#thelancetrespiratorymedicine #rhinosinusite #polypesnasaux #mepolizumab Mepolizumab pour traitement de la rhinosinusite avec polypes nasaux (SYNAPSE) : essai de phase 3 randomisé, en double aveugle contrôlé par placebo

Polype nasal dans la narine droite
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Polypose_nasosinusienne

 

La rhinosinusite avec polypes nasaux (ou polypes rhinosinusiens) affecte approximativement 2-4% de la population générale, et l’utilisation à long terme de corticoïdes systémiques est associée à des effets indésirables. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la sécurité du mepolizumab chez les adules atteints de rhinosinusite bilatérale chronique sévère récurrente et/ou réfractaire accompagnée de polypes nasaux.

SYNAPSE est un essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle, à groupes parallèles et contrôlé par placebo, réalisé dans 93 centres hospitaliers situés dans 11 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints de rhinosinusite bilatérale chronique sévère récurrente et/ou réfractaire accompagnée de polypes nausaux (score d’évaluation réalisée à l’aide de l’échelle visuelle analogique [VAS] > 5), étaient éligibles pour interventions chirurgicales nasales répétées (score VAS >7 avec score de polypes nasaux ≥5, avec un score minimal de 2 pour chacune des narines) malgré le traitement standard administré, et devaient avoir subi au moins une chirurgie nasale au cours des 10 dernières années. Les patients étaient répartis au hasard (1:1) par blocs, pour recevoir mepolizumab 100 mg par voie sous - cutanée ou le placebo une fois toutes les 4 semaines, en complément du traitement standard (mometasone furoate par spray intranasal pendant au moins 8 semaines avant la sélection pour recrutement dans l’essai et pendant l’essai, irrigation nasale avec une solution saline, corticoïdes par voie systémique ou antibiotiques ou les deux), selon les besoins, pendant 52 semaines. Ni le personnel des sites hospitaliers, ni l’équipe de l’étude en soi, ni les patients n’avaient accès au tableau de randomisation et aux numérations d’éosinophiles sanguins. Les critères principaux d’évaluation étaient le changement à partir de la ligne de base du score de polypes nasaux à la semaine 52 et le score d’obstruction nasale au cours des semaines 49-52, évalués dans la population en intention de traiter (ITT). (…).

Du 25 mai 2017 au 12 décembre 2018, 854 patients ont été examinés pour éligibilité. 414 patients ont été retenus ; et 407 ont été inclus dans la population ITT ; 206 ont reçu le mepolizumab et 201 ont reçu le placebo. Le score total des polypes rhinosinusiens s’est amélioré de manière significative à la semaine 52 à partir de la ligne de base avec le mepolizumab versus placebo (différence moyenne ajustée -0.73, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -1.11 à -0.34 ; p<0.0001) et le score VAS d’obstruction nasale au cours des semaines 49-52 était également significativement amélioré (-3.14, de -4.09 à -2.18 ; p<0.0001). Les événements indésirables considérés comme liés au traitement à l’étude étaient également rapportés chez 30 (15%) des 206 patients recevant le mepolizumab et 19 (9%) des 201 patients recevant le placebo. Un événement indésirable grave est survenu chez 12 (6%) patients recevant le mepolizumab et chez 13 patients (6%) recevant le placebo ; aucun n’a été imputé au traitement chez les patients recevant le mepolizumab. Un décès a été rapporté dans le groupe placebo (infactus du myocarde ; décès survenant 99 jours après la dernière dose) ; ce décès étant considéré comme indépendant du traitement.

Le traitement au mepolizumab a amélioré la taille des polypes nasaux et les obstructions nasales en comparaison du placebo, sans autres paramètres de sécurité à relever, chez les patients atteints de rhinosinusite bilatérale chronique sévère récurrente et réfractaire accompagnée de polypes nausaux. Ces réslutats suggèrent que le mepolizumab est une optin de traitement de traitement additif efficace dans cette population. Joseph K Han, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 avril 2021 

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #dyskinésieciliaireprimitive Dyskinésie ciliaire primitive à l’âge de la génomique

Ensemble des gènes en cause dans la dyskinésie ciliaire primitive

Cette figure montre l’axonème et résume et présente les gènes (plus de 40 en tout) qui sont associés à la dyskiinésie cliliaire primitive en affectant les protéines ciliaires, leur transport, ou l’ancrage de leur structure. ODA=bras de dynéine externe. CP=paire centrale de microtubules ou microtubules uniques. N-DRC=complexe de régulation nexine-dynéine. PCD=dyskinésie ciliaire primaire. 

La dyskinésie primaire primitive est un syndrome génétiquement et cliniquement hétérogène. Une perte de motilité des cils provoque une défaillance du mécanisme d’épuration mucociliaire. Les patients présentent le plus souvent une détresse respiratoire néonatale de cause indéfinie et continuent d’être atteints par une toux grasse quotidienne, des infections respiratoires récidivantes, des rhinosinusites pérennes, des otites moyennes avec effusion, et bronchiectasie. Approximativement 50% des patients sont atteints de situs inversus, et sont souvent infertiles. Alors que la compréhension de la génétique sous-jacente et des mécanismes de la maladie ont beaucoup évolué au cours des années récentes, les éléments de preuve permettant un traitement restent manquants. Les techniques de séquençage de dernière génération ont accéléré le rythme des découvertes en matière de génomique, et les mutations dans plus de 40 gènes ont été identifiés comme la cause de la dyskinésie ciliaire primaire, avec beaucoup d’autres gènes en passe d’être découverts. Une connaissance améliorée des gènes ciliaires reste le défi à relever pour une perception meilleure du phénotype clinique ; de fait, certains gènes identifiés au cours des cinq dernières années sont associés à une maladie respiratoire bénigne. Les développements en génomique et médecine moléculaire améliorent rapidement les méthodes de diagnostic, et la dyskinésie ciliaire primitive est imputable à un défaut génique chez environ 70% des patients à ce jour. 

Des groupes de recherches sont en cours d’investigation de traitements nouveaux et personnalisés;  toutefois, les thérapies géniques ne seront vraisemblablement pas disponibles dans un avenir proche. Prof Jane S Lucas, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #rhinosinusite #dupilumab Efficacité et innocuité du dupilumab chez des patients atteints de rhinosinusite chronique sévère avec des polypose nasale (LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTE NP SINUS-52) : résultats de deux essais multicentriques de phase 3 randomisés, en double-aveugle, contrôlés par placebo.

Polype nasal.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Nasal_polyp#/media/File:Polype_nasal.jpg

Les patients atteints de rhinosinusite avec polypose nasale (RSCaPN)  présentent un lourd fardeau de symptômes et une mauvaise qualité de vie liée à la santé, nécessitant souvent la prise de corticostéroïdes systémiques et de multiples chirurgies des sinus. Le dupilumab est un anticorps monoclonal recombinant humain qui inhibe la signalisation interleukine (IL)-4 et IL-13, facteurs déterminants de l’inflammation de type 2; il a été approuvé pour le traitement de la dermatite atopique et de l’asthme. Dans ces deux études, notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dupilumab chez des patients atteints de RSCaPN, malgré des traitements préalables avec des corticostéroïdes systémiques, de la chirurgie, ou des deux.

LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTY NP SINUS-52 sont deux études internationales à groupes parallèles, multicentriques, randomisées en double-aveugle et contrôlées, évaluant l’ajout de dupilumab au traitement standard chez des adultes atteints de RSCaPN. L’essai SINUS-24 a été réalisé dans 67 centres situés dans 13 pays, et SINUS-52 dans 117 centres situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient d’âge ≥ 18 ans,  atteints de RSCaPN bilatérale accompagnée de symptômes malgré la prise de corticostéroïdes par voie nasale; ils avaient reçu des corticostéroïdes systémiques dans les deux ans précédant le recrutement, ou avaient bénéficié d’une chirurgie naso-sinusienne. Les patients participant à l’essai SINUS-24 ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir le dupilumab 300 mg par voie sous-cutanée ou le placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines. Les patients de l’essai SINUS-52 étaient répartis au hasard (1 :1 :1) pour recevoir le le dupilumab 300 mg toutes les 2 semaines pendant 52 semaines, le dupilumab toutes les deux semaines pendant 24 semaines puis toutes les 4 semaines au cours des 28 semaines restantes, ou le placebo toutes les deux semaines pendant 52 semaines. (…). Les principaux objectifs associés des 2 études étaient les changements des scores de la polypose nasale (NPS), de la congestion nasale ou obstruction, et des résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay entre la ligne de base et la semaine 24. L’innocuité était évaluée jusqu’à la semaine 24 dans les 2 essais.

(…) Le dupilumab a amélioré de manière significative les objectifs principaux associés dans les 2 études. À 24 semaines, les différences dans les moindres carrés en NPS du traitement dupilumab versus placebo étaient de -2.06 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -2.43 à -1.69 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -1.80 (de -2.10 à -1.51 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; les différences des scores de congestion nasale et d’obstruction étaient de -0.89 (de -1.07 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -0.87 (de -1.03 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; et les différences de résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay étaient de -7.44 (de -8.35 à -6.53 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -5.13 (de -5.80 à -4.46 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52.

Les évènements indésirables les plus communément rencontrés (nasopharyngite, aggravation de la polypose nasale et asthme, céphalée, épistaxis, et érythème au niveau du site d’injection) étaient plus fréquents sous placebo.

Chez des patients atteints de  RSCaPN sévère, le dupilumab a provoqué une diminution de la polypose nasale, de l’opacification des sinus, et de la sévérité des symptômes et était bien toléré. Ces résultats soutiennent les bénéfices de l’ajout de dupilumab au traitement standard chez les patients atteints de RSCaPN sévère qui ; autrement, n’ont que peu d’options thérapeutiques. Prof Claus Bachert, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 19 septembre 2019

Financement : Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation :  NZ