hôpitaux universitaires situés dans sept pays ou régions administratives spécifiques. Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (1:1) pour recevoir 45 mg/jour de dacomitinib (cycles de 28 jours) par voie orale ou 250 mg/jour de gefitinib (cycles de 28 jours) jusqu’à progression de la maladie ou satisfaction aux critères de sortie d’étude. La randomisation, stratifiée par ethnie et type de mutation EGFR, était réalisée à l’aide d’une séquence aléatoire de codes de randomisation générée par un système informatique de réponse internet interactive.  Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie évaluée en l’aveugle par un comité d’examen indépendant dans la population en intention de traiter. L’innocuité a été évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. Cette étude, pour laquelle le recrutement des patients est clos (…) est toujours en cours.

Entre le 9 mai 2013 et le 20 mars 2015, 452 patients éligibles ont été tirés au sort pour recevoir le dacomitinib (n=227) ou le gefitinib (n=225). La durée médiane de suivi pour évaluation de la survie sans progression était de 22.1 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 20.3-23.9). La médiane de survie sans progression était de 14.7 mois (IC 95% 11.1-16.6) dans le groupe dacomitinib et de 9.2 mois (9.1-11.0) dans le groupe gefitinib (hazard ratio 0.59, IC 95% 0.47-0.74 ; p<0.0001), selon l’évaluation en aveugle effectuée par le comité d’examen indépendant.

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient dermatite acnéiforme (31 [14%] patients sur les 227 recevant le dacomitinib versus aucun patient sur les 224 patients recevant le gefitinib), diarrhée (19 [8%] versus deux [1%]) et élévation des niveaux d’alanine aminotransférase (deux [1%] versus 19 [8%]). Les événements indésirables graves liés aux traitements ont été rapportés chez 21 (9%) patients sous dacomitinib et chez dix (4%) patients sous gefitinib. Deux décès reliés aux traitements sont survenus dans le groupe dacomitinib (un décès relié à une diarrhée non traitée et un décès relié à une cholélithiase du foie) et un dans le groupe gefitinib (lié à une diverticulite / rupture du colon sigmoïde compliquée d’une pneumonie).

Le dacomitinib administré comme traitement de première ligne a amélioré la survie sans progression chez les patients atteints de CBNPC positif pour les mutations de l’EGFR en comparaison du gefitinib ; le dacomitinib devrait donc être pris en considération comme une nouvelle option de traitement chez ces patients.  Prof Yi-Long Wu, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 25 septembre 2017

Financement : SFJ Pharmaceuticals Group et Pfizer

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#cancer #CBNPC #dacomitinib #R-EGF Dacomitinib comme traitement de première ligne chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sélectionnés selon le profil clinique ou moléculaire : un essai multicentrique ouvert de phase 2

Cancer du poumon: un nouveau diagnostic sanguin précoce présenté par l'Inserm (...). Dans une étude parue ce 31 octobre dans la revue scientifique Plos One, une équipe de recherche de l'Inserm (...) révèle qu' (...) avant d'être détectable par scanner, le cancer du poumon serait visible grâce à des cellules cancéreuses circulantes, dites "sentinelles", présentes dans le sang. Topsante.com, 1er novembre 2014, 11h00
Source iconographique et légendaire:   http://www.topsante.com/medecine/cancers/cancer-du-poumon/soigner/cancer-du-poumon-un-nouveau-diagnostic-sanguin-precoce-presente-par-l-inserm-72949 

Les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) présentant des mutations du R-EGF (EGFR-mutant non-small-cell lung cancer dans le texte) montrent généralement une survie sans progression de la maladie de 9-13 mois lorsqu’il sont traités avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase du R-EGF comme gefitinib ou erlotinib. Cependant, une résistance aux produits se développe inévitablement, ainsi, des inhibiteurs du R-EGF plus efficaces encore sont nécessaires. Le dacomitinib est un inhibiteur covalent pan-HER [(anti-EGFR/HER1, anti-HER2 et anti-HER4)]* ayant déjà montré une activité clinique chez des patients ayant préalablement traités avec gefitinib ou erlotinib. Nous avons effectué un essai avec le dacomitinib comme thérapie systémique initiale chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé sélectionnés selon le profil clinique et moléculaire de leur pathologie.

Dans cet essai multicentrique ouvert de phase 2, nous avons recruté des patients atteints de cancer du poumon avancé n’ayant reçu aucun traitement au préalable, porteurs des profils cliniques (non – fumeurs [<100 cigarettes dans leur vie entière] ou anciens fumeurs légers [<10 paquets années dans leur vie entière] et  vie passée ≥15 ans depuis leur dernière cigarette) ou profils moléculaires (mutation du R-EGF, abstraction faite du statut tabagique) associés à une réponse aux inhibiteurs du R-EGF. Nous avons administré le dacomitinib per os une fois par jour (45 mg ou 30 mg) jusqu’à progression de la maladie, effets toxiques insupportables, ou abandon du patient. Nous avons appliqué les critères RECIST*¹ pour l’évaluation de l’activité du dacomitinib chez tous les patients ayant subi un examen scanner à la ligne de base et au moins un scanner après traitement, avec évaluation de la réponse et de la progression de la maladie par l’investigateur. Le critère principal d’évaluation était la survie à 4 mois sans progression de la maladie dans la population recrutée, avec hypothèse nulle en cas de survie sans progression de la maladie à 4 mois de 50% ou moins de la population. (…).

Entre le 11 mars 2011 et le 1^er avril 2011, nous avons recruté 89 patients provenant de 25 centres, dont 45 (51%) porteurs de mutations activatrices du R-EGF dans l’exon 19 (n=25) ou l’exon 21 (n=20). La survie sans progression à 4 mois était de 76.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 66.4-84.4) dans la population totale recrutée, et de 95.5% (IC 95% 83.2-98.9) dans la population présentant un R-EGF muté. Les évènements indésirables tous grades confondus et liés au traitement étaient diarrhée chez 83 (93%) patients, dermatite acnéiforme chez 69 (78%) patients, sécheresse cutanée chez 39 (44%) patients et stomatite chez 36 (40%) patients. Deux patients (2%) ont présenté des événements indésirables de grade 4 liés au traitement (un patient avec hypocalcémie et un patient avec dyspnée). Aucune toxicité de grade 5 n'a été relevée.

Le dacomitinib a produit une activité clinique encourageante comme traitement systémique initial chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé et sélectionnés selon le profil clinique ou moléculaire. Dr Prof Pasi A Jänne, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 5 novembre 2014

[]*: ajoût du traducteur

*1: RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumours

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Gefitinib contre placebo comme traitement d'entretien chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules avancé ou métastasé (INFORM; C-TONG 0804): un essai multicentrique de phase 3, randomisé en double - aveugle

Illustration simplifiée de la transduction du signal via le récepteur épidermique du facteur de croissance (EGFR). La liaison du ligand au récepteur provoque sa dimérisation. Cela conduit à l'autophosphorylation du récepteur, inhibée par le gefitinib. (...). Mohamed Muhsin, Joanne Graham & Peter Kirkpatrick, in Nature Reviews Drug Discovery 2:515-516 (July 2003)
Activation of signal-transduction cascades (for example, MAP) = Activation des cascades de transduction du signal (par exemple MAP
TK = Tyrosine Kinase
Cell proliferation = Prolifération cellulaire
Apoptosis = Apoptose
Invasion and metastasis = Invasion et métastases
Angiogenesis = Angiogénèse
Source:   http://www.nature.com/nrd/journal/v2/n7/fig_tab/nrd1136_F1.html

Le maintien sous traitement de patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) sans progression de la maladie après chimiothérapie de première intention est un sujet de recherche active à l'heure actuelle. Le but de cette étude INFORM, randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo, était d'étudier l'efficacité, la sécurité et la tolérance de l'inhibiteur de la tyrosine kinase (TK) du récepteur épidermique du facteur de croissance (EGFR) dans le cadre d'un traitement d'entretien.

Les patients, âgés de 18 ans et plus, d'origine ethnique d'Asie de l'Est, étaient atteints d'un CBNPC de stade IIIb ou IV confirmé histologiquement - avec un indice de performance de 0 - 2 selon l'échelle de l'OMS. Ces patients avaient une espérance de vie évaluée supérieure à 12 semaines; en ayant accompli au préalable 4 cycles de chimiothérapie d'association à base de platine, sans progression de la maladie ou apparition d'effets toxiques.

Entre le 28 septembre 2008 et le 11 août 2009, 296 patients ont été répartis au hasard (1:1) dans 2 groupes, pour recevoir:

• le gefitinib (205 mg par jour, per os), soit
• le placebo;

au cours des 3-6 semaines suivant la chimiothérapie, jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'effets toxiques non supportables. La randomisation était effectuée par internet, à l'aide d'un système intéractif avec codes de randomisation générés par ordinateur. Le paramètre principal mesuré était la durée de survie sans progression de la maladie, sur population en intention de traiter. (...)

La durée de vie sans progression de la maladie était significativement plus longue avec gefitinib (n=148) qu'avec le placebo (n=148) (durée médiane de survie sans progression = 4,8 mois versus 2,6 mois [p<0,0001]. Les évènements indésirables étaient plus fréquents avec le gefitinib qu'avec le placebo; les plus communément observés étant éruptions cutanées (73[50%] patients sur les 147 du groupe gefitinib versus 14[9%] patients sur les 148 du groupe placebo), diarrhée (37[25%] versus 13[9%]) et augmentation de l'alanine aminotransférase (31[21%] versus 12[8%]). Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient augmentation de l'alanine aminotransférase (3[2%] patients sur les 147 du groupe gefitinib versus aucun du groupe placebo. 10[7%] patients des 148 patients recevant le gefitinib et 5[3%] patients des 148 recevant le placebo ont montré des évènements indésirables graves. Trois décès sont attribuables au traitement au gefitinib: un par maladie pulmonaire interstitielle, un par infection pulmonaire et un par pneumonie.

Le traitement d'entretien au gefitinib a significativement prolongé la durée de vie sans progression de la maladie - comparé au placebo - chez des patients d'origine d'Asie de l'Est atteints d'un CBNPC, arrivés à un stade de contrôle de la maladie avec la chimiothérapie de première intention. Les cliniciens devraient prendre ces données en compte lors de la prise de décision quant aux traitements d'entretiens chez de tels patients. Prof Li Zhang MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 17 April 2012

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ