#cell #cancer #CD4 #immunitéspécifique #immunothérapie L’immunité spécifique est requise pour une immunothérapie efficace pour le traitement du cancer

Une approche par systèmes révèle que le déclenchement d'une immunité systémique est critique primordiale dans le processus de résection tumorale suivant l'immunothérapie

Des réponses immunitaires impliquent des processus coordonnés dans les divers types de cellules et de tissus. Cependant, les études dans le domaine du traitement du cancer par immunothérapie se sont, jusqu’à présent, concentrées sur les réponses immunitaires locales propres au microenvironnement tumoral. Afin de poursuivre des investigations dans le domaine de l’activité immunitaire de manière plus étendue, nous avons effectué une étude sur organisme entier chez des modèles génétiquement modifiés de cancer, à l’aide de la technique de cytométrie de masse. Nous avons analysé les réponses immunitaires dans divers tissus après immunothérapie en développant des modèles intuitifs de visualisation de données sur cellule unique avec inférence statistique. L’activation de l’immunité s’est révélée patente dans la tumeur et survenait peu de temps après administration de la thérapie efficace. Cependant, au cours de la résection de la tumeur, seules les cellules immunitaires périphériques reprenaient leur prolifération. Cette réponse systémique était coordonnée entre les divers tissus et requise pour l’éradication de la tumeur dans divers modèles d’immunothérapie. Une population émergente de cellules T périphériques CD4 conférait une protection contre les nouvelles tumeurs et était significativement étendue chez les patients répondant à l’immunothérapie. Ces études démontrent l’impact primordial des réponses immunes systémiques comme force motrice de la résection tumorale. Matthew H. Spitzer, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 19 janvier 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct

#thelancethiv #VIH #ARN #CD4 #disulfiram Administration sur le court terme de disulfiram pour l’activation d’une infection VIH latente : étude de phase 2 d’accroissement de dose

On parle d’une cellule infectée de façon latente lorsque l’on a du pro DNA viral intégré dans le DNA de la cellule, cependant la cellule n’étant pas en phase de division elle ne produit pas de virus. Il n’y aucun changement à la surface de la cellule et celle-ci ne peut pas être détectée par le système immunitaire et détruite. Les antirétroviraux ne seront d’aucune efficacité puisqu’ils ne touchent que les processus de réplication.

On parle d’infection active lorsque des cellules activées sont infectées (c'est-à-dire en phase de division) et donc productrices de nouveau virus.

Source iconographique et légendaire: http://www.itg.be/internet/e-learning/written_lecture_fr/4_dynamique_virale_cont2.html

Il a été montré que le disulfiram administré in vitro active la transcription du VIH sur un modèle de latence du VIH sur culture primaire des cellules T, et augmente le niveau d’ARN plasmatique du VIH chez des sujets recevant des doses appropriées de médicament, dans une étude clinique pilote. Nous avons étudié l’effet du disulfiram sur la transcription VIH dans une étude d’accroissement de dose.

Dans cette étude prospective d’accroissement de dose, afin d’optimiser l’exposition au disulfiram, nous avons inclus des adultes atteints d’infection au VIH sous thérapie antirétrovirale suppressive, avec un ARN plasmatique de VIH inférieur à 50 copies par mL et un compte des cellules CD4 supérieur à 350 cellules par µL. Les participants étaient répartis de manière séquentielle à l’un des trois groupes de dosage (500 mg, 1000 mg, et 2000 mg) et ont reçu dudisulfiram quotidiennement pendant 3 jours. Seul le personnel effectuant les essais de laboratoire était maintenus à l'aveugle. Le critère principal d’évaluation était le changement en ARN de VIH cellulaire non splicé dans les cellules CD4. L’analyse primaire était effectuée par régression binomiale négative, avec le nombre de copies comme variable se rapportant à un résultat, et l’ARN total (…) comme variable d’exposition primaire. Nous avons utilisé ces modèles pour estimer les changements dans le temps [avant disulfiram - au cours de l’administration de disulfiram - et après disulfiram]. (…).

Sur les 34 participants dépistés pour éligibilité à l’Hôpital Alfred (Melbourne, VIC, Australie), et à l’Hôpital Général de San Francisco (San Francisco, CA, USA), 30 personnes ont été recrutées entre le 24 septembre 2013 et le 31 mars 2014. Le taux d’augmentation en  ARN de VIH cellulaire non splicé dans les cellules CD4 à partir de la ligne de base était de 1.7 (Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.3-2.2 ; p<0.0001) jusqu’à un point dans le temps pendant le traitement au disulfiram et de 2.1 (1.5-2.9 ; p<0.0001) jusqu’à un point dans le temps après le traitement au disulfiram dans le groupe 500 mg ; de 1.9 (1.6-2.4 ; p<0.0001) et de 2.5 (1.9-3.3 ; p<0.0001) dans le groupe 1000 mg ; de 1.6 (1.2-2.1 ; p=0.0026) et de 2.1 (1.5-3.1 ; p=0.0001) dans le groupe 2000 mg. Aucun décès n’est survenu, et aucun événement indésirable grave n’a été relevé. Le disulfiram a été bien toléré à toutes les doses.

L’administration du disulfiram à court terme a eu pour résultat une augmentation de l'ARN de VIH cellulaire non splicé à toutes les doses appliquées; ces résultats sont consistants avec l’activation du VIH latent. Le disulfiram pourrait être adapté pour utilisation dans de futures études de combinaison et de thérapie prolongée d’activation du VIH latent. Julian H Elliott, MBBS, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2015

Financement: The Foundation for AIDS Research (amfAR); National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health; Australian National Health and Medical Research Council.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Rapport coût-efficacité de différentes stratégies de suivi d’adultes sous traitement antirétroviral: analyse combinée de trois modèles mathématiques

Source iconographique et légendaire: http://revue.medhyg.ch/print.php3?sid=23740

La « version 2013 révisée » des Lignes Directrices Consolidées en matière de médicaments antirétroviraux publiées par l’Organisation Mondiale de la Santé, recommandent le suivi de la charge virale en routine plutôt que les suivis clinique ou immunologique proprement dits, comme approche favorisée de suivi sur le plan clinique. Cependant, les programmes de lutte contre HIV dans un environnement à ressources limitées nécessitent un encadrement, pour ce qui est de l’optimale rentabilisation de ces  stratégies alternatives de suivi de patients.

Nous avons évalué toute une palette de stratégies de suivi, incluant suivi clinique, compte des cellules CD4, suivi de la charge virale, - démarches effectuées individuellement ou en synergie - à différents calendriers et avec différentes critères de décision de recours à des thérapies de deuxième intention. Nous avons utilisé simultanément trois modèles construits et validés indépendamment les uns des autres. Nous avons estimé les coûts sur la base des ressources disponibles et opéré des projections à partir des coûts associés et desdits modèles préexistants; nous avons également quantifié l’impact en termes d’années de vie corrigées du facteur d’invalidité (AVCI) évitées. Nous avons ainsi comparé les différentes alternatives à l’aide d’une analyse différentielle des différents rapports coût-efficacité.

Tous les modèles montrent que le suivi clinique fournit un bénéfice significatif en comparaison d’un scénario hypothétique de base sans suivi ni modulation de stratégie adoptée. Le classique compte des cellules CD4 apporte un bénéfice plus important que le suivi clinique seul, à un coût qui le rend plus abordable dans la plupart des environnements que le suivi de la charge virale, actuellement plus couteux. Le suivi de la charge virale sans compte des cellules CD4 tous les 6-12 mois fournit les meilleures baisses de taux de morbidité et de mortalité, mais implique un coût plus élevé par AVCI évitée ; avec pour résultat une perte d’opportunités en matière d’économies réalisées dans les cas où  ce suivi est mis en place, au lieu d’amplifier l’égibilité à l’accès aux thérapies antirétrovirales.

Priorité devrait être donnée à la couverture antirétrovirale par les programmes de lutte contre le HIV ; premièrement lorsque le compte de cellules CD4 s’établit à moins de 350 cellules par μl, et ensuite lorsque ce compte s’établit à moins de 500 cellules par μl, effectué à l’aide de techniques meilleur marché ou de techniques de suivi de CD4. À l’heure actuelle, le suivi de la charge virale ne devrait être envisagé qu'à la suite d’intensives campagnes de traitements antirétroviraux. Les technologies nouvelles «au point d’intervention » et d’autres actions visant à une réduction des coûts pourrait rendre le suivi de la charge virale plus abordable dans le futur.  Daniel Keebler SM et al, dans The Lancet Global Health, publication en ligne en avant – première, 10 décembre 2013

Financement : Fondation Bill & Melinda Gates, OMS

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ