#Cell #mélanome #vorinostat #BRAF #MEK Vulnérabilité acquise du mélanome résistant aux médicaments avec potentiel thérapeutique

BRAF V600E mutant melanoma = Mélanome porteur de la mutation BRAF V600E
Sensitive cell = Cellule sensible
Resistant cell = Cellule résistante
HDACi = Histone-désacétylase(i)
Viable = Viable
Lethal = Létal
MAPK = Protéine Kinase Activée par des Agents Mitogènes
ROS = Dérivés Réactifs de l'Oxygène 

Les mélanomes présentant des mutations BRAF (V600) traités avec des inhibiteurs des kinases BRAF et MEK développent presque invariablement une résistance fréquemment causée par la réactivation de la voie de signalisation MAPK (protéine kinase activée par des agents mitogènes). Afin d’identifier des nouvelles options de traitements ciblant cette catégorie de patients, nous avons effectué la recherche de vulnérabilité acquises de mélanomes résistants aux inhibiteurs de MAPK. Nous avons trouvé que la résistance aux inhibiteurs de BRAF + MEK était associé à des niveaux augmentés de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO). Un traitement ultérieur avec l’inhibiteur de l’histone-désacétylase vorinostat supprime SLC7A11, menant à un accroissement létal de DRO dans les cellules résistantes aux médicaments. Cela cause une mort par apoptose des cellules tumorales résistantes aux médicaments uniquement. Ainsi, le traitement du mélanome résistant aux inhibiteurs de BRAF avec vorinostat a pour résultat une nette régression des tumeurs, chez la souris. Dans une étude menée chez des patients atteints de mélanome résistants aux inhibiteurs de BRAF + MEK, nous avons trouvé que le vorinostat peut sélectivement détruire les cellules tumorales résistantes aux médicaments, fournissant ce faisant la preuve de concept de la forme nouvelle de thérapie identifiée ici. Liqin Wang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 mai 2018

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Vorinostat plus tacrolimus et mycophenolate pour la prévention de la réaction du greffon contre l’hôte suite à une diminution d’intensité d’opération de conditionnement allogénique lors d’une transplantation de cellules souches hématopoïétiques provenant d’un donneur apparenté: un essai de phase 1/2

Des chercheurs de Marseille et de Montpellier ont permis à des souris amnésiques de retrouver la mémoire grâce à une greffe de cellules souches humaines, expérience qui pourrait ouvrir la voie à des essais cliniques sur des patients humains. (Reuters/Simon Akam). 24 juin 2011, 14h31
Source iconographique et légendaire: http://www.lexpress.fr/actualites/2/actualite/des-chercheurs-rendent-la-memoire-a-des-souris-amnesiques_1005930.html

La réaction aigüe du greffon contre l’hôte (GVHD) reste un obstacle à une application plus répandue de la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Le vorinostat est un inhibiteur des histone désacétylases qui a montré la propriété d’atténuer la GVHD sur des modèles précliniques. Notre but était d’étudier la sécurité et l’activité du vorionostat, en combinaison avec une immunoprophylaxie standard, pour la prévention d’une GVHD chez des patients soumis à une transplantation de cellules hématopoïétiques provenant d’un donneur apparenté, sous conditions atténuées de conditionnement allogénique.

Entre le 31 mars 2009 et le 8 février 2013, nous avons effectué une étude prospective de phase 1/2 à groupe unique dans deux centres situés aux USA. Nous avons recruté des adultes (âge ≥ 18 ans) atteints de maladies hématologiques à haut risque, qui étaient candidats à une transplantation de cellules souches hématologiques sous conditionnement atténué, et dont la compatibilité HLA donneur était de 8/8 ou 7/8. Tous les patients ont été soumis à un traitement de conditionnement à base de fludarabine (40 mg/m² par jour pendant 4 jours), de busulfan (3,2 mg/kg par jour pendant 2 jours) et une immunoprophylaxie GVDH à base de mycophenolate mofetil (1 g trois fois par jour, du jour 0 au jour 28) et tacrolimus (0,03 mg/kg par jour, titré jusqu’à un niveau cible de 8-12 ng/ml, commençant au jour -3 jusqu’au jour 180). Le vorinostat (soit 100 mg soit 200 mg, deux fois par jour) a commencé 10 jours la transplantation de cellules hématopoïétiques jusqu’au jour 100. Le critère principal mesuré était l’incidence cumulée de GVHD aigüe de grade 2-4 au jour 100. (…).

50 patients étaient évaluables, à la fois pour les effets toxiques comme pour la réponse ; huit patients supplémentaires ont été inclus dans l’analyse des effets toxiques. Tous les patients ont reçu des neutrophiles et des plaquettes selon un calendrier prédéterminé, après la transplantation des cellules souches hématopoïétiques. L’incidence cumulée de GVHD aigüe de grade 2-4 au jour 100 était de 22% (Intervalle de Confiance [IC] 13-36). Les événements indésirables non-hématologiques incluaient troubles électrolytiques (n=15), hyperglycémie (11), infections (six), mucosite (quatre), et activité augmentée des enzymes hépatiques (trois). Des thrombocytopénies non-symptomatiques après greffe ont représenté des événements indésirables de grade 3-4 (neuf) les plus fréquents ; ces cas transitoires se sont toutefois résolus rapidement.

L’administration du vorinostat en combinaison d’une prophylaxie GVHD standard suite à une transplantation de cellules hématopoïétiques sous conditions atténuées de conditionnement a été déterminée comme sûre, et associée à une incidence de GVHD aigüe sévère plus basse que prévue. Des études supplémentaires sont nécessaires pour étudier plus à fond l’effet du vorinostat pour la prévention du GVHD dans un contexte de transplantation de cellules hématopoïétiques plus large. Sung Won Choi MD et al, in The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 30 novembre 2013 

Financement : Merck, Leukemia and Lymphoma Society, National Institute of Health, St Baldrick’s Foundation, Michigan Institute for Clinical and Health Research

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Vorinostat ou placebo en combinaison avec bortezomib chez des patients atteints de myélome multiple (VANTAGE 088) : une étude en double aveugle, multicentrique et randomisée

Complications du myélome
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_166/site/html/4.html

Le propos de cet essai était l’étude de l’efficacité et de la tolérance du vorinostat administré en combinaison avec bortezomib pour le traitement de patients avec myélome multiple récidivant ou réfractaire.

Dans notre essai de phase 3 en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo, nous avons recruté des adultes (âge ≥18ans) admis dans 174 hôpitaux universitaires situés dans 31 pays dans le monde. Les patients éligibles devaient être atteints d’un myélome multiple non réfractaire ayant déjà répondu à un traitement (de un à trois régimes de traitements), mais avec une pathologie en progression au moment de l’inclusion, et présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins, et ne présentant aucune rémanence d’effets toxiques datant des traitements précédents. Nous avons exclu a priori les patients avec résistance connue au bortezomib. Nous avons réparti les patients au hasard (1:1) à l’aide d’un système de voix interactif pour être soumis à des cycles de 21 jours de traitement au bortezomib (1.3 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 4, 8, et 11) en combinaison avec vorinostat par voie orale (400 mg) ou placebo correspondant aux jours 1-14. Nous avons classé les patients en fonction du stade tumoral à la ligne de base (stade 1 ou stade ≥ 2 selon le système international de stadification), du status relatif à la transplantation de moelle osseuse préalable (oui ou non), et en fonction du nombre de régimes antérieurs (1 ou ≥2). Le critère principal d’évaluation mesuré était la survie sans progression de la maladie (PFS) dans la population en intention de traiter. Nous avons relevé les événements indésirables chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 24 décembre 2008 et le 8 septembre 2011, nous avons réparti de manière aléatoire 317 patients éligibles dans le groupe vorinostat (315 d’entre eux ont reçu au moins une dose de médicament) et 320 dans le groupe placebo (tous ont reçu au moins une dose). La PFS médiane était de 7,63 mois (Intervalle de Confiance -IC-  95% 6,87 – 8,40) dans le groupe vorinostat et de 6,83 mois (5,67 – 7,73) dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 0,77 ; IC 95% 0,64 – 0,94 ; p=0,0100). 312 (99%) des 315 patients du groupe vorinostat et 315 (98%) des 320 patients du groupe placebo ont montré des événements indésirables (300 [95%] événements indésirables dans le groupe vorinostat et 282 [88%] dans le groupe de contrôle ont été considérés comme liés au  traitement). Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient thrombocytopénie (143 [45%] patients du groupe vorinostat versus 77 [24%] patients du groupe placebo), neutropénie (89 [28%] versus 80 [25%], et anémie (53 [17%] versus 40 [13%]).

La combinaison vorinostat + bortezomib a prolongé la PFS en comparaison de bortezomib + placebo ; la pertinence clinique de cette différence de PFS entre les deux groupes reste incertaine. Différents schémas thérapeutiques avec bortezomib et vorinostat pourraient améliorer la tolérance et amplifier l’activité. Meletios Dimopoulos MD et al, in The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 19 Septembre 2013

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

La recherche d’un traitement contre le VIH: combattre l’infection latente

Evènements non classant sida: complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux. In Revue des Maladies Respiratoires Volume 29, Issue 6, June 2012, Pages 785-792
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0761842512001283

Les stratégies d’élimination d’une infection au VIH persistante, malgré les traitements actuels, et avec le potentiel de guérir cette infection au VIH ; sont d’un grand intérêt. Un patient semble avoir guéri d’une infection au VIH après avoir reçu une transplantation de moelle osseuse composée de cellules résistantes au virus ; cette stratégie n’est toutefois pas  applicable au plus grand nombre de personnes infectées. Plusieurs essais cliniques sont en cours, dans lesquels les médicaments sont utilisés comme activateurs des cellules porteuses du virus latent. Dans une récente étude, les investigateurs ont montré que l’activation d’une infection latente au VIH chez des patients sous thérapie antirétrovirale pourrait être obtenue avec une dose unique de vorinostat, agent anticancéreux breveté inhibiteur de l’histone désacétylase. Bien que ces études ne conduisent pas encore à la guérison en tant que telle, de telles études fournissent des éléments d’ouverture vers de nouvelles avenues dans le domaine de la recherche de nouveaux traitements. Des études cliniques, aux protocoles de plus longue durée d’administration des médicaments, avec des agents de substitution, avec des approches différentes de combinaison de médicaments, de la thérapie génique, et des approches de modulation du système immunitaire sont en cours. Prof Stephen J Kent MD, in The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication, 5 March 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ