#thelancetneurology #troublescognitifs #alzheimer #βamyloïdose #tauopathie #neurodégénérescence #épaisseurcorticale Prévalence d’une β-amyloïdose, d’une tauopathie, et d’une neurodégénérescence spécifique de l’âge et spécifique du sexe chez des sujets exempts de troubles cognitifs, âgés de 50 à 95 ans : étude transversale

Cerveau sain (à gauche) versus cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer (à droite)
Extreme shrinkage of the Cerebral Cortex = Rétrécissement Extrème du Cortex Cérébral
Severely Enlarged Ventricules = Ventricules Très Agrandis
Extreme shrinkage of the Hippocampus = Rétrécissement Extrême de l'Hippocampe
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Une nouvelle classification des biomarqueurs impliqués dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer et sur le vieillissement cognitif est basée sur le regroupement des marqueurs en trois catégories: dépôts amyloïdes (A), tauopathie (T), et neurodégénérescence ou lésions neuronales (N). Dichotomiser ces biomarqueurs en les étiquetant comme normaux ou anormaux a résulté en un profilage des sujets en huit catégories. Nous avons déterminé les caractéristiques cliniques et la prévalence de chaque profil ATN chez des sujets exempts de troubles cognitifs, âgés de 50 ans et plus.

Tous les participants étaient en consultation dans le cadre de l’Étude du Vieillissement de la Clinique Mayo (Mayo Clinic Study of Aging dans le texte), étude basée sur la population faisant usage d’archives médicales et de bases de données pour la comptabilisation de toutes les personnes âgées de 50 ans à 89 ans domiciliées dans le canton d’Olmsted, Minnesota, aux États-Unis d’Amérique. 

Les participants potentiels étaient sélectionnés de manière aléatoire, stratifiés selon l’âge et le sexe et étaient invités à participer aux évaluations cognitives ; les sujets sans contre-indications médicales étaient invités à participer aux  études d’imagerie du cerveau.

Tout participant qui était défini cliniquement comme exempt de trouble cognitif et qui avait subi un examen d’imagerie multimodale entre le 11 octobre 2006 et le 5 octobre 2016, était inclus dans la présente étude.

Les participants étaient classés de la manière suivante: dépôts amyloïdes normaux (A-) ou anormaux (A+) selon l’imagerie par tomographie d’émission de positions (TEP) amyloïde, protéine tau (tauopathie) normale (T-) ou anormale (T+) à l’aide de la TEP tau, neurodégénérescence ou lésions neuronales normale(s) (N-) ou anormale(s) (N+) par mesure de l’épaisseur corticale par IRM.

Nous avons utilisé des valeurs de référence de taux de captation (SUVR pour Standard Uptake Value Ratio dans le texte) de 1.42 (19^ème centile) pour la TEP amyloïde, de 1.23 de SUVR pour la TEP tau, et de 2.67 mm pour l’épaisseur corticale mesurée par IRM. Les prévalences spécifiques de l’âge et spécifique du sexe étaient déterminées à l’aide de modèles multimodaux combinant les données de 435 sujets chez lesquels des mesures de TEP amyloïde, TEP tau et IRM étaient disponibles, et 1 113 sujets ayant été soumis à des TEP amyloïde, IRM, mais pas à une TEP tau.

Le nombre de participants dans chaque groupe de profilage étaient de 165 A-T-N-, 35 A-T-N+, 19 A-T+N+, 44 A+T-N-, 25 A+T+N- et 49 A+T+N+. La moyenne d'âge était différente selon les groupes ATN (p<0.0001), s’échelonnant entre des médianes de 58 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 55-64) chez les A-T-N- et de 57 ans (54-64) chez les A-T+N- et des médianes de 80 ans (75-84) chez les A+T-N+ et de 79 ans (73-87) chez les A+T-N+ et 79 ans (73-87) chez les A+T+N+. Le nombre de porteurs du variant à haut risque APOE-ɛ4  du gène APOE était différent selon le groupe ATN (p=0.04) ; le sujets présentant le variant  APOE-ɛ4 se retrouvant deux fois plus fréquemment dans chaque groupe A+ versus le groupe correpondant A-. Le volume d’hyperintensité de la substance blanche (p<0.0001) et la performance cognitive (p<0.0001) a également différé selon les groupes ATN.

La TEP tau ainsi que les biomarqueurs de neurodégénérescence étaient discordants chez la plupart des sujets pouvant classés comme stade 2 ou stade 3 de maladie d’Alzheimer préclinique (A+T+N-, A+T-N+, et A+T+N+ ; 86% à l’âge de 65 ans et 51% à l’âge de 80 ans) ou présentant une suspicion de pathophysiologie non-Alzheimer (A-T+N-, A-T-N+, et A-T+N+ ; 92% à l’âge de 65 ans et 78% à l’âge de 80 ans). À partir de l’âge de 50 ans, la prévalence A-T-N- était en diminution et les prévalences A+T+N+ et A-T+N+ étaient en augmentation. À la fois chez les hommes et chez les femmes, c’est le profil A-T-N- qui présentait la plus forte prévalence, jusqu’à l’âge de 70 ans. Après l’âge de 80 ans environ, c’est le profil A+T+N+ qui présentait la plus forte prévalence. Arrivés à l’âge de 85 ans, plus de 90% des hommes et des femmes présentaient des anomalies d’un ou plusieurs biomarqueurs.

Les biomarqueurs de dépôts fibrillaires tau peuvent être inclus avec ceux de la protéine β-amyloïde et de la neurodégénérescence ou des lésions neuronales ; afin de mieux caractériser les profils pathologiques hétérogènes dans la population. À la fois les profils pathologiques dépendant des dépôts amyloïdes et ne dépendant pas des dépôts amyloïdes peuvent être indentifiés dans cette population restée exempte de troubles cognitifs. Prof Clifford R Jack Jr, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 26 avril 2017

Financement : Institut National de Recherche sur le Vieillissement (dépendant du l’Institut National de la Santé des États-Unis), Famille Alexander, Bourse de Recherche Professorale sur la Maladie d’Alzheimer, la Clinique Mayo, Fondation GHR

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#trendsinendocrinologyanddiabetes #diabète #DNID #enzymededégradationdel’insuline Ciblage de l’enzyme de dégradation de l’insuline pour le traitement du diabète de type 2

IDE: enzyme de dégradation de l'insuline
improved glucose tolerance: tolérance au glucose améliorée
slower gastric emptying: vidange gastrique ralentie
post-prandial gluconeogenesis: gluconéogénèse post-prandiale
glucagon: glucagon
insulin: insuline
L'activité anti-diabétique des inhibiteurs de l'enzyme de dégradation de l'insuline (EDI) est médiée par de multiples hormones.
Source iconographique et légendaire: http://www.nature.com/nature/journal/v511/n7507/full/nature13297.html

L’enzyme de dégradation de l’insuline (EDI) dégrade de manière sélective les peptides comme l’insuline, l’amyline, et le bêta-amyloïde (Aβ) qui  forme des agrégats toxiques, afin de maintenir la protéostasie. Le développement d’un diabète de type 2 (DNID) et la maladie d’Alzheimer sont liées à un défaut de l’EDI. Des analyses structurelles et biochimiques ont révélé la base moléculaire de la dégradation des peptides amyloïdogéniques médiée par l’EDI et cette information a été exploitée pour le développement d’inhibiteurs prometteurs de l’EDI pour améliorer l’homéostasie du glucose. Cependant, une inhibition de l’EDI peut aussi conduire à une intolérance au glucose. Dans cette revue de littérature, j’attire plus particulièrement l’attention sur les récentes découvertes relatives à notre compréhension de la structure et de la fonction de l’EDI et la découverte d’inhibiteurs de l’EDI, de même que les défis à relever dans le développement de thérapies de contrôle de l’EDI pour le traitement de maladies chez l’homme, notamment le DNID*. Wei Jei Tang, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 2 décembre 2015

*DNID : diabète non insulino-dépendant ou diabète de type 2

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetneurology #maladied’alzheimer #neurodégénérescence #amyloïdose #Aβ #PSEN1 #PSEN2 #APP Étude longitudinale de neuroimagerie et marqueurs cliniques dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante : étude prospective de cohorte

Dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante, la maladie apparaît toujours avant l’âge de 65 ans. On dit ainsi que la « pénétrance » est complète à 65 ans. Cela veut donc dire que si un individu est porteur du gène muté, il aura les premiers symptômes de la maladie avant 65 ans. Ces caractéristiques s’appliquent aux 3 gènes connus puisque le gène PSEN1 est situé sur le chromosome 14, le gène PSEN2 est situé sur le chromosome 1 et le gène APP est situé sur le chromosome 21. Tous ces gènes sont présents dans le génome de chaque individu mais il suffit qu’un seul d’entre eux soit muté pour que la maladie apparaisse au cours de la vie de l’individu. A l'inverse si l'individu n'est pas porteur de l'anomalie génétique, il ne développera pas la maladie et ne la transmettra jamais à sa descendance. 

Source iconographique et légendaire: http://www.alzheimer-genetique.fr/patients/transmission-alzheimer-famille

Le modèle de biomarqueurs émet le postulat d’une séquence dynamique d’amyloïdose, de neurodégénérescence, et de déclin cognitif comme processus individuel partant de la maladie d’Alzheimer à un stade préclinique pour arriver à la démence. Malgré les évidences produites par des études transversales, une vérification avec des données individuelles de patients recueillies sur le long terme s’avère nécessaire.

Pour cette étude prospective de cohorte, des porteurs de mutations autosomiques dominantes de gènes associés à la maladie d’Alzheimer (âgés de 21 ans et plus) ont été recrutés sur tout le territoire des États-Unis à l’initiative de médecins traitants ou de membres de la famille des personnes atteintes. Les personnes présentant des mutations dans les gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, ont fait l’objet d’investigations au centre de Recherches sur la maladie d’Alzheimer de l’Université de Pittsburgh avec consultations à une fréquence d’une fois tous les 1-2 ans, entre le 23 mars 2003 et le 1^er août 2014. Nous avons mesuré la charge cérébrale globale en protéine β-amyloïde (Aβ) par la mesure du métabolisme cortical postérieur à l’aide de la technique PET ¹⁸F-Fluorodéoxyglucose utilisant un traceur ¹¹C-Pittsburgh Compound-B PET, le volume de l’hippocampe (corrigé en fonction de l’âge et du sexe) à l’aide d’une mesure IRM pondéré en T1, la mémoire verbale à l’aide d’une table à dix entrées test en vue de l’établissement d’un fichier pour le test différé de mots d’évaluation de la maladie d’Alzheimer, et la perception et compréhension au sens général des termes à l’aide de l’examen mini-mental status. Nous avons estimé les trajectoires globales des biomarqueurs au cours des années estimées depuis le début des symptomes à l’aide de modèles linéaires mixtes, et comparé ces estimations avec des données transversales recueillies chez des sujets de contrôles normaux sur le plan cognitif (âgés de 65-89 ans) et reconnus exempts (négatifs) pour ce qui est de l’amyloïdose, de l’hypométabolisme et de l’atrophie de l’hippocampe. Chez les sujets porteurs de mutations ayant été suivis le plus longtemps, nous avons examiné la progression individuelle de l’amyloïdose, du métabolisme, du volume de l’hippocampe, ainsi que la cognition afin d’identifier les changements longitudinaux sur le plan individuel (un changement était défini comme significatif s’il était observé une augmentation ou une diminution de deux ou plus du score Z par rapport aux sujets de contrôle).

16 personnes porteuses de mutations des gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, âgés de 28 à 56 ans, ont accompli entre deux et huit évaluations (un total de 83 évaluations) sur 2-11 ans. Des différences significatives ont été notées chez les porteurs de mutations en comparaison des sujets de contrôle (p<0.01) selon l’ordre suivant : augmentation de l’amyloïdose (...), diminution du métabolisme (...), diminution du volume de l’hippocampe et de la mémoire verbale (...), et cognition générale diminuée (...). Parmi les sept participants au suivi le plus long (sept ou huit évaluations sur 6-11 ans), trois sujets présentaient une amyloïdose active sans neurodégénérescence progressive ou déclin cognitif, deux sujets positifs pour la protéine amyloïde ont montré une neurodégénérescence progressive et un déclin cognitif sans amyloïdose progressive, et deux sujets positifs pour la protéine amyloïde n’ont montré ni amyloïdose active, ni neurodégénérescence progressive ou déclin cognitif.

Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle l’amyloïdose reste la composante la plus précoce du modèle de biomarqueur dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Nos examens individuels longitudinaux suggèrent l’existence de trois phases séquentielles dans le développement de la maladie d’Alzheimer autosomique dominante  - amyloïdose active, une période de stabilité amyloïde positive, et une neurodégénérescence et un déclin cognitif progressifs - indiquant que l’accumulation d’Aβ est presque complètement atteinte avant que la neurodégénérescence et le déclin cognitif progressifs ne surviennent. Ces résultats soutiennent nos efforts visant à cibler les dépôts précoces d’Aβ pour une prévention secondaire chez les sujets atteints de maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Wai-Ying Wendy Yau, BS, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2015

Financement : National Institute of Health et Howard Hughes Medical Institute

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ    

Récents progrès dans la compréhension des structures B-amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer

Plaques B-Amyloïdes. Source: http://www.sigmaaldrich.com/

La formation des fibrilles amyloïdes, protofibrilles et oligomères à partir du peptide B-amyloïde (AB) représente un marqueur de la maladie l'Alzheimer. Les assemblages ayant pour origine le peptide AB pourraient être cruciaux dans le déclenchement de la maladie, mais le décryptage de leurs structures atomiques est un défi lancé aux chercheurs. Les progrès réalisés depuis 5 ans ont permis de recueillir des données nouvelles, obtenues grâce à des améliorations des méthodes d'investigation comme la cryo-microscopie électronique et la RMN. Il est maintenant possible d'observer avec une résolution suffisante la topologie fibrillaire au sens large et l'organisation transversale des feuillets B au sein des protofilaments; et d'identifier les résidus cruciaux pour la stabilisation des éléments de structure secondaire et des conformations peptidiques dans leur environnement spécifique. Ces données ont significativement amplifié notre compréhension du mécanisme d'aggrégation AB et  elles ont mis en lumière la pertinence de l'intérêt des conformations dans la description des pathologies neurodégénératives. Marcus Fändrich et al, in Trends in Biochemical Sciences - 832, online 14 March 2011, in press.

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ