#thelancetoncology #carninomerénal #lenvatinib #pembrolizumab #everolimus #sunitinib Résultats de qualité de vie liés à la santé chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé traités par lenvatinib plus pembrolizumab ou évérolimus versus sunitinib (CLEAR) : une étude randomisée de phase 3

Localisation des reins - organes en jaune - dans l'abdomen (Henry Gray, 1918)
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Rein

 

Les résultats de l'étude CLEAR de phase 3 ont montré que le lenvatinib associé au pembrolizumab améliorait la survie sans progression et la survie globale par rapport au sunitinib chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé. Notre objectif était d'évaluer les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) de l'étude CLEAR.

Cette étude de phase 3 ouverte et randomisée a été réalisée dans 200 hôpitaux et centres de cancérologie situés dans 20 pays. Les patients devaient être âgés d'au moins 18 ans, avoir un carcinome rénal à cellules claires avancé et présenter un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus. Les patients qui avaient déjà reçu un traitement anticancéreux systémique pour un carcinome à cellules rénales n'étaient pas éligibles. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lenvatinib (20 mg par voie orale par jour) plus le pembrolizumab (200 mg par voie intraveineuse tous les 21 jours), le lenvatinib (18 mg par voie orale par jour) plus l'évérolimus (5 mg par voie orale par jour) sur des cycles de 21 jours, ou  le sunitinib (50 mg par jour par voie orale, 4 semaines de traitement suivies de 2 semaines d'arrêt). Les patients ont été assignés à des traitements suivant un schéma de randomisation généré par ordinateur et ont été stratifiés par région géographique et groupes pronostiques du selon les critères du Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Le critère d'évaluation principal, précédemment rapporté, était la survie sans progression ; et la QVLS était un critère d'évaluation secondaire. La plupart des analyses de QVLS ont été effectuées chez des patients qui ont été randomisés, ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude et disposaient de données QVLS. Des analyses d'achèvement et de conformité ont été effectuées dans l'ensemble d'analyse complet. Les questionnaires Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms (FKSI-DRS), European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30), et le questionnaire de préférence niveau EQ-5D-3 (EQ-5D-3L) ont été soumis aux participants en début d’étude et au jour 1 de chaque cycle ultérieur de 21 jours. Cette étude (…) est fermée aux nouveaux participants.

Entre le 13 octobre 2016 et le 24 juillet 2019, 355 patients ont été répartis au hasard dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab, 357 dans le groupe lenvatinib plus évérolimus et 357 dans le groupe sunitinib. Le suivi médian pour les analyses de QVLS était de 12,9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 5·6–22·3). En raison des résultats prometteurs d'efficacité et d'innocuité du lenvatinib plus pembrolizumab dans le cadre de la première intention, nous concentrons le compte rendu des résultats de la QVLS dans ce rapport sur cette combinaison par rapport au sunitinib. La variation moyenne par rapport à l'inclusion dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de -1,75 (Erreur Standard [ES] 0,59) versus -2,19 (0,66) pour FKSI-DRS, -5,93 (0,86) versus – 6,73 (0,94) pour EORTC QLQ-C30 global health status/quality of life (GHS/QOL), et -4,96 (0·85) versus – 6,64 (0,94) pour l’Échelle visuelle analogique EQ-5D (EVA). Le délai médian jusqu'à la première détérioration dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de 9,14 semaines (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 6,43 – 12,14) versus 12,14 semaines (9,14–15,29 ; HR 1,13 [IC 95 % 0,94–1,35], P_{test log-rank} = 0,20) pour FKSI-DRS, 12,00 semaines (7,29–15,14) versus 9,14 semaines (6,29 –12,14 ; 0,88 [0,74–1,05], P_{test log-rank} = 0,17) pour EORTC QLQ-C30 GHS/QOL, et 9,43 semaines (6,43–12,29) versus 9,14 semaines (6,29–12,00 ; 0,83 [0,70–0,99], P_{test log-rank} = 0,041) pour l'EVA EQ-5D. Le délai médian jusqu'à la détérioration définitive dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de 134,14 semaines (IC à 95 % 120,00–non estimable) versus 117,43 semaines (90,14–131,29 ; HR 0,70 [IC 95 % 0,53–0,92], P_{test log-rank} = 0·0081) pour FKSI-DRS, 114,29 semaines (102,14–153,29) versus 75,14 semaines (57,29 – 105,14 ; 0,60 [0,47 – 0,77], P_{test log-rank}  <0·0001) pour EORTC QLQ-C30 GHS/QOL, et 124, 86 semaines (94,71–134,57) versus 74·86 semaines (54,14–96,00 ; 0,67 [0,53–0,85], P_{test log-rank} = 0·0012) pour l'EVA EQ-5D. Aucun résultat sur aucun des instruments ne favorisait significativement le sunitinib par rapport au lenvatinib plus pembrolizumab. La plupart des comparaisons de QVLS entre le lenvatinib et l'évérolimus et le sunitinib étaient similaires ou en faveur du sunitinib.

Ces résultats de QVLS démontrent que les patients ayant reçu un traitement par lenvatinib plus pembrolizumab avaient des scores similaires ou favorables par rapport aux patients ayant reçu du sunitinib, en particulier en ce qui concerne le temps jusqu'à la détérioration définitive. Ces résultats confirment le profil d'efficacité et d'innocuité du lenvatinib plus pembrolizumab en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints d'un carcinome rénal avancé. Prof Robert Motzer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 avril 2022

Financement : Eisai (Nutley, NJ, USA) et Merck Sharp & Dohme, une filiale de Merck & Co (Kenilworth, NJ, USA)

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #mélanome #keytruda Pembrolizumab versus placebo en tant que traitement adjuvant dans le mélanome de stade IIB ou IIC complètement réséqué (KEYNOTE-716) : un essai randomisé, en double aveugle, de phase 3

Le dermatoscope permet l'observation in vivo, non invasive, de structures cutanées dermo-épidermiques et dermiques, accessibles et non accessibles à l'oeil nu.Il s'agit aussi en cas de lésion mélanocytaire avérée de distinguer celles qui sont bénignes de celles qui sont malignes (mélanome). 
Source icongraphique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Mélanome

Le pembrolizumab prolonge la survie sans progression et la survie globale chez les patients atteints de mélanome avancé et la survie sans récidive dans la maladie de stade III réséquée. KEYNOTE-716 a évalué le pembrolizumab comme traitement adjuvant chez des patients atteints d'un mélanome de stade II à haut risque complètement réséqué. Nous rapportons les résultats des première et deuxième analyses intermédiaires prévues pour évaluation de la survie sans récidive.

Dans cette étude de phase 3 en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, impliquant 160 centres médicaux universitaires et hôpitaux dans 16 pays (Australie, Belgique, Brésil, Canada, Chili, France, Allemagne, Israël, Italie, Japon, Pologne, Afrique du Sud , Espagne, Suisse, Royaume-Uni et États-Unis), des patients âgés de 12 ans ou plus atteints d'un mélanome de stade IIB ou IIC nouvellement diagnostiqué et complètement réséqué (stade TNM T3b ou T4 avec biopsie du ganglion sentinelle négative) ont été recrutés. Les patients éligibles ont été répartis au hasard (1:1), en blocs de quatre et stratifiés par catégorie T (3b, 4a et 4b) et par statut pédiatrique (âge 12-17 ans versus ≥ 18 ans), à l'aide d'un système de technologie de réponse interactive à pembrolizumab intraveineux 200 mg (2 mg/kg chez les patients pédiatriques) ou à un placebo toutes les 3 semaines pendant 17 cycles ou jusqu'à la récidive de la maladie ou une toxicité inacceptable. Tous les patients, investigateurs cliniques et analystes ont été masqués pour l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la récidive ou le décès) dans la population en intention de traiter (ITT) (c'est-à-dire tous les patients assignés au traitement au hasard). Le critère d'évaluation principal était atteint si la survie sans récidive était significativement améliorée pour le pembrolizumab par rapport au placebo lors de la première analyse intermédiaire (après occurrence d’événements chez 128 patients) ou de la deuxième analyse intermédiaire (après occurrence d’événements chez 179 patients) sous contrôle de multiplicité. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients assignés au hasard au traitement et ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. 

Entre le 23 septembre 2018 et le 4 novembre 2020, 1182 patients ont été dépistés, dont 976 ont été assignés au hasard au pembrolizumab (n = 487) ou au placebo (n = 489 ; population ITT). L'âge médian était de 61 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 52–69) ; 387 (40 %) patients étaient des femmes et 589 (60 %) étaient des hommes ; 874 (90%) des 976 patients étaient blancs et 799 (82%) n'étaient ni hispaniques ni latinos. 483 (99 %) des 487 patients du groupe pembrolizumab et 486 (99 %) des 489 patients du groupe placebo ont reçu le traitement assigné. Lors de la première analyse intermédiaire (date limite de collecte des données : 4 décembre 2020 ; la période médiane de suivi était de 14·4 mois [IQR 10·2–18·7] dans le groupe pembrolizumab et de 14·3 mois [10·1–18·7] dans le groupe placebo) ; 54 (11%) des 487 patients du groupe pembrolizumab et 82 (17%) des 489 patients du groupe placebo ont eu une première récidive de la maladie ou sont décédés (hazard ratio [HR] 0,65 [95 % Intervalle de Confiance -IC- 0,46–0,92] ; p=0·0066). A la deuxième analyse intermédiaire (date limite de collecte des données le 21 juin 2021 ; la période médiane de suivi était de 20,9 mois [16,7–25,3] dans le groupe pembrolizumab et 20,9 mois [16,6–25,3] dans le groupe placebo) ; 72 (15%) patients dans le groupe pembrolizumab et 115 (24%) dans le groupe placebo ont eu une première récidive ou sont décédés (HR 0,61 [IC 95% 0,45–0,82]). La médiane de survie sans récidive n'a été atteinte dans aucun des deux groupes à l'un ou l'autre des moments d'évaluation. Lors de la première analyse intermédiaire, des événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement sont survenus chez 78 (16 %) des 483 patients des groupes pembrolizumab contre 21 (4 %) des 486 patients du groupe placebo. Lors de la première analyse intermédiaire, quatre patients sont décédés d'un événement indésirable, tous dans le groupe placebo (un chacun en raison d'une pneumonie, d'une pneumonie liée au COVID-19, d'un suicide et d'un cancer récurrent), et lors de la deuxième analyse intermédiaire, un patient supplémentaire, qui faisait partie du groupe pembrolizumab, est décédé d'un événement indésirable (pneumonie liée au COVID-19). Aucun décès dû au traitement à l'étude n'est survenu.

Le pembrolizumab en traitement adjuvant jusqu'à environ 1 an pour le mélanome de stade IIB ou IIC a entraîné une réduction significative du risque de récidive de la maladie ou de décès par rapport au placebo, avec un profil de sécurité gérable. Jason J Luke, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 mars 2022

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merk & Co, Kenilworth, NJ, USA

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #sarcomedekaposiclassique #PD-1 #pembrolizumab Blocage de PD-1 avec pembrolizumab dans le sarcome de Kaposi classique ou endémique : une étude multicentrique, à un seul bras, de phase 2

 

Lésions cutanée d'un sarcome de Kaposi
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Kaposi%

Bien que le traitement du sarcome de Kaposi iatrogène et lié au VIH soit bien défini et principalement basé sur la restauration de la fonction immunitaire, le traitement du sarcome de Kaposi classique et endémique est moins bien établi. La chimiothérapie ou l'interféron α est utilisé chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi cutané ou viscéral étendu, mais la tolérance peut être médiocre et la rémission à long terme est rare. Notre objectif était d'évaluer l'activité du pembrolizumab dans le sarcome de Kaposi classique et endémique avec extension cutanée nécessitant un traitement systémique.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 multicentrique, à un seul bras, de preuve de concept chez des adultes âgés de 18 ans ou plus atteints d'un sarcome de Kaposi classique ou endémique prouvé histologiquement avec une extension cutanée progressive nécessitant un traitement systémique et un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 –1, admis dans trois hôpitaux en France. Les patients ont été traités avec 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 6 mois (huit cycles) ou jusqu'à toxicité sévère. Le critère d'évaluation principal était le meilleur taux de réponse globale au cours de la période de 6 mois, défini par la survenue d'une réponse complète ou d'une réponse partielle et évalué par un investigateur à l'aide des critères modifiés du AIDS Clinical Trial Group (ACTG). Trois réponses ou plus parmi un total de 17 patients étaient nécessaires pour que le critère d'évaluation principal soit atteint, en utilisant la conception optimale en deux étapes de Simon en supposant un taux de réponse de 30 % comme souhaitable. Pour cette analyse finale de l'étude, tous les patients ont été inclus selon le principe de l'intention de traiter. Cette étude (...) est fermée aux nouveaux participants.

30 patients ont été sélectionnés pour déterminer leur admissibilité et 17 patients (huit [47 %] avec un sarcome de Kaposi classique et neuf [53 %] avec un sarcome de Kaposi endémique) ont été recrutés entre le 2 juillet 2018 et le 16 décembre 2019. Le suivi médian était de 20· 4 mois (IQR 18·1–24·1). Deux (12 %) patients ont eu une réponse complète, dix (59 %) ont eu une réponse partielle et cinq (29 %) ont eu une maladie stable comme meilleure réponse au cours de la période de traitement de 6 mois, avec un meilleur taux de réponse globale de 71 % (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 44-90), répondant au résultat principal prédéfini (c'est-à-dire, dépassant un taux de réponse de 30 %). Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 13 (76 %) des 17 patients, dont deux événements indésirables de grade 3 (un [6 %] décompensation cardiaque aiguë et un [6 %] réaction granulomateuse). Le traitement a été interrompu prématurément chez deux patients (12 %) en raison d'une décompensation cardiaque aiguë réversible de grade 3 et d'une pancréatite de grade 2, et un autre patient a présenté une réaction granulomateuse de grade 3 dans les ganglions lymphatiques médiastinaux nécessitant un traitement aux stéroïdes et au méthotrexate. Il n'y a pas eu d'événements indésirables graves ou de décès liés au traitement.

Dans cet essai prospectif, qui à notre connaissance est le premier à évaluer le rôle du blocage de PD-1 chez des patients atteints d'un sarcome de Kaposi classique et endémique, le pembrolizumab a montré une activité anti-tumorale prometteuse avec un profil de sécurité acceptable. Si ce résultat est étayé par d'autres études, le traitement par anti-PD-1 pourrait faire partie de l'arsenal thérapeutique des patients atteints du sarcome de Kaposi classique et endémique. Julie Deylon, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2022

Financement : MSD France

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #pembrolizumab #carcinomeépidermoïdeanal Pembrolizumab pour le carcinome épidermoïde anal avancé préalablement traité : résultats de l'étude non randomisée, multicohorte, multicentrique, de phase 2 KEYNOTE-158

 

Carcinome épidermoïde invasif bien différencié.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Carcinome_épidermoïde

Les résultats dans le carcinome épidermoïde anal avancé sont médiocres, avec peu d'options de traitement et d'essais cliniques contrôlés. Nous avons évalué l'efficacité et l'innocuité du pembrolizumab chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde anal avancé (cohorte A) de l'étude de phase 2 KEYNOTE-158.

Les patients éligibles inscrits à l'étude non randomisée, multicohorte, multicentrique, de phase 2 KEYNOTE-158, qui a été menée dans 38 centres à travers le monde, étaient âgés de 18 ans ou plus ; avait un carcinome épidermoïde anal avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ; a déjà eu un échec ou une intolérance au traitement standard ou n'a pas eu d'options de traitement standard ; et avait un échantillon de tissu évaluable quant à l’expression de PD-L1. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 2 ans, ou jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, décision de l'investigateur de retirer le patient de l'étude ou retrait du consentement du patient. Le critère d'évaluation principal était la réponse objective, telle qu'évaluée par les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (critères RECIST) version 1.1. Les analyses d'efficacité et de sécurité ont inclus tous les patients ayant reçu au moins une dose de pembrolizumab.

Entre le 3 mars 2016 et le 23 juillet 2018, 163 patients ont été dépistés, dont 112 ont été enrôlés et traités dans la cohorte cancer anal. 91 (81 %) patients étaient des femmes, 104 (93 %) avaient une maladie stadifiée M1* et 75 (67 %) avaient des tumeurs PD-L1 positives. Le délai médian entre la première dose et la date limite des données (27 juin 2019) était de 34,7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 32·5–36·4). 12 (11 %, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 6–18) patients ont eu une réponse objective, dont 11 (15 %, 8–25) des 75 patients avec des tumeurs PD-L1-positives et un (3% ; 0–17) des 30 patients atteints de tumeurs PD-L1-négatives. 68 (61 %) patients ont eu des effets indésirables liés au traitement (20 [18 %] patients ont eu des effets indésirables de grade 3-4), dont les plus courants étaient la fatigue (17 patients), la diarrhée (13), l'hypothyroïdie (13), et nausées (13). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 12 (11 %) patients. 25 (22 %) patients ont eu des événements indésirables à médiation immunitaire et un (1 %) a eu une réaction à la perfusion. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement.

Le pembrolizumab en monothérapie est une option de traitement possible avec un rapport bénéfice/risque favorable pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde anal avancé précédemment traité qui n'ont pas d'autres options de traitement satisfaisantes. Prof Aurélien Marabelle, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 31 janvier 2022

*M1 = présence de 1 ou plusieurs métastases (note de l’éditeur du présent post de blog)

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #carcinomeurothélial #pembrolizumab #chimiothérapie Pembrolizumab seul ou associé à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie en tant que traitement de première intention du carcinome urothélial avancé (KEYNOTE-361): un essai de phase 3 randomisé en ouvert

Diagnostic original : Épithélioma végétant et ulcéré. Diagnostic actualisé : Carcinome urothélial papillaire infiltrant. Histoire : Homme de 63 ans décédé suite à une cystectomie radicale pour carcinome urothélial infiltrant. Description macroscopie : Présence d'une masse ulcéro-végétante de 2 cm de diamètre à la paroi postéro-latérale de la vessie, à quelques mm de l'orifice urétéral. Description microscopie : Carcinome urothélial infiltrant. Année du prélèvement : 1949
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:55-o.apatho-1494a-vessie.jpg

 

Les inhibiteurs de PD-1 et PD-L1 sont actifs dans le carcinome urothélial métastatique, mais les données randomisées positives soutenant leur utilisation comme traitement de première intention font défaut. Dans cette étude, nous avons évalué les résultats avec le pembrolizumab de première intention seul ou associé à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie pour les patients atteints d'un carcinome urothélial avancé non traité auparavant.

KEYNOTE-361 est une étude de phase 3 randomisée, ouverte, menée auprès de patients âgés d'au moins 18 ans, atteints d'un carcinome urothélial non traité, localement avancé, non résécable ou métastatique, avec un indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group allant jusqu'à 2. Patients éligibles ont été recrutés dans 201 centres médicaux de 21 pays et alloués au hasard (1:1:1)  à l'aude d'un système intéractif de réponse vocale au pembrolizumab intraveineux 200 mg toutes les 3 semaines pendant un maximum de 35 cycles plus chimiothérapie intraveineuse (gemcitabine [1000 mg / m2] aux jours 1 et 8 et choix de l'investigateur de cisplatine [70 mg / m2] ou de carboplatine [aire sous la courbe 5] le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines pour un maximum de six cycles, pembrolizumab seul ou chimiothérapie seule , stratifiés par choix de la thérapie au platine et score positif combiné PD-L1 (CPS). Ni les patients ni les enquêteurs n'ont été masqués pour l'attribution de traitement ou la CPS. Lors de l'analyse finale spécifiée par le protocole, les tests d'hypothèses séquentielles ont commencé avec la supériorité du pembrolizumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule dans la population totale (tous les patients alloués au hasard à un traitement) pour les deux critères principaux de survie sans progression (limite supérieure de p : 0.0019 pour différence significative), évaluée par un comité d'experts indépendant et de survie globale (limite supérieure de p : 0.0142 pour différence significative), d'évaluation de la non-infériorité et de la supériorité de la survie globale pour le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie dans la population totale (...). La tolérance a été évaluée dans la population telle que traitée (tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude). Cette étude est terminée et ne recrute plus de patients. (...).

Entre le 19 octobre 2016 et le 29 juin 2018, 1010 patients ont été recrutés et assignés pour recevoir le pembrolizumab plus chimiothérapie (n = 351), le pembrolizumab en monothérapie (n = 307) ou la chimiothérapie seule (n = 352). Le suivi médian était de 31,7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 27,7–36,0). Le pembrolizumab associé à la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie n'a pas amélioré de manière significative la survie sans progression, avec une survie médiane sans progression de 8 · 3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.5–8.5) dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie versus 7.1 mois (6.4–7.9) dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio [HR] 0.78, IC 95% 0.65–0.93; p = 0.0033), ou survie globale, avec une survie globale médiane de 17.0 mois (14.5–19.5) dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie versus 14.3 mois (12.3–16.7) dans le groupe chimiothérapie (0.86, 0.72–1.02; p = 0.0407). Aucun autre test d'hypothèse statistique formel n'a été effectué. Dans les analyses de la survie globale avec le pembrolizumab versus la chimiothérapie (maintenant exploratoire sur la base de tests statistiques hiérarchiques), la survie globale était similaire entre ces groupes de traitement, toutes deux évaluées dans la population totale (15.6 mois [IC 95% 12.1–17.9] avec pembrolizumab versus 14.3 mois [12.3–16.7] avec chimiothérapie; HR 0.92, IC à 95% 0.77–1.11) et la population avec une CPS d'au moins 10 (16.1 mois [ 13.6–19.9] avec pembrolizumab versus 15.2 mois [11.6–23.3] avec chimiothérapie; 1.01, 0.77-1.32). L'événement indésirable de grade 3 ou 4 le plus courant attribué au traitement de l'étude était l'anémie avec le pembrolizumab plus chimiothérapie (104 [30%] sur 349 patients) ou la chimiothérapie seule (112 [33%] sur 342 patients) et la diarrhée, la fatigue et l'hyponatrémie. (chacun de ces événements affectant quatre [1%] des 302 patients) avec le pembrolizumab seul. Six (1%) des 1010 patients sont décédés des suites d'un événement indésirable attribué au traitement de l'étude; deux patients dans chaque groupe de traitement. Un de chacun est survenu en raison d'un arrêt cardiaque et d'une septicémie liée au dispositif dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie, un chacun en raison d'une insuffisance cardiaque et d'une progression de néoplasme malin dans le groupe pembrolizumab, et un chacun en raison d'un infarctus du myocarde et d'une colite ischémique dans le groupe chimiothérapie.

L'ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie de première intention à base de platine n'a pas amélioré de manière significative l'efficacité et ne devrait pas être largement adopté pour le traitement du carcinome urothélial avancé. Thomas Powles, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 26 mai 2021

Financement : Merck Sharp et Dohme, une filiale de Merck, Kenilworth, NJ, États-Unis.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectalmétastasé #pembrolizumab #qualitédevie #Qualité de vie liée à la santé chez les présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé traités au pembrolizumab en première intention versus chimiothérapie (KEYNOTE-177) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

 

Micrographie d'un adénocarcinome colorectal montrant de mauvaises nécroses.
Source iconographique et légendaire:  https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer

Dans l’étude KEYNOTE-177, la monothérapie au pembrolizumab a fourni des améliorations statistiquement significatives et pertinentes sur le plan clinique en termes de survie sans progression de la pathologie versus chimiothérapie comme traitement de première ligne chez des patients présentant une instabilité microstatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé. Afin de conforter les résultats d’efficacité et de sécurité obtenus lors de l’étude KEYNOTE-177, les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) sont rapportés ici.

KEYNOTE-177 est un essai de phase 3 randomisé en ouvert réalisé dans 192 centres de traitement du cancer situés dans 23 pays, chez des patients âgés de 18 ans et plus présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, avec un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status dans le texte) de 0 ou 1 ; et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable contre la maladie métastasée. Les patients éligibles étaient répartis au hasard (1:1) par le truchement d’un système internet vocal interactif centralisé pour recevoir 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie au choix de l’investigateur (mFOLFOX6 [leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine] ou FOLFRIRI [leucovorine, fluorouracile, et irinotecan] par voie intraveineuse toutes les 2 semaines avec ou sans bevacizumab ou cetuximab par voie intraveineuse). À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie (dont il a déjà été rendu compte ailleurs) et la survie globale (donnée dont il est rendu compte au moment de l’analyse conclusive). Les résultats de QVLS ont été évalués comme critères exploratoires préspécifiés. L’analyse de population a pris en compte tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l’étude et qui avaient subi au moins une évaluation QVLS. Les résultats obtenus au QVLS étaient exprimés comme la moyenne du changement observé à la semaine 18 à partir de la ligne de base, des réponses aux questionnaires de Qualité de Vie (…) EORTC QLQ-C30), de Qualité de Vie en cas de cancer colorectal (EORTC QLQ-CR29), et d’échelle d’évaluation visuelle analgique de la santé (EQ-5D-3L) ; Les principaux paramètres mesurés étant l’état de santé global/ressenti de qualité de vie (GHS/QOL), la fonctionnalité sur le plan physique, social et la fatigue, ainsi que les scores d’incontinence urinaire (…). Le seuil d’une différence significative sur le plan clinique au test EORTC QLQ-C30 était fixée 5-8 points. L’essai est toujours en cours ; son recrutement est clos.

Entre le 11 février 2018 et le 19 février 2018, 307 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le pembrolizumab (n=153) ou la chimiothérapie (n=154). L’analyse HRQOL a été réalisée sur une population de 294 patients (152 recevant le pembrolizumab et 142 recevant le la chimiothérapie). La période médiane de temps écoulé entre la randomisation et la fermeture de la base de données pour analyse était de 32.4 mois (Intervalle Interquartile -IQR 27.7 – 37.8). Le changement moyen calculé par la méthode des moindres carrés (LSM) de la ligne de base à la semaine 18 a montré des changements significatifs sur le plan clinique des scores EORTC QLQ-C30 GHS/QOL avec le pembrolizumab versus chimiothérapie (différence LSM intergroupe 8.96  [Intervalle de Confiance -IC- 95% 4.24-13.69] ; valeur -test bilatéral- de p=0.0002). La période médiane de temps jusqu’à détérioration de l’état de santé était plus long sous pembrolizumab versus chimiothérapie pour GHS/QOL (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.38-0.98] ; valeur -test unilatéral- de p=0.019). (…).

La monothérapie au pembrolizumab a produit des améliorations significatives en HRQOL en comparaison de la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastasé avec instabilité satellitaire ou déficience de la réparation des mésappariements. Ces données, parallèlement à celles relatives au bénéfice clinique, soutiennent la prescription du pembrolizumab comme option de traitement de première intention pour cette population. Thierry André, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2021

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merck & Co, Kenylworth, NJ, USA

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #CBNPC #pembrolizumab #radiothérapie Pembrolizumab avec ou sans radiothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules métastasé : analyse combinée de deux essais randomisés

Micrographie par immunocoloration d'un cancer du poumon non à petites cellules PD-L1 positif
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Non-small-cell_lung_carcinoma

La radiothérapie pourrait augmenter les réponses antitumorales à l’immunothérapie. Des essais PEMBRO-RT (phase 2) et MDACC (phase 1/2), des patients atteints de cancer non à petites cellules ont été répartis au hasard dans des groupes recevant une immunothérapie (pembrolizumab) avec ou sans radiothérapie. Lorsque les essais ont été analysés individuellement, un bénéfice potentiel a été noté dans le bras traitement combiné de l’essai. Cependant, du fait du faible effectif de patients participant à l’un ou l’autre de ces essais, les différences en taux de réponse et dans les résultats obtenus n’étaient pas statistiquement différents, mais demeuraient notables sur le plan clinique. Nous avons donc réalisé une analyse combinée afin de conclure sur l’amélioration des réponses à un traitement d’immunothérapie apportée par la radiothérapie chez des patients atteints par un cancer du poumon non à petites cellules métastasé.

Les critères d’inclusion des patients pour les essais PEMBRO-RT et MDACC étaient d’âge ≥ 18 ans atteints d’un cancer non à petites cellules avec au moins une lésion n’ayant pas encore bénéficié de radiations ; afin de permettre le suivi d’une réponse d’une zone non située dans le champ d’irradiation. Dans l’essai PEMBRO-RT, les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie, alors que les patients participant à l’essai MDACC pouvaient soit avoir bénéficié de traitements au préalable, soit être nouvellement diagnostiqués. Les patients participant aux deux essais n’avaient jamais reçu de traitement d’immunothérapie. Dans l’essai MDACC, les patients étaient inclus dans l’une des deux cohortes sur la base de la faisabilité d’un calendrier de radiothérapie et répartis de manière aléatoire dans chacune d’entre elles (1:1). Du fait de la nature de l’intervention dans le bras traitement combiné, l’aveugle n’était applicable dans aucun des deux essais. Le pembrolizumab était administré par voie intraveineuse (200 mg toutes les 3 semaines) avec ou sans radiothérapie chez les patients des deux essais. Dans l’essai PEMBRO-RT, la première dose de pembrolizumab était administrée en séquentiel moins d’une semaine après la dernière dose de radiothérapie (24 Gy en trois fractions), alors que dans l’essai MDAAC, le pembrolizumab était administré en simultané avec la première dose de radiothérapie (50 Gy en quatre fractions ou 45 Gy en 15 fractions). Seules les zones non irradiées étaient prises en considération pour la mesure de la réponse. Les critères d’évaluation pour cette analyse combinée étaient le meilleur taux de réponse abscopal hors du champ de radiothérapie (ARR), le meilleur taux de contrôle abscopal de la maladie (ACR), l’ARR à 12 semaines, l’ACR à 12 semaines, la survie sans progression de la maladie, et la survie globale. Les populations en intention de traiter des deux essais ont été inclues dans les analyses. (…).

148 patients ont été inclus dans l’analyse combinée, 76 d’entre eux ont reçu pembrolizumab seul, et 72 ont reçu pembrolizumab + radiothérapie. La période médiane de suivi pour tous les patients était de 33 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 32.4-33.6) 124 (84%) patients sur 148 présentaient des caractéristiques histologiques non squameuses et 111 (75%) avaient précédemment reçu une chimiothérapie. Les variables de la ligne de base étaient semblables entre les groupes de traitements, y compris statut PD-L1 et volume métastatique de la maladie. Les sites les plus fréquemment irradiés étaient ceux des métastases pulmonaires (28 sur 72 [39%]), ganglions lymphatiques intrathoraciques (15 sur 72 [21%]), et maladie pulmonaire primaire (12 sur 72 [17%]). Le meilleur ARR obtenu était 19.7% (15 sur 76) avec pembrolizumab versus 41.7% (30 sur 72) avec pembrolizumab + radiothérapie (odds ratio [OR] 2.96, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.42-6.20 ; p=0.0039) ; et le meilleur ACR obtenu était 43.4% (33 sur 76) avec pembrolizumab versus 65.3% (47 sur 72) avec pembrolizumab + radiothérapie (2.51, 1.28-4.91 ; p=0.0071). La médiane de survie sans progression de la maladie était de 4.4 mois (IQR 2.9-5.9) sous pembrolizumab seul versus 9.0 mois (6.8-11.2) sous pembrolizumab + radiothérapie (hasard ratio [HR] 0.67, IC 95% 0.45-0.99 ; p=0.045), et la médiane de survie globale était de 8.7 mois (6.4-11.0) sous pembrolizumab seul versus 19.2 mois (14.6-23.8) sous pembrolizumab + radiothérapie (0.67, 0.54-0.84 ; p=0.0004). Aucun problème d’innocuité n’a été relevé dans l’analyse combinée.

L’ajout de la radiothérapie à l’immunothérapie pembrolizumab a amélioré de manière significative les réponses aux traitements et les résultats chez les patients atteints de cancer du poumon à petites cellules métastasé. Ces résultats justifient leur validation dans des essais randomisés de phase 3. Willemijn S M E Theelen, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 20 octobre 2020

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancergastrique #lenvatinib #pembrolizumab Lenvatinib + pembrolizumab dans un contexte de traitement de première intention ou de deuxième intention chez des patients atteints de cancer gastrique (EPOC1706) : essai de phase 2 ouvert à simple bras

Adénocarcinome gastrique à différenciation cellulaire faible à modérée (…), présence d’une métaplasie intestinale importante – caractérisée par la présence de cellules calciformes (considérée comme un facteur de risque pour le développement d’un adénocarcinome) avec en outre la présence d’épithélium fovéolaire. L’antre gastrique (…) est visible : projections digitales dans l’intestin.

Source iconographique : https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gastric_adenocarcinoma.jpg

Le pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1, résulte en une réponse tumorale chez environ 15% des patients atteints de cancer gastrique qui présentent un score combiné positif de PD-L1 ≥ 1. Le lenvatinib, un inhibiteur multikinase des récepteurs VEGF et d’autres récepteurs tyrosine kinase ont présenté une baisse des macrophages associés aux tumeurs et une infiltration augmentée de lymphocytes TDC8, résultant une augmentation de l’activité anti-tumorale des inhibiteurs de PD-1 sur un modèle expérimental in-vivo. Notre but était d’évaluer la combinaison lenvatinib + pembrolizumab chez des patients atteints de cancer gastrique avancé dans une étude de phase 2.

Cette étude était un essai de phase 2 ouvert à simple bras réalisé au Centre Hospitalier National du Cancer Est (Chiba, Japon). Les patients éligibles étaient âgés de vingt ans et plus, étaient atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne métastasé ou récurrent, présentaient un  statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, ainsi qu’une pathologie évaluable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, abstraction faite du nombre de lignes de traitement précédemment administrées. Les patients ont reçu [(lenvatinib 20 mg per os une fois par jour) + (200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines)] jusqu’à progression de la maladie, développement d’une toxicité intolérable, ou retrait de consentement. Le critère principal était l’obtention d’une réponse objective au traitement selon les critères RECIST, analysée chez tous les patients éligibles qui avaient reçu au moins une dose du traitement prévu par le protocole. Les analyses d’innocuité ont inclus tous ceux qui avaient reçu le traitement prévu par le protocole au moins une fois, abstraction faite de l’égibilité. (…).

Entre le 15 octobre 2018, et le 25 mars 2019, 29 patients ont été recrutés au cours de leur traitement de première ligne ou leur traitement de deuxième ligne. À la date de clôture de la base de données (20 mars 2020), la période médiane de suivi s’est était de 12.6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 10.5-14.3). 20 (69%, intervalle de Confiance [IC] 95% 49-85) patients sur 29 présentaient une réponse objective. Les évènements indésirables de grade 3 les plus communément relevés étaient hypertension (chez 11 [38%] patients), protéinurie (cinq [17%]), et diminution de la numération plaquettaire (deux [7%]). Aucun évènement indésirable de grade 4 lié au traitement, d’évènement indésirable grave, ou de décès lié au traitement n’est survenu.

Le traitement combiné [lenvatinib + pembrolizumab] a montré une activité anti-tumorale prometteuse accompagnée d’un profil de sécurité acceptable chez des patients atteints de cancer gastrique avancé. Sur la base de ces résultats, un essai confirmatoire sera programmé dans le futur. Akihito Kawazoe, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2020

Financement : Merck Sharp & Dohme.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Pembrolizumab et trastuzumab comme traitement de première ligne du cancer œsophagien, gastrique, ou gastro-œsophagien HER2-positif : essai de phase 2 ouvert à simple bras

Cancer de l'Estomac. Litographie de Bernard, d'après A. Chazal (env. 1825)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Two_sections_of_diseased_stomach_(cancer)

L’addition de trastuzumab à une chimiothérapie de première intention améliore la survie globale chez les patients atteins de cancer gastrique métastasé HER-2 positif. Nous avons évalué l’innocuité et l’activité du pembrolizumab en combinaison avec trastuzumab et chimiothérapie de première ligne dans le cas du cancer gastro-œsophagien métastasé (gastrique, œsophagien, ou de la jonction gastro-œsophagienne.

Cette étude monocentrique de phase 2 à l’initiative d’investigateurs, ouverte, non-randomisée, à simple bras, réalisée chez des patients d’âge ≥ 18 ans, atteints de cancer gastro-œsophagien métastasé. Les patients éligibles présentaient une pathologie quantifiable ou évaluable non-quantifiable, un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1, ou 2, et une fraction d’éjection du ventricule gauche d’au moins 53%. Les patients étaient éligibles pour recevoir un cycle initial d’induction à dose fixe de 200 mg pembrolizumab et d’une dose de charge de 8 mg / kg de trastuzumab administré par voie intraveineuse. Pour ce qui est des cycles suivants, les patients ont reçu 130 mg / m² d’oxaliplatine par voie intraveineuse ou 80 mg / m² de cisplatine au jour 1 850 mg / m² de capecitabine per os deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’une semaine de repos (ou 800 mg / m² par jour de 5-fluorouracile aux jours 1-5), et d’une dose fixe de 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse, et de 6 mg / kg de trastuzumab, administré au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Le critère principal était la survie sans progression à 6 mois définie par la proportion de patients vivants et ne présentant pas de progression de la pathologie à 6 mois, évaluée chez les patients qui avaient reçu au moins une dose de trastuzumab et de pembrolizumab. Ce protocole de traitement pouvait être considéré comme digne de prise en compte pour futures investigations si 26 patients ou plus sur un effectif total recruté de 37 étaient sans progression à 6 mois. (…).

Entre le 11 novembre 2016, et le 23 janvier 2019, 37 patients ont été recrutés. À la date précise de clôture de la base de données, le 6 août 2019, la période médiane de suivi des patients survivants était de 13.0 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 11.7-23.5). Le critère principal de l’essai a été satisfait ; 26 (70% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 54-83) patients sur 37 étaient sans progression de leur pathologie à 6 mois. 

L’événement indésirable lié au traitement les plus communément rencontré, quel qu’en soit le grade, était neuropathie, rapporté chez 36 (97%) des 37 patients. Les évènements indésirables de grade 3 et 4 le plus communément rencontrés étaient lymphocytopénie (sept [19%] patients avec évènement de grade 3 et deux [5%] avec évènement de grade 4), diminution du taux d’électrolytes de grade 3 (six [16%] patients), et anémie de grade 3 (quatre [11%] patients). Des évènements indésirables graves sont survenus chez deux patients (néphrite de grade 3 chez les deux patients entraînant une interruption du traitement). Quatre patients ont interrompu le pembrolizumab du fait d’évènements indésirables immunitaires. Aucun décès lié au traitement n’a été dénombré.  

Le pembrolizumab peut être efficacement combiné au trastuzumab et la chimiothérapie ; ce traitement présente une activité prometteuse dans le cas du cancer gastro-œsophagien métastasé HER2-positif. Un essai clinique de phase 3 randomisé d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité du pembrolizumab versus placebo en combinaison avec le trastuzumab et chimiothérapie en première ligne, pour le traitement de première ligne du cancer gastro-œsophagien est en cours. Yelena Y Janjigian, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 mai 2020

Financement : Merck & Co

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #métastasescérébrales #pembrolizumab Pembrolizumab pour le traitement des patients atteints de CBNPC avec métastases cérébrales : résultats à long terme et analyse de biomarqueurs à partir d’un essai de phase 2 non-randomisé, ouvert

Micrographie à fort grossissement d'une métastase cérébrale. On distingue le tissu sain sur la gauche; et le tissu tumoral sur la droite. La démarcation nette entre le tissu sain et le tissu tumoral est typique des métastases cérébrales.
Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Brain_metastasis_-_high_mag.jpg

Nous avons réalisé un essai sur le pembrolizumab chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ou d’un mélanome avec métastases non traitées pour déterminer l’activité du blocage de PD-1 dans le Système Nerveux Central (SNC). (…). Nous rapportons ici un rapport (…) mis à jour d’une nouvelle cohorte CBNPC.

C’était un essai de phase 2 réalisé chez des patients hospitalisés au Centre de Traitement du Cancer de Yale (CT, USA). Les patients éligibles avaient au moins 18 ans, étaient atteints d’un CBNPC de stade IV avec au moins une métastase cérébrale de 5 mm à 20 mm, non précédemment traitée(s) ou en progression après radiothérapie, exempts de symptômes neurologiques, ne nécessitaient pas de traitement aux corticostéroïdes ; et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance) inférieur à deux. 

Les critères de Réponse Modifiée selon les Critères d’Évaluation des Tumeurs Solides (mRECIST) ont été appliqués pour évaluer la pathologie au niveau du SNC (…). Les patients ont été traités au pembrolizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines. Les patients étaient répartis en deux cohortes : la cohorte n°1 était constituée de patients chez qui l’expression de PD-L1 était d’au moins 1% et la cohorte 2 était constituée de patients chez qui l’expression de PD-L1 était inférieure à 1% ou non évaluable. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de patients obtenant une réponse au niveau des métastases cérébrales (réponse partielle ou réponse complète, selon mRECIST). Tous les patients traités étaient analysés pour réponse au traitement. (…).

Entre le 31 mai 2014 et le 21 mai 2018, 42 patients ont été traités. La période médiane de suivi était de 8.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4.5-26.2). 

-11 (29.7% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 15.9-47.0]) patients sur 37 de la cohorte 1 ont présenté une réponse au traitement de leur métastase cérébrale. 

Aucune réponse au traitement n’a été relevée dans la cohorte 2. 

-Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement incluaient deux patients atteints de pneumonie ; et un patient atteint pour chacun des symptômes constitutionnels suivants : colite, insuffisance surrénalienne, hyperglycémie, hypokaliémie. Des évènements indésirables graves sont survenus chez six (14%) patients sur 42 et comprenaient pneumonie (n=2), insuffisance rénale aigüe, colite, hypokaliémie, et insuffisance surrénalienne (n=1 pour chacun des évènements). Aucun décès n’a été relevé.

Le pembrolizumab présente une activité dans les métastases cérébrales originaire d’un CBNPC primaire ; l’expression de PD-L1 de ces métastases doit être d’au moins 1% ; en outre, l’administration de pembrolizumab est sûr chez les patients n’ayant pas reçu de traitement préalable contre leurs métastases cérébrales. De futures investigations chez les patients atteints d’une pathologie cérébrale avec pour origine un CBNPC est justifiée. Sarah B Goldberg, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2020

Financement : Merck et Centre d’Étude du Cancer de Yale

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

P.S. Note de l'éditeur du présent post: 

Je vous recommande la lecture de:

https://www.rose-up.fr/magazine/immunotherapie-pd1-pdl1-cancer/

pour mieux appréhender le principe servant de force motrice au travail de Sarah B Goldberg, MD, et al, présenté ci-dessus.

#thelancetoncology #pembrolizumab #lymphomedehodgkin #pédiatrie Pembrolizumab chez les patients pédiatriques atteints d’’un mélanome avancé ou d’une tumeur solide ou lymphome PD-L1 positifs, avancés, récidivants ou réfractaires (KEYNOTE-051) : analyse intermédiaire d’une étude de phase 1-2 à simple bras, ouverte

Micrographie d'un lymphome de Hodgkin des ganglions lymphatiques. On distingue la cellule de Reed-Sternberg, avec pour caractéristique d'être de grande taille, pourvue d'un cytoplasme amphiphile abondant, et d'être binucléée, chaque noyau comportant un nucléole acidophile entouré d'un halo.
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hodgkin%27s_lymphoma_10X.jpg

Le pembrolizumab est un médicament approuvé pour le traitement du cancer avancé chez les adultes ; cependant, aucune information n’est disponible, ni sur son innocuité, ni sur son efficacité chez les patients pédiatriques. Notre but était d’établir la dose de pembrolizumab administrable en phase 2 et son innocuité et activité antitumorale chez les patients pédiatriques atteints de cancer avancé.

KEYNOTE-51 est un essai ouvert de phase 1-2 toujours en cours à l’heure actuelle. Dans cette analyse intermédiaire, des enfants âgés de 6 mois à 17 ans ont été recrutés dans 30 hôpitaux situés en Allemagne, Australie, Brésil, Canada, Corée du Sud, Etats-Unis, France, Israël, Italie, Royaume-Uni et en Suède. Les patients, atteints de mélanome ou d’une tumeur solide ou lymphome confirmés de manière centralisée, PD-L1 positifs, récidivants ou réfractaires, présentant un statut de rendement Lansky Play/Karnofsky de 50 ou plus, ont reçu du pembrolizumab par voie intraveineuse à une dose initiale de 2 mg / kg toutes les 3 semaines. Les paramètres de pharmacocinétique et de toxicité dose-limitante ont été utilisés pour établir la dose recommandable en phase 2 ; ainsi, l’innocuité et l’activité antitumorale à ladite dose ont été mesurés. Les critères principaux étaient la détermination des toxicités dose-limitantes à la dose maximale administrée, l’innocuité et la tolérance, ainsi que la proportion de patients présentant une réponse objectif au pembrolizumab pour chaque type de tumeur selon  les critères RECIST version 1.1 ou selon les Critères Internationaux de Réponse des Neuroblastomes. L’innocuité et l’efficacité ont été évalués chez tous les patients traités, ayant reçu au moins une dose de pembrolizumab. Le compte rendu chez les patients atteints du lymphome de Hodgkin classique récidivant ou réfractaire ont fait l’objet d’un compte rendu ultérieur. (…). Cet essai est toujours en cours.

Sur les 863 patients dépistés entre le 23 mars 2015 et le 3 septembre 2018, 796 étaient atteints de tumeurs évaluables pour ce qui est de leur expression de PD-L1 (278 [35%] étaient PD-L1 positifs) ; 155 patients éligibles ont été recrutés et 154 ont reçu au moins une dose de pembrolizumab. La médiane d’âge était de 13 ans [Intervalle Interquartile - IQR - 8-15]. La durée médiane de suivi était de 8.6 mois [IQR 2.15-16.4]. Aucune toxicité dose-limitante n’a été rapportée en phase 1, et les concentrations plasmatiques en pembrolizumab étaient consistantes avec celles rapportées chez les adultes ; la dose recommandable en phase 2 a donc été établie à 2 mg / kg toutes les 3 semaines. Sur les 154 patients traités, 69 ont présenté des évènements indésirables de grade 3-5. (…). Deux patients sont décédés. (…). Sur 15 patients atteints du lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire, deux ont présenté des réponses complètes et sept ont présenté des réponses partielles ; ainsi, neuf patients ont obtenu une réponse antitumorale objective (60.0%, Intervalle de Confiance [IC] 32.3-83.7). Sur 136 patients atteints de tumeurs solides et d’autres lymphomes, huit présentaient une réponse partielle (…) ; la proportion de patients obtenant une réponse objective étant de 5.9% (IC 95% 2.6-11.3).

Le pembrolizumab a bien été toléré, et a présenté une activité antitumorale encourageante chez les patients pédiatriques atteints du lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire, ces résultats étant consistants avec ceux obtenus chez les adultes. Le pembrolizumab a montré une faible activité antitumorale dans la majorité des types de tumeurs chez les enfants ; et les réponses n’ont été observées que sur un petit nombre de tumeurs PD-L1 positives, suggérant que la seule expression de PD-L1 ne représente pas un biomarqueur suffisant pour la sélection des patients pédiatriques susceptibles de répondre aux inhibiteurs du point de contrôle de l’immunité PD1. Birgit Georger, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 décembre 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme, une filiale de Merck & Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #carcinomedelatêteetducou #pembrolizumab #cetuximab #chimiothérapie Pembrolizumab en monothérapie ou avec chimiothérapie versus cetuximab avec chimiothérapie pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou récidivant (KEYNOTE-048) : étude de phase 3 randomisée, ouverte

Illustration d'un cancer de la tête et du cou.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Head_%26_Neck_Cancer.png

Le pembrolizumab est un médicament actif avec action reconnue sur le cancer des cellules squameuses de la tête et du cou (CCSTC), avec expression du ligand 1 de mort cellulaire programmée (PDL1).

KEYNOTE-048 est une étude randomisée de phase 3 dont les participants sont des patients atteints de CCSTC localement incurable, récidivant ou métastasé, réalisé dans 200 sites situés dans 37 pays. Les participants étaient stratifiés en fonction de l’expression de PD-L1, le statut de p16, l’indice de performance, et répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab seul, pembrolizumab + platine et  5-fluorouracile (pembrolizumab + chimiothérapie), ou  cetuximab + platine et 5-fluorouracile (cetuximab + chimiothérapie). Les investigateurs et les participants avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Ni les investigateurs, ni les participants, ni les représentants du laboratoire sponsor n’avaient accès aux résultats du score combiné positif de PD-L1 (CPS) ; la positivité de PD-L1 n’étant pas requise pour participer à l’étude. 

Les critères principaux étaient la survie globale (à partir de la randomisation jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause) et la survie sans progression (temps à partir de la randomisation jusqu’à la progression de la maladie confirmée par imagerie ou décès quelle qu’en soit la cause, abstraction faite de l’ordre chronologique de survenue des évènements mentionnés) dans la population en intention de traiter. L’efficacité a été évaluée en fonction de 14 hypothèses formulées au départ (…). L’innocuité était évaluée dans la population en intention de traiter (tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du traitement qui leur était alloué).

Entre le 20 avril 2015 et le 17 janvier 2017, 882 participants ont été assignés par randomisation à leur traitement : pembrolizumab seul (n=301), [pembrolizumab + chimiothérapie] (n=281), ou [cetuximab + chimiothérapie] (n=300) ; 754 (85%) présentaient un CPS de 1 ou plus, et 381 (43%) un CPS de 20 ou plus. 

A la deuxième analyse intermédiaire, le traitement pembrolizumab seul a amélioré la survie globale versus le traitement [cetuximab + chimiothérapie] dans la population présentant un CPS de 20 ou plus (médiane de survie 14.9 mois versus 10.7 mois, hazard ratio [HR] 0.61 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.45-0.83], p=0.0007) et dans la population présentant un CPS de 1 ou plus (12.3 versus 10.3, 0.78 [0.64-0.96], p=0.0086) et était non-inférieure dans la population totale (11.6 versus 10.7, 0.85 [0.71-1.03].

Le traitement [Pembrolizumab + chimiothérapie] a amélioré la survie globale versus le traitement [cetuximab + chimiothérapie] dans la population totale (13.0 mois versus 10.7 mois, HR 0.77 [IC 95% 0.64-0.96], p=0.0034) et était non-inférieur dans la population totale (11.6 versus 10.7, 0.85 [0.71-1.03]) à la seconde analyse intermédiaire et dans la population présentant un CPS de 20 ou plus (14.7 versus 11.0, 0.60 [0.45-0.82], p=0.0004) et dans la population présentant un CPS de 1 ou plus (13.6 versus 10.4, 0.65 [0.53-0.80], p<0.0001) à l’analyse finale. 

Ni le pembrolizumab seul ni le pembrolizumab + chimiothérapie n’ont amélioré la survie sans progression à la deuxième analyse intermédiaire. 

À l’analyse finale, des événements indésirables de grade 3 ou plus étaient survenus chez 164 (55%) patients sur les 300 traités du groupe pembrolizumab seul, chez 235 (85%) patients sur les 276 du groupe pembrolizumab + chimiothérapie et chez 239 (83%) sur les 287 du groupe cetuximab + chimiothérapie. Des évènements indésirables ont mené au décès de 25 (8%) participants du groupe pembrolizumab seul, de 32 (12%) participants du groupe pembrolizumab + chimiothérapie, et 28 (10%) participants du groupe cetuximab + chimiothérapie.

Sur la base de l’observation de l’efficacité et de l’innocuité, le traitement [pembrolizumab + platine et 5-fluorouracile] représente un traitement approprié de première ligne du CCSTC récidivant ou métastasé; et le traitement [pembrolizumab en monothérapie] est un traitement de première ligne approprié du CCSTC récidivant ou métastasé PD-L1 positif. Prof Barbara Burtness, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 octobre 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation :  NZ

#thelancet #exclusif #cancerdupoumonnonàpetitescellules #pembrolizumab #chimiothérapie Pembrolizumab versus chimiothérapie dans le cas du cancer du poumon non à petites cellules, exprimant PD-L1, localement avancé ou métastasé (KEYNOTE-042) : essai de phase 3 randomisé, ouvert et contrôlé

Modèle en 3 dimensions du pembrolizumab
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pembrolizumab_5DK3.png

Le pembrolizumab administré en monothérapie de première intention améliore la survie globale et la survie sans progression de la maladie chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules non préalablement traité, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50 %. Nous avons poursuivi des investigations relatives à la survie globale, après traitement avec pembrolizumab en monothérapie chez des patients exprimant PD-L1 avec un score TPS ≥ 1.

Cet étude ouverte de phase 3, randomisée, a été réalisée dans 213 centres situés dans 32 pays. Les patients éligibles étaient des adultes (âge ≥ 18 ans) atteints de cancer du poumon non à petites cellules non préalablement traité, localement avancé ou métastasé, ne présentant pas de mutation du gène EFGR ou de translocation du gène ALK, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, avec une espérance de vie ≥ 3 mois et un score TPS d’expression de PD-L1 ≥ 1%. La randomisation était effectuée par ordinateur à l’aide d’un système de réponse vocale interactive, stratifiée par région de recrutement (Asie du Sud-Est versus reste du monde), statut de rendement ECOG (0 versus 1), histologie (squameux versus non-squameux), et par niveau de score TPS d’expression de PD-L1 (≥ 50% versus 1-49%). Les patients recrutés étaient répartis au hasard (1:1) par blocs de quatre (4) patients (…) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois (3) semaines sur une période allant jusqu’à 35 cycles ou une chimiothérapie à base de platine au choix de l’investigateur, sur une période allant de quatre à six cycles. Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la survie globale chez les patients présentant un score TPS ≥ 50%, un score TPS ≥ 20%, et un score TPS ≥ 1% (seuils aux tests de signification statistique unilatérale p=0.0122, p=0.0120 et p=0.124, respectivement) dans la population en intention de traiter (…).

Du 19 décembre 2014 au 6 mars 2017, 1 274 patients (902 hommes, 372 femmes, dont la moyenne d’âge était de 63 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 57-69) avec un score TPS d’expression de PDL-1 ≥ 1% étaient désignés au hasard pour recevoir le pembrolizumab (n=637) ou la chimiothérapie (n=637) et inclus dans la population en intention de traiter. 599 (47%) patients présentaient un score TPS ≥ 50% et 818 patients présentaient un score TPS ≥ 20%. À partir du 26 février 2018, la durée moyenne de suivi s’est établie à 12.8 mois. La survie globale était significativement plus élevée dans le groupe pembrolizumab que dans le groupe chimiothérapie dans les trois groupes de populations définis selon le score TPS (≥ 50%, hazard ratio 0.69, Intervalle de Confiance [IC] 0.56-0.85, p=0.0003 ; ≥ 20% 0.77, 0.64-0.92, p=0.0020, ≥1% 0.81, 0.71-0.93, p=0.0018). Les valeurs moyennes de survie des populations définies selon le score TPS était de 20.0 mois (IC 95% 15.4-24.9) pour le groupe pembrolizumab versus 12.2 mois (10.4-14.2) pour le groupe chimiothérapie, 17.7 mois (15.3-22.1) versus 13.0 mois (11.6-15.3) et 16.7 mois (15.3-22.1) versus 12.1 (11.3-13.3), respectivement. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus liés aux traitements sont survenus chez 113 (18%) des 636 patients du groupe pembrolizumab et chez 252 (41%) des 615 patients du groupe chimiothérapie ; ces évènements indésirables étaient à issue fatale chez 13 (2%) et 14 (2%) des patients, respectivement.

Le profil bénéfice/risque suggère que le pembrolizumab en monothérapie peut être étendu comme traitement de première intention chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules ne présentant pas de mutation sensibilisante du gène EGFR ou d’altérations du gène ALK ; en outre, ce traitement peut est valide même dans les cas de faible score TPS d’expression de PD-L1. Prof Tony S K Mok, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #CarcinomeÀCellulesSquameuses #Pembrolizumab Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, ou cetuximab pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou (KEYNOTE-040) : une étude de phase 3 randomisée, en ouvert

Carcinome à cellules squameuses (National Cancer Institute, 1985)
Source : https://he.m.wikipedia.org/wiki/%D7%A7%D7%95%D7%91%D7%A5:Squamous_Cell_Carcinoma1.jpg

Il existe quelques options de traitement efficace pour des patients atteints de carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou. Le pembrolizumab a montré une activité antitumorale accompagnée d’une toxicité gérable dans des essais de phase précoce. Notre but était de comparer l’efficacité et l’innocuité du pembrolizumab versus traitement habituel pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou.

Nous avons effectué un essai randomisé en ouvert de phase 3 dans 97 centres médicaux situés dans 20 pays. Des patients, atteints de carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou, ayant progressé au cours ou à la suite de l’administration d’un traitement à base de platine d’une maladie récidivante ou métastatique (ou les deux), ou dont la maladie avait récidivé ou progressé dans les 3-6 mois suivant un traitement multimodal contenant du platine pour administration lors d’une pathologie localement avancée, étaient répartis au hasard (1:1) par blocs de quatre à l’aide d’un système de réponse vocale interactif et d’un système de page internet de réponse intégrée, pour recevoir le pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes le 3 semaines ou un traitement à base de méthotrexate, docetaxel, ou cetuximab  à des doses standard, au choix de l’investigateur (groupe traitement habituel). Le critère principal de l’étude était la survie globale dans la population en intention de traiter. L’innocuité était analysée dans la population traitée per protocole. (…) Le recrutement de patients pour cet essai est maintenant clos.

Entre le 24 décembre 2014 et le 13 mai 2016, la répartition au hasard des patients s’est effectuée comme suit : 247 patients ont rejoint le groupe pembrolizumab et 248 patients ont rejoint le groupe traitement habituel. Au 15 mai 2017, 181 (73%) des 247 patients du groupe pembrolizumab et 207 (83%) du groupe traitement habituel étaient décédés. La médiane de survie globale dans la population en intention de traiter était de 8.4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 6.4 – 9.4) sous pembrolizumab et de 6.9 mois (5.9-8.0) sous traitement habituel (hazard ratio 0.80, 0.65-0.98, valeur nominale de p=0.0161). Il y eut moins de patients recevant le traitement pembrolizumab présentant des événements indésirables de grade 3 ou plus liés aux traitements que de patients du groupe traitement habituel présentant des événements indésirables de même catégorie, liés aux traitements (33 [13%] sur 246 versus 85 [36%] sur 234) L’événement indésirable lié aux traitements le plus communément relevé était hypothyroïdisme chez les patients sous pembrolizumab (chez 33 [13%] patients) et fatigue chez les patients sous traitement habituel (chez 43 d’entre eux [18%]). Le décès lié aux traitements est survenu chez quatre patients traités avec le pembrolizumab (de cause non définie, de perforation du colon, d’une progression néoplasique maligne, et d’un syndrome de Stevens-Johnson) et chez deux patients recevant le traitement habituel (progression néoplasique maligne et pneumonie).

La prolongation de la survie globale significative sur le plan clinique ainsi qu’un profil d’innocuité favorable du pembrolizumab chez les patients atteints de carcinome à cellules squameuses métastatique de la tête et du cou soutiennent la poursuite des essais cliniques d’évaluation du pembrolizumab comme monothérapie et comme élément intégré d’une thérapie combinée, à des stades plus précoces de la maladie. Prof Ezra EW Cohen, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 novembre 2018

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merck & Co

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ