#thelancetdiabetesandendocrinology #maladiepolyvasculaire #diabètedetype2 #ezetimibe Maladie polyvasculaire, diabète de type 2, et risque vasculaire à long terme : analyse secondaire de l’essai IMPROVE-IT

Maladie Coronarienne.
Normal Artery = Artère Normale
Narrowing of Artery = Rétrécissement Artériel
Lipid deposit of plaque = Plaque athéromateuse
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/oregonstateuniversity/26481606576

La maladie polyvasculaire et le diabète de type 2 sont toutes deux associées à un risque cardiovasculaire augmenté, mais la question de savoir si ces risques s’additionnent reste sans réponse. Dans cette analyse exploratoire d’un essai randomisé, nous avons exploré le risque cardiovasculaire à long terme associé à la maladie polyvasculaire, le diabète de type 2, ou la combinaison des deux, chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu, et évalué l’effet de l’ezetimibe ajouté au traitement à base de statines déjà prévu chez des patients atteints par ces deux maladies simultanément.

IMPROVE-IT était un essai multicentrique, randomisé, réalisé en double-aveugle et contrôlé par placebo, dont le but était d’évaluer l’effet de l’ezetimibe ajouté aux statines, à la suite d’un syndrome coronarien aigu. Le recrutement a été effectué du 26 octobre 2005 au 8 juillet 2010, et l’essai a été mené dans 1 158 sites situés dans 39 pays. 18 144 patients âgés de 50 ans ou plus qui avaient été stabilisés à la suite d’un syndrome coronarien aigu, ont été répartis au hasard pour recevoir 40 mg de simvastatine plus [10 mg par jour d’ezetimibe ou le placebo correspondant, pour une durée médiane de 6 ans. 

Dans cette analyse exploratoire post-hoc, nous avons défini les critères principaux combinés (mort cardiovasculaire, événement cardiovasculaire majeur [infarctus à issue non fatale, angine de poitrine instable requérant une hospitalisation, ou revascularisation coronarienne survenant au moins 30 jours après la randomisation], ou AVC [ischémique ou hémorragique]) par maladie polyvasculaire concomitante à la ligne de base (maladie artérielle périphérique ou AVC précédent ou ischémie cérébrale transitoire) et effectué une stratification en fonction de la présence ou l’absence d’un diabète de type 2. Les analyse d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter (…).

1 005 patients (6%) étaient atteints de maladie artérielle périphérique et 1 071 (6%) avaient présenté un AVC ou une ischémie cérébrale transitoire à la ligne de base. De ceux-là, 388 (39%) et 409 (38%) étaient également atteints d’un diabète de type 2, respectivement.

À 7 ans, les patients atteints de maladie polyvasculaire soit de diabète présentaient des taux similaires s’agissant de la fréquence de prévalence de des critères principaux (39.8% et 39.9%, respectivement), qui était plus élevée que chez les patients ne présentant ni maladie polyvasculaire ni diabète (29.6%). La maladie polyvasculaire avec diabète de type 2 concomitant était associée à un risque augmenté d’émergence desdits critères principaux (60.0% à 7 ans selon le taux de Kaplan-Meier, rapport de cotes ajusté versus celui avec maladie polyvasculaire seule 1.60, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.38-1.85 ; p<0.0001). L’ezemetimibe a réduit le risque cardiovasculaire de manière significative dans les groupes ; avec une réduction du risque plus élevée en valeur absolue dans les sous-groupes où le risque était le plus élevé.

Chez les patients atteints de maladie artérielle coronarienne, la maladie polyvasculaire associée à un diabète de type 2 concomitant étaient associées à un risque cardiovasculaire augmenté à long terme. La combinaison maladie polyvasculaire et diabète représente un système où les risques s’additionnent, résultant en un risque global très élevé. Le bénéfice obtenu avec l’ezetimibe est quantifiable chez les patients avec ou sans maladie polyvasculaire et diabète de type 2 ; cependant, la nature même du risque cardiovasculaire plus élevé, particulièrement dans le cas où le patient est atteint des deux pathologies simultanément, pourrait en elle - même être à définir les bénéfices les plus importants en valeur absolue. Marc P Bonaca, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 2 novembre 2018

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#hypercholestérolémie #evolocumab Inhibition de PCSK9 à l’aide de evolocumab (AMG 145) dans l’hypercholestérolémie familiale (RUTHERFORD-2) : étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo

Athérosclérose - Coupe shématique d'une artère saine et d'une artère athéroscléreuse
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/atherosclerose

L’hypercholestérolémie familiale hétérozygote se caractérise par une faible captation de LDL cholestérol par les cellules, une concentration augmentée en LDL cholestérol plasmatique, et l’émergence précoce de pathologies cardiovasculaires. Malgré les traitements intensifs aux statines avec ou sans ezetimibe, beaucoup de patients ne parviennent pas à atteindre les niveaux recommandés en LDL cholestérol. Nous avons étudié l’effet de l’inhibition de PCSK9 à l’aide de evolocumab (AMG 145) sur le LDL cholestérol chez des patients atteints d’hypercholestérolémie hétérozygote familiale.

Cet essai multicentrique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, a été entrepris dans 39 sites (la plupart d’entre eux étant spécialisés en thérapie des lipides, principalement rattachés à des institutions académiques) en Australie, Europe, Nouvelle Zélande, Amérique du Nord, et Afrique du Sud, entre le 7 février et le 19 décembre 2013. 331 patients éligibles (18-80 ans), satisfaisant aux critères d’hypercholestérolémie hétérozygote familiale et qui étaient sous thérapie pour abaisser les taux de lipides stable depuis au moins 4 semaines, avec une concentration en LDL cholesterol à jeun de 2.6 mmol/L ou plus, ont été répartis de manière aléatoire sous ratio 2 :2 :1 :1 pour reccevoir 140 mg d’evolocumab par voie sous – cutanée toutes les deux semaines, 420 mg d’évolocumab par mois, ou le placebo par voie sous – cutanée toutes les 2 semaines ou mensuellement pendant 12 semaines. La randomisation a été générée par ordinateur par le sponsor de l’étude, réalisée en pratique à l’aide un système vocal interactif géré par informatique, et stratifiée selon les concentrations en LDL cholestérol au dépistage (> 4.1 mmol/L ou < 4.1 mmol/L) et selon la prise d’ezetimibe à la ligne de base (oui/non). Ni les patients, ni le personnel de l’étude, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude de la société Amgen n’avaient accès au tableau de randomisation des différents groupes de patients constitués selon la fréquence d’administration des doses du médicament à l’étude. Les critères co-primaires d’évaluation étaient le pourcentage de changement en LDL cholesterol à 12 semaines par rapport à la ligne de base et la moyenne atteinte des semaines 10 et 12 prises ensemble. L’analyse a été effectuée sur population en intention  - de - traiter. (…).

Sur 415 patients dépistés, 331 ont été déclarés éligibles et ont été répartis de manière aléatoire dans les quatre groupes de traitements : evolocumab 140 mg toutes les 2 semaines (n=111), evolocumab 420 mg par mois (n=110), placebo toutes les deux semaines (n=55), ou placebo tous les mois (n=55). 329 patients ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. En comparaison avec le placebo, l’evolocumab administré selon les deux différentes calendriers ont conduit à une réduction significative de la moyenne du LDL cholesterol à la semaine 12 (médicament administré toutes les deux semaines : réduction de 59.2% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 53.4-65.1], tous les mois : réduction de 65.6% [59.8-71.3] ; p<0.0001 pour les deux). L’evolocumab était bien toléré, avec des taux d’événements indésirables similaires au placebo. Les événements indésirables plus fréquemment observés chez les patients recevant l’evolocumab en comparaison des patients sous placebo étaient nasopharyngite (chez 19 patients [9%] versus cinq [5%] dans le groupe placebo) et événements indésirables musculaires (dix patients [5%] versus 1 [1%]).

Chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, l’évolocumab administré à raison de 140 mg toutes les deux semaines, soit à raison de 420 mg par mois était bien toléré, et a conduit à une baisse rapide et similaire de 60% du LDL cholesterol en comparaison du placebo. Prof Frederick J Raal PhD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 2 octobre 2014

Financement : Amgen Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Effets de la diminution du LDL - cholestérol avec simvastatine + ezetimibe chez des patients atteints de pathologies rénales chroniques (Etude de protection cardiaque et rénale): un essai randomisé placebo - contrôlé

Radiographie des reins. Source: site web de l'essai SHARP www.ctsu.ox.ac.uk/~sharp/language_home_fr.htm

La diminution du LDL - cholestérol obtenue grâce à un traitement par statine réduit le risque d'infarctus du myocarde, d'AVC ischémique et la revascularisation coronaire chez les personnes sans pathologie rénale; mais les effets de ce traitement administré à des personnes atteintes de pathologies rénales modérées à sévères, demeurent peu connus. Le but de l'essai SHARP était d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la combinaison simvastatine + ezetimibe dans ce groupe de patients.

L'essai randomisé en double aveugle a inclus 9270 patients atteints de pathologies rénales chroniques (3023 étaient sous dialyse, et 6247 étaient non - dialysés) sans antécédents connus d'infarctus du myocarde ou de revascularisation coronaire. Les patients ont été assignés au hasard au groupe soumis au traitement simvastatine 20 mg + ezetimibe 10 mg par jour versus placebo correspondant. Le résultat prédéfini clef était le délai de survenue du premier événement athérosclérotique  majeur (infarctus du myocarde non mortel, AVC non - hémorragique ou toute procédure de revascularisation artérielle). Toutes les analyses étaient faites en "intention de traiter" (...)

4650 patients ont été assignés au traitement simvastatine + ezetimibe et 4620 patients au placebo. L'administration de simvastatine + ezetimibe a conduit à une différence moyenne de LDL cholestérol de 0,85 mmol/l (erreur standard: 0,02), pendant une période médiane de suivi de 4,9 ans. Le traitement simvastatine + ezetimibe a produit une réduction de 17% dans la survenue d'événement athérosclérotiques majeurs (526 [11,3%] simvastatine + ezetimibe versus 619 [13,4%] placebo); (...) [différence très significative, p = 0,0021)] (...) Après pondération des données pour les sous - groupes spécifiques pour ce qui est de la diminution du LDL cholestérol, il n'y avait pas de différence significative pour ce qui est de la survenue d'événements athérosclérotiques majeurs (...) entre les patients sous dialyse et les patients non dialysés. (...)

La diminution du LDL cholestérol avec simvastatine 20 mg + ezetimibe 10 mg par jour a réduit la survenue d'événements athérosclérotiques majeurs de manière significative et sûre sur le plan clinique, sur un large échantillon de patients atteints de pathologies rénales avancées. Prof Colin Baigent FRCP et al, in The Lancet, Early Online Publication, 9 June 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ