#Cell #TNF #immunothérapie #cytotoxicité Augmentation de l’Impact de l’Immunothérapie par la Baisse du Seuil de Cytotoxicité du TNF

Baseline = Ligne de Base
Sensitized = Sensibilisé
Therapeutic outlook = Perspective thérapeutique
No cell death = Pas de mort cellulaire
Cell death = Mort cellulaire

De nouvelles options sont nécessaires pour renforcer le bénéfice apporté par le blocage du point de contrôle immunitaire (ICB). Alors que la voie de signalisation de l’interféron (IFN)Ƴ présente une résistance aux facteurs ICB et des opportunités sur le plan thérapeutique, cela n’a pas été l'objet d'investigation systématique, pour ce qui est des voies de signalisation IFNƳ-indépendantes. Un criblage CRISPR/Cas9 effectué à l’échelle du génome entier dans le but de sensibiliser les cellules récepteur IFNƳ-déficientes à l’élimination des cellules T CD8 a conduit avec succès à la cartographie de plusieurs voies de signalisation du facteur de nécrose tumorale (TNF). Cliniquement, nous montrons que l’activité antitumorale du TNF est limitée seulement à la ligne de base chez les ICB non-répondants, en corrélation avec ses faibles taux. Tirant profit du criblage génétique, nous démontrons que la neutralisation de TRAF2 baisse le seuil de cytotoxicité dans les tumeurs par la redirection la signalisation TNF, avec pour effet de favoriser l’apoptose RIPKI-dépendante. La perte de TRAF2 a fortement amplifié le potentiel thérapeutique de l’inhibition pharmacologique de son partenaire d’interaction, cIAP, un autre facteur protéique identifié par criblage, coopérant ce faisant avec ICB. Nos résultats suggèrent que l’abaissement sélectif du seuil de cytotoxicité du TNF augmente la susceptibilité des tumeurs à l’immunothérapie. David W. Vredevoogd, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 11 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #macrophages #biosynthèseducholestérol #lipides #interféron #signalisationIFN La limitation du flux de la biosynthèse du cholestérol implique une signalisation IFN de type I

Métabolisme du cholestérol et réponse interféron de type I sont soumis à régulation conjointe dans les macrophages, créant un circuit immuno-métabolique permettant aux cellules immunitaires de coordonner les changements du métabolisme avec l’activation du système immun, requise pour les réponses antivirales.

Les besoins en lipides des cellules sont satisfaits à la fois par la biosynthèse de novo et l’importation. À l’aide d’une analyse par traceur à isotope radioactif, nous montrons que la signalisation interféron (IFN de type I déplace le point d’équilibre de ces programmes en diminuant la synthèse et en augmentant l’importation de cholestérol et d’acides gras à longue chaîne. En favorisant génétiquement ce déplacement métabolique dans les macrophages est suffisant pour rendre les souris résistantes à des attaques virales, démontrant ce faisant l’importance d’une reprogrammation de l’équilibre de ces deux voies métaboliques in vivo. Des études portant sur les mécanismes ont révélé de manière inattendue que la limitation du flux de la voie biosynthétique du cholestérol implique une réponse IFN sur un mode STING-dépendant (dépendant de la Stimulation des Gènes de l’Interferon). La régulation positive IFN de type I était attribuable à une diminution du volume de cholestérol synthétisé, et pouvait être inhibée par le réapprovisionnement des cellules en cholestérol libre. Prises dans leur ensemble, ces études délimitent un circuit métabolique de l’inflammation liant les perturbations de la biosynthèse du cholestérol avec l’activation de l’immunité innée. Autumn G. York et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 décembre 2015

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #hépatiteC #HCV interféron #ombitasvir # paritaprevir #ritonavir #ribavirine Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ou sans ribavirine chez des patients naïfs de traitement et chez des patients ayant déjà reçu de multiples traitements, atteints de hépatite C chronique à virus de génotype 4 (PEARL-I) : essai ouvert et randomisé

L'hépatite C se transmet par voie sanguine.
Source iconographique et légendaire: http://www.lemonde.fr/sante/article/2014/01/14/de-nouveaux-medicaments-pour-guerir-l-hepatite-c_4347504_1651302.html

Le virus de l’hépatite C (HCV) de génotype 4 compte pour environ 13% des infections HCV. Du fait que les traitements à base d’interféron pour les infections de génotype 4 montrent une faible efficacité et une mauvaise tolérance, il subsiste des besoins insatisfaits en matière de traitements per os efficaces. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité d’un traitement sans interféron avec le ombitasvir, un inhibiteur NS5A, et le paritaprevir, un inhibiteur NS3/4A des protéases dosé avec le ritonavir (ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir), administré avec ou sans ribavirine.

Dans cette étude multicentrique de combinaison ouverte de phase 2b, randomisée et toujours en cours (PEARL-1), des patients hospitalisés en institution universitaire publique ou hôpitaux/cliniques privés en France, Hongrie, Italie, Pologne, Roumanie, Espagne, Turquie et aux États-Unis ont été recrutés. Des participants éligibles, âgés de 18-70 ans, étaient atteints d’infection HCV non cirrhotique chronique de génotype 4 (notée au minimum 6 mois avant le dépistage pour recrutement dans l’étude) avec des niveaux d’ARN HCV plus élevés que 10 000 IU/mL. Des patients naïfs de traitement étaient répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur, pour recevoir ombitasvir (25 mg) plus paritaprevir (150 mg) plus ritonavir (100 mg) avec ou sans ribavirine en fonction du poids corporel pendant 12 semaines. Tous les patients préalablement traités (patients ayant reçu de multiples traitements au préalable) qui avaient reçu du PEG-interféron plus ribavirine, se sont vus administrer un traitement comprenant de la ribavirine. Le critère principal d’évaluation était la mesure d’une réponse virologique soutenue (RVS), à savoir un titre de d’ARN HCV < 25 IU/mL) 12 semaines après la fin du traitement (SVR₁₂). L’analyse de l’étude a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 14 août 2012 et le 19 novembre 2013, 467 patients atteints d’infection HCV ont été dépistés, dont 174 se sont révélés atteints du génotype 4. 135 patients ont été répartis de manière aléatoire aux traitements et ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude ; 44 des 86 patients qui se sont présentés naïfs de traitement ont reçu ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir et 42 des 86 ont reçu ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ribavirine ; 49 patients ayant reçu de multiples traitements au préalable ont tous reçu le traitement contenant de la ribavirine. Chez les patients naïfs de traitements préalables, les taux SVR₁₂ étaient de 100% (42/42 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 91.6-100]) chez ceux recevant le traitement comprenant de la ribavirine et de 90.9% (40/44 [IC 95% 78.3-97.5]) chez ceux recevant le traitement ne contenant pas de ribavirine. Aucune différence significative en taux SVR₁₂ n’a été notée entre les groupes naïfs de traitements préalables (différence moyenne -9.16% [IC 95% de -19.61 à 1.29] ; p=0.086). Tous les patients ayant reçu de multiples traitements au préalable ont atteint SVR₁₂ (49/49 ; 100% [95% 92.7-100]). Dans le groupe sans ribavirine, deux (5%) patients sur 42 ont présenté une récidive virale, et un (2%) sur 44 a présenté une percée virale ; aucun échec de traitement sur le plan virologique n’a été enregistré dans le groupe de patients recevant de la ribavirine.

Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient migraine (14 [29%] sur les 49 patients ayant reçu de multiples traitements au préalable et 14 [33%] sur les 42 patients naïfs de traitements préalables). Aucun événement indésirable de sortie d’étude ou d’interruption de traitement, ribavirine incluse, n’ont été notés ; et seulement quatre (4%) patients sur les 91recevant la ribavirine ont nécessité une modification de dose, du fait d’une hémoglobine inférieure à 100 g/L ou anémie.

Un régime de traitement comprenant ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ou sans ribavirine a permis l’atteinte d’une réponse virologique soutenue à 12 semaines après la fin du traitement, et était généralement bien toléré, avec de faibles taux d’anémie et d’interruption de traitement chez des patients non cirrhotiques atteints d’infection HCV de génotype 4, ayant reçu ou non de multiples traitements au préalable. Dr Prof Christophe Hézode MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2015

Financement : AbbVie.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ      

#trendsinimmunology #interféron #IFN #opérateurderégulationcellulaire Contrôle dynamique de la signalisation IFN de type I par un réseau intégré d’opérateurs de régulation négative

Structure tridimensionnelle de l'interféron humain beta.
Source iconographique et légendaire:
 http://en.wikipedia.org/wiki/Interferon_type_I#mediaviewer/File:1AU1_Human_Interferon-Beta01.png

Alors que les interférons (IFNs) de type I jouent des rôles critiques dans la protection contre les pathogènes ; des réponses IFN excessives contribuent aux pathologies à la fois dans des situations aigues et dans des situations chroniques, montrant par-là l’importance de signaux activateurs dont l’équilibrage est réalisé par le truchement de mécanismes de régulation modulant la réponse de manière appropriée. Ici, nous passons en revue les évidences de l’existence d’un réseau intégré d’opérateurs de régulation négative de la production et d’action des IFNs, fonctionnant à tous les niveaux des voies de signalisation activatrices et effectrices. Nous proposons que le but de ce vaste réseau soit de limiter les dégâts tissulaires, tout en permettant des réponses IFN transitoires appropriées et d’amplitude suffisante. La compréhension de l’architecture et de la dynamique de ce réseau, et en quoi cela diffère selon les différents tissus, fournira des éclairages nouveaux de la biologie des IFNs et aidera à la mise au points de thérapies plus efficaces. Rebecca A. Porritt et Paul J. Hertzog, dans Trends in Immunology, publication en ligne en avant-première, 25 février 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

Étude de biomarqueurs liés à l’interféron dans le syndrome d’Aicardi-Goutières associé aux gènes mutés TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, et ADAR : étude cas-témoin

Leucoencéphalopathie. A: (...) Image RM (...) montrant des calcifications lobulaires de la matière blanche (flèches) (...). B et C: Anomalies très étendues de la matière blanche (flèches) au gradient antéropostérieur (patient B/C différent du patient A). In American Journal of Neuroradiology
Source iconographique et légendaire:    http://www.ajnr.org/content/30/10/1971/F1.expansion.html

Le syndrome d'Aicardi-Goutières (AGS) est une encéphalopathie sub-aiguë à transmission mendélienne, associant classiquement des calcifications des noyaux gris centraux, une leucodystrophie et une lymphocytose du liquide céphalo-rachidien. Un peu plus de 120 cas ont été publiés dans la littérature (2008). (d'après Wikipedia, 2008)

Le syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS) est un trouble inflammatoire causé par des mutations aléatoirement présentes dans six gènes (TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, et ADAR). Cette maladie est grave, et il y a urgence dans la mise au point de traitements efficaces. Nous avons étudié le statut des biomarqueurs liés à l’interféron chez des patients atteints d’AGS dans la perspective de leur future utilisation dans le diagnostic de cette maladie et lors d’essais cliniques.

Dans cette étude cas-témoin, des échantillons ont été collectés à partir de patients atteints d’AGS avec gène muté pour cause avérée. L’expression de six gènes stimulés par l’Interféron (ISGs) a été mesurée par PCR quantitative, ainsi que leur taux de changement d’expression – lors de la comparaison avec la moyenne des contrôles sains. Ces évaluations ont servi à définir un score interféron pour chaque patient. Les scores plus élevés que la moyenne des contrôles + 2 déviations standard -SD-  (>2,466) ont été déclarés positifs. Nous avons, de plus, collecté les données historiques d’activité interféron évaluée par la mesure de l’effet cytopathique viral dans le liquide cérébrospinal (CSF) et le sérum des patients atteints d’AGS et porteurs de mutations. Nous avons également effectué des essais de neutralisation de l’activité interféron dans le sérum, et recherché la présence d’auto-anticorps contre un ensemble de protéines - interféron.

74 (90%) des 82 patients ont montré un score interféron positif (valeur médiane 12,90 ; Intervalle Interquartile [IQR] 6,14-20,41), en comparaison des deux (7%) des 29 contrôles (valeur médiane 0,93 ; IQR 0,57-1,30). Des huit patients porteurs d’un score interféron négatif, sept ont montré des mutations du gène RNASEH2B (sept [27%] des 26 patients porteurs de mutations dans ce gène). L’échantillonnage répété effectué chez 16 patients était pertinent pour ce qui est de définir la présence ou absence d’une signature interféron dans 39 cas sur 41. L’activité interféron (testée chez 147 patients) était négativement corrélée avec l’âge (CSF, r=-0,604 ; sérum, r=-0,289) ; et était plus élevée dans le CSF que dans le sérum chez 104 des 136 échantillons appariés. Les essais de neutralisation ont suggéré que l’activité antivirale mesurable était liée à la production d’interféron α. Nous n’avons pas enregistré de d’augmentation significative des concentrations d’anticorps aux sous-types d’interférons chez les patients atteints d’AGS, ou une association entre la présence d’auto-anticorps et un score d’interféron donné ou une activité interféron sérique.

Il existe une corrélation entre AGS et signature interféron, que cette corrélation se maintient dans le temps ; et peut donc servir d’outil fiable de différenciation entre patients atteints d’AGS et contrôles. Si de futures études devaient confirmer que l’interféron répond à la définition de biomarqueur réactif, la mesure du score d’interféron pourrait se révéler utile dans la mise au point de traitements efficaces pour les essais cliniques. Gillian I Rice PhD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant - première, 30 octobre 2013

Financement : Septième Programme Cadre de l’Union Européenne ; Conseil Européen de la Recherche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Microbes et réactions immunitaires des muqueuses dans la maladie asthmatique

Algorithme de prise de en charge initiale de l'exacerbation d'asthme de l'enfant.  (...) In Revue des Maladies Respiratoires Volume 29, Issue 2, February 2012, Pages 245 - 253
Source iconographique et légendaire:   http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0761842511015282

L’importante augmentation de la prévalence de la maladie asthmatique et de l’atopie* a été attribuée aux changements de style de vie, réduisant les expositions aux bactéries. Une récente observation, montre que le microbiome bactérien, au sens large, maintient une homéostasie du système immunitaire à l’état basal, opérant toutefois des modulations au gré des pathogènes microbiens présents. Cependant, certaines infections respiratoires d’origine virale provoquent des bronchiolites infantiles et des oppressions thoraciques chez les enfants, pouvant exacerber un asthme déjà présent ; alors que les allergènes peuvent mimer les agents infectieux. De nouvelles observations effectuées au niveau des systèmes de détection immunitaire de l’hôte, combinées aux méthodes récemment développées caractérisant les expositions microbiennes commensales et pathogènes; permettent aujourd’hui d’émettre une théorie unifiée sur le mode d’action des microbes dans la génération de l’inflammation des muqueuses et de l’asthme. La muqueuse respiratoire fournit une interface microbienne clef où les cellules épithéliales et les cellules dendritiques interagissent   avec une variété de lymphocytes distincts. Les cellules lymphoïdes exercent alors un contrôle sur une série de voies de signalisation, à la fois innées et spécifiques, dont la fonction est de gérer la réponse immunitaire de la muqueuse de l’hôte. Les réponses du système immunitaire fondamental inné aux microbes sont des interactions entre des schémas moléculaires propres aux pathogènes et des schémas de reconnaissance propres aux récepteurs. Ces schémas combinés sont associés à la production d’interférons de type 1, de cytokines pro-inflammatoires, et à la voie de signalisation des cellules T-helper-2 chez les personnes prédisposées. Ces réponses immunitaires coordonnées et dynamiques sous – tendent les différents phénotypes présentés par la maladie asthmatique, que nous appelons « Les Sept Âges de l’Asthme ».  Une compréhension du rôle des microbes dans le cheminement de l’atopie vers l’asthme, ainsi que dans les exacerbations que l’on observe dans l’asthme installé ; fournit la justification pour des traitements spécifiques nouveaux que l’on peut évaluer lors d’essais cliniques. Sur la base de ces idées nouvelles, des biomarqueurs spécifiques de l’hôte pourraient rendre possible l’application de traitements personnalisés  chez des patients atteints par la maladie asthmatique. Dr Trevor T Hansel FRCPath et al, in The Lancet, Early Online Publication, 19 February 2013

*atopie: prédisposition génétique au développement cumulé d’allergies courantes (Wikipedia)

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ