#thelancet #cancerducoldel’utérus #radiochimiothérapie #bevacizumab Cancer du col de l’utérus

Cellule tumorale de cancer de l'utérus. Copyright: Steve Gschmeissner / Science Photo Library

Chaque année, plus de 500 000 femmes reçoivent le diagnostic d’un cancer de l’utérus ; et 300 000 d'entre elles en décèdent. Les sous-types à haut risque du papilloma virus humain (HPV) sont la cause de la maladie dans la majorité des cas. Cette maladie pourtant est largement évitable. Environ 90% des cancers de l’utérus surviennent dans des pays à faible revenu et à revenu modéré du fait du manque de programmes de dépistage et de vaccination contre les infections par le virus HPV. Dans les pays à haut revenu, l’incidence du cancer du col de l’utérus et du taux de mortalité associé ont diminué de plus de moitié dans les 30 dernières années depuis l’introduction de programmes officiels de dépistages. Le traitement dépend de l’étendue de la maladie au moment du diagnostic et des ressources en matière de prise en charge disponibles localement, pouvant impliquer à la fois une hystérectomie radicale ou une radiochimiothérapie, ou une combinaison des deux. Des procédures chirurgicales visant à préserver la fertilité sont aujourd’hui appliqués comme traitements standard chez les femmes à faible risque ou chez les femmes dont la pathologie a été diagnostiquée à un stade précoce. Des avancées techniques dans le domaine de la radiothérapie, comme la radiothérapie à modulation d’intensité, permettent de diminuer les toxicités dues aux traitements chez les femmes atteintes d’une pathologie à un stade localement avancé. 

Chez les femmes atteintes d’une pathologie métastatique ou récidivante, le pronostic global demeure mauvais ; néanmoins, l’introduction de l’agent anti-VEGF bevacizumab a permis d’augmenter la survie globale sur une période de temps supérieure à 12 mois. Des résultats préliminaires obtenus lors d’essais d’immunothérapeutiques nouvelles, similaires à ceux obtenus pour le traitement d’autres tumeurs solides, montrent des résultats prometteurs. Paul A Cohen, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #canceroropharyngé #cisplatine #cetuximab Radiothérapie plus cetuximab ou cisplatine en cas de cancer oropharyngé positif lié à une infection au papillomavirus humain (NRG Oncology RTOG 1016) : essai de non-infériorité randomisé, multicentrique

Evaluation de l’utilisation de la cisplatine ou du cetuximab pour réduire la toxicité des cancers de l’oropharynx liés au papillomavirus humain (HPV) dans le cadre des essais de non-infériorité de phase 3 (RTOG 1016)

Les patients atteints de cancer squameux de l’oropharynx et positifs pour le papillomavirus humain (HPV) présentent un taux de survie élevé lorsqu’ils sont traités par radiothérapie plus cisplatine. La question de savoir si le remplacement de la cisplatine par le cetuximab – un anticorps contre le récepteur de croissance épidermique – peut préserver un taux élevé de survie tout en réduisant la toxicité, reste sans réponse. Nous avons poursuivi des investigations afin de définir si le cetuximab pouvait maintenir une proportion élevée de patients survivants et réduire les toxicités aigüe et tardive.

Le RTOG 1016 est un essai de non-infériorité randomisé, multicentrique, réalisé au niveau de 182 centres de santé aux États-Unis et au Canada. Les critères d’éligibilité comprenaient la présence d’un carcinome de l’oropharynx histologiquement confirmé HPV-positif ; de catégories cliniques T1-T2, N2a-N3 M0 ou T3-T4, N0-N3 M0 selon la 7^ème édition de l’American Joint Committee sur le Cancer ; un statut de rendement Zubrod de 0 ou 1 ; et présentant des fonctions médullaires, hépatiques et rénales adéquates. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1) pour recevoir [radiothérapie + cetuximab] ou [radiothérapie + cisplatine]. Un équilibrage de la randomisation était réalisé à l’aide de la technique de permutations de blocs, et les patients étaient stratifiés selon leur catégorie T (T1-T2 versus T3-T4), leur catégorie N (N0-N2a versus N2b-N3), leur statut de rendement Zubrod (0 versus 1), et leur historique de tabagisme (≤ 10 paquets-années versus > 10 paquets-années). Les patients étaient assignés à recevoir le cetuximab par voie intraveineuse à une dose de charge de 400 mg/m² par semaine, sept fois (total= 2 150 mg/m²), ou la cisplatine 100 mg/m² aux jours 1 et 22 de la radiothérapie (total=200 mg/m²). Tous les patients ont reçu un traitement accéléré de radiothérapie à modulation d’intensité à délivrée à raison de 70 Gy en 35 fractions sur 6 semaines, à raisons de six fractions par semaine (avec deux fractions données sur une journée, à au moins 6 heures d’intervalle. Le critère principal était la survie globale, définie à partir de la randomisation jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause, avec une marge de non-infériorité de 1.45. L’analyse principale était réalisée sur la population en intention de traiter, où tous les patients satisfaisant aux critères d’éligibilité étaient inclus. (…).

Entre le 9 juin 2011 et le 31 juillet 2014, 987 patients ont été recrutés ; 849 d’entre eux étaient assignés pour recevoir soit [radiothérapie + cetuximab (n=425)] soit [radiothérapie + cisplatine (n=424)]. 399 patients assignés au traitement cetuximab et 406 patients assignés au traitement cisplatine étaient éligibles pour analyse par la suite. À la suite d’un suivi d’une durée médiane de 4.5 ans, la radiothérapie + cetuximab n’a pas satisfait aux critères de non – infériorité, s’agissant de la survie globale (hazard ratio [HR] 1.45, limite supérieure de l’Intervalle de Confiance unilatéral [IC] 95% 1.94 ; p=0.5056 pour la non-infériorité ; valeur unilatérale au test de Mantel – Haenzel de p=0.0163). La survie globale à 5 ans était de 77.9% (IC 95% 73.4-82.5) dans le groupe cetuximab versus 84.6% dans le groupe cisplatine (80.6-88.6). La survie sans progression de la maladie était significativement plus basse dans le groupe cetuximab en comparaison du groupe cisplatine (HR 1.72, IC 95% 1.29-2.29 ; p=0.0002 ; survie sans progression à 5 ans 67.3% ; IC 95% 62.4-72.2 versus 78.4%, 73.8-83.0), et l’échec des traitements sur le plan locorégional était significativement plus élevé dans le groupe cetuximab que dans le groupe cisplatine (HR 2.05, IC 95% 1.35-3.10 ; taux à 5 ans 17.3%, IC 95% 13.7-21.4 versus 9.9%, 6.9-13.6). Les taux de toxicité aigüe modérée à sévère (77.4%, IC 95% 73.0-81.5 versus 81.7%, 77.5-85.3 ; p=0.1586) et de toxicité tardive modérée à sévère (16.5%, IC 95% 12.9-20.7 versus 20.4%, 16.4-24.8 ; p=0.1904) étaient similaires entre les groupe cetuximab et cisplatine.

Chez les patients atteints de carcinome de l’oropharynx HPV-positif, le traitement [radiothérapie + cetuximab] a produit une survie globale et une survie sans progression de la maladie inférieures à celles observées chez les patients recevant [radiothérapie + cisplatine]. [Radiothérapie + cisplatine] représente donc le traitement standard chez les patients atteints de carcinome de l’oropharynx HPV-positifs, éligibles. Prof. Maura L. Gillison, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2018

Financement : National Cancer Institute USA, Eli Lilly, et The Oral Cancer Foundation

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online  

Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #HPV #vaccin9valent Analyses d’efficacité finale, d’immunogénécité et d’innocuité du vaccin papillomavirus 9-valent chez des femmes âgées de 16 à 26 ans : essai en double-aveugle, randomisé

Papilloma Virus Humain comme vu au microscope à balayage électronique (Octobre 1986)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Papilloma_Virus_(HPV)_EM.jpg

Les analyses principales d’une étude menées chez des jeunes femmes âgées de 16 à 26 ans ont montré l’efficacité du vaccin papillomavirus 9-valent (9vHPV ; HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, et 58) contre les infections et les maladies liées à HPV 31, 33, 45, 52, et 58 ainsi que sa non-infériorité en termes de réponses des anticorps contre HPV 6, 11, 16 et 18 en comparaison du vaccin HPV quadrivalent (qHPV ; HPV 6, 11, 16, et 18). Notre but était de rendre compte de l’efficacité du vaccin 9vHPV sur une période allant jusqu’à 6 années suivant une première administration et les réponses des anticorps sur 5 ans.

Nous avons pris en charge cette étude randomisée, en double-aveugle d’évaluation de l’efficacité d’immunogénécité, et d’innocuité du vaccin 9vHPV effectuée dans 105 sites d’études situés dans 18 pays. Des femmes âgées de 16 à 26 ans, en bonne santé, dépourvues d’historique de cytologie cervicale, sans historique de résultats anormaux de biopsie cervicale, et ayant eu quatre partenaires sexuels au plus au cours de leur vie, ont été réparties de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système centralisé de randomisation par blocs 2x2 pour recevoir trois injections intramusculaires sur 6 mois du vaccin 9vHPV ou qHPV (contrôle). Ni les participantes, ni les investigateurs de l’étude, ni les personnels des sites d’études, ni le personnel de laboratoire, ni les membres de l’équipe du laboratoire sponsor, ni les membres du comité d’arbitrage n’avaient accès au tableau de randomisation des groupes de vaccination. Les critères principaux d’évaluation étaient l’incidence de pathologie cervicale de haut grade (néoplasie intraépithéliale cervicale de grade 2/3, adénocarcinome in situ, carcinome cervical invasif), maladie vulvaire (néoplasie intraépithéliale vulvaire de grade 2/3, cancer vulvaire), et maladie vaginale (néoplasie intraépithéliale vaginale de grade 2/3, cancer vaginal) liée à HPV 31, 33, 45, 52, et 58 et une non-infériorité (excluant une diminution de 1.5 fois) des moyennes géométriques des titres de anti-HPV 6, 11, 16, et 18 (GMT). 

Des échantillons de tissus ont été évalués pour diagnostic histopathologique et dépistés pour recherche d’ADN de HPV. Les réponses des anticorps sériques ont été mesurées à l’aide d’un immunoessai compétitif Luminex. La mesure principale d’efficacité était la supériorité d’analyse dans la population d’efficacité per protocole, les variables appuyant l’efficacité étaient analysées dans la population en intention de traiter modifiée, et l’évaluation principale de l’immunogénécité était l’analyse de non-infériorité. (…).

Entre le 26 septembre 2007 et le 18 décembre 2009, nous avons recruté et réparti de manière aléatoire 14 215 participantes pour recevoir le vaccin 9vHPV (n=7106) ou le vaccin qHPV (n=7109). Dans la population per protocole, l’incidence de maladies cervicales, vulvaires et vaginales de haut grade liées à HPV 31, 33, 45, 52, et 58 était de 0.5 cas pour 10 000 personnes-années dans le groupe 9vHPV et de 19.0 cas pour 10 000 personnes-années dans le groupe qHPV, représentant une efficacité de 97.4% (Intervalle de  Confiance [IC] 95% 85.0-99.0). Les GMTs de HPV 6, 11, 16, et 18, mesurés à partir d’un mois et jusqu’à trois ans après vaccination, étaient non inférieurs dans le groupe 9vHPV versus le groupe qHPV. Aucune différence significative sur le plan clinique en termes d’événements indésirables graves n’a été notée entre les groupes de l’étude. 11 participantes sont décédées au cours de la période de suivi d’étude (six sujets du groupe du vaccin 9vHPV et cinq sujets du groupe du vaccin qHPV) ; aucun des décès n’a été imputable au vaccin.

Le vaccin 9vHPV prévient les infections, les anomalies cytologiques, les lésions de haut grade, et les procédures liées à HPV 31, 33, 45, 52 et 58. Les vaccins 9vHPV et qHPV ont présenté le même profil d’immunogénécité pour ce qui est de HPV 6, 11, 16 et 18. 

L’efficacité vaccinale s’est montrée soutenue sur une période s’étendant jusqu’à six années. Le vaccin 9vHPV pourrait potentiellement fournir une couverture plus large et prévenir 90% des cas de cancers cervicaux dans le monde. Dr Warner K Huh, MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 septembre 2017

Financement : Merck & Co, Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetoncology #exclusif #canceranal #HPV #nivolumab Nivolumab dans le cancer métastatique de l’anus préalablement traité (NCI9673) : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Carcinome de l'anus in situ.
Source  iconographique: https://de.wikipedia.org/wiki/Carcinoma_in_situ#/media/File:Anal_squamous_carcinoma_in_situ,_Ki-67_immunostain.jpg

Le carcinome à cellules squameuses du canal anal (CCSCA) est une affection maligne rare associée à une infection au papilloma virus humain (HPV). Il n’existe pas de consensus, pour ce qui est du traitement de la maladie métastasée. Du fait que les oncoprotéines intratumorales HPV soumettent à régulation positive les protéines de point de contrôle immunitaire comme PD-1 pour échapper à la cytotoxicité, nous avons effectué un essai de l’anticorps anti-PD-1 nivolumab chez des patients atteints de CCSCA métastatique.

Nous avons effectué cette étude de phase 2 multicentrique à simple bras dans dix centres hospitalo-universitaires situés aux États-Unis d’Amérique. Nous avons recruté des patients atteints de CCSCA métastatique réfractaires aux traitements, à qui on a administré du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Le critère principal d’évaluation était la réponse au traitement selon les critères RECIST version 1.1, dans la population en intention de traiter. Au moment de la collecte des données, l’étude était toujours en cours, et les patients continuaient à recevoir le traitement. (…).

Nous avons dépisté 39 patients, dont 37 ont été recrutés et ont reçu au moins une dose de nivolumab. Parmi les 37 patients, neuf (24% Intervalle de Confiance [IC] 95% 15-33) ont présenté des réponses. Deux réponses complètes et sept réponses partielles ont été dénombrées. Les événements indésirables de grade 3 rapportés étaient anémie (n=2), fatigue (n=1), éruption cutanée (n=1), et hypothyroïdisme (n=1). Aucun événement indésirable grave n’a été relevé.

Il s’agit ici du premier essai de phase2 d’immunothérapie du CCSCA, totalement bouclé à notre connaissance. Le blocage des points de contrôle immunitaires semble représenter une approche prometteuse pour le traitement de patients atteints de cette maladie orpheline. Van K Morris, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 février 2017

Financement : Institut National du Cancer / Programme d’Évaluation Thérapeutique du Cancer, Fondation de recherche sur le Cancer Anal et le Cancer HPV, Fonds E.B. pour le Cancer Anal, Programme MD Anderson Moon Shots de l’Université du Texas, donneur philantropique anonyme.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Rapport coût/efficacité de la vaccination des femmes contre le papillomavirus humain dans 179 pays : étude de modélisation PRIME

Dermatologie, verrue, tumeur cutanée bénignedue à une infection à papillomavirus (HPV). (...). Environ un cancer sur sept a pour origine une infection virale, bactérienne ou parasitaire. Deux tumeurs rassemblent à elles seules 80% des cas observés dans les pays en développement: le cancer du col de l'utérus dû à des papillomavirus et le cancer primitif du foie (hépatocarcinome) dû aux hépatites C et B.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancers-et-infections

L’introduction de la vaccination contre le papillomavirus humain (HPV) dans des environnements où le fardeau du HPV est le plus important est loin d’être universelle, en partie du fait de l’absence d’estimations quantitatives des effets pays-spécifiques et des effets sur les coûts en matière de santé publique de la mise en place d’une telle démarche. Notre but était de développer et de valider un modèle générique simple des effets attendus, pouvant servir et intelligible pour ce qui est de son utilisation dans un bon nombre d’environnements avec peu de support logistique externe.    

Nous avons développé une interface rapide de modélisation économique (PRIME) afin d’évaluer le rapport coût/efficacité et les effets sanitaires de la vaccination des jeunes filles contre le HPV avant le début de la vie sexuelle en termes de fardeau du cancer du col de l’utérus et de la mortalité qu’on peut lui imputer. PRIME est de fait une modélisation de l’efficacité du vaccin proposé contre HPV 16/18 en fonction de la couverture vaccinale, de l’incidence du cancer du col de l’utérus, de la mortalité à lui imputer et de la distribution des types d’HPVs rencontrés. Le positionnement de la présente étude part du principe que la vaccination assure une protection pour la vie entière, et aucun changement n’est intervenu, ni dans les protocoles de vaccination ni dans les méthodes de dépistage. Ainsi, nous avons validé le modèle PRIME contre des comptes rendus précédemment publiés relatifs au rapport coût-efficacité, effectué des projections concernant les résultats attendus pour 179 pays (principe d’une couverture vaccinale complète des filles de 12 ans), et des résultats attendus pour 71 pays éligibles pour l’étude de phase 2 GAVI (à l’aide des données de couverture vaccinale fournies par l’Alliance GAVI). Nous avons étudié les différences inter-pays en termes de rapport coût-efficacité et d’effets sur la santé globale.

En validation, le rapport PRIME a rendu des conclusions de rapport coût-efficacité pour 24 des 26 pays concernés à partir de 17 études publiées, et pour l’ensemble des 72 pays ; dans une étude publiée concernant les pays éligibles pour étude GAVI. La vaccination d’une cohorte de 58 millions de filles de 12 ans dans 179 pays a permis d’éviter 690 000 cas de cancer du col de l’utérus et 420 000 morts au cours de leur vie (dans des pays à revenus faibles ou intermédiaires), et un coût net de 4 milliards de $ U.S. La vaccination contre l’HPV s’est révélée d’un excellent rapport coût-efficacité (chaque année de vie ajustée à l’incapacité évitée engendrant un coût moindre que le produit intérieur brut par tête) dans 156 (87%) des 179 pays. L’introduction du vaccin dans des pays sans programme national de vaccination contre le HPV pourrait éviter un nombre considérable de cas supplémentaires de cancer du col de l’utérus, grâce à la mise en place de tels programmes, bien que la disparité des situations ait diminué ces dernières années. Si les 71pays éligibles pour l’étude GAVI de phase 2 adoptent la vaccination, les campagnes de vaccination financées par l’Alliance GAVI pourraient éviter 200 000 cas supplémentaires de cancer du col de l’utérus et 100 000 morts à l’horizon 2070, dans quelques-uns des pays au plus lourd fardeau.

Il existe d’importantes disparités pour ce qui est de la vaccination contre le HPV, avec notamment des pays qui auraient beaucoup à gagner en mettant en place la vaccination contre le HPV. Un soutien de l’Alliance GAVI pourrait permettre de réduire de telles disparités, mais un fardeau important restera, même après la mise en place des campagnes de vaccination projetées. Mark Jit PhD et al, dans The Lancet Global Health, publication en ligne en avant - première, 10 juin 2014 

Financement : WHO (OMS – Organisation Mondiale de  la Santé)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Test de dépistage HPV et vaccination

Papilloma Virus Humain. Source: www.med-ars.it/galleries/virus_9.htm

2 études publiées dans The Lancet Oncology font une avancée dans la connaissance du Papilloma Virus Humain (HPV) et du cancer. L'essai ATHENA met en évidence la performance du test HPV qui inclut le test spécifique de dépistage des souches 16 et 18 à haut risque, en comparaison du test de cytologie en milieu liquide; et identifie les meilleures stragégies de prise en charge des femmes HPV-positives. Une autre étude met en évidence comment le vaccin bivalent HPV - utilisé en vaccination de routine contre le cancer de l'utérus chez les jeunes filles - protège également contre les infections au HPV pouvant mener à un cancer anal.

Source: http://www.thelancet.com/ , En Une de Page d'Accueil, 25 August 2011.

Traduction et adaptation: NZ

Circoncision chez l'homme et transmission du virus du papillome humain (HPV)

Virus HPV au microscope électronique. Source: Wikipédia

Un article de Wawer et al met en évidence l'efficacité de la circoncision chez l'homme dans la prévention de l'infection à haut risque au HPV; chez des partenaires femmes HIV négatives d'hommes HIV négatifs qui ont été inclus dans deux essais contrôlés randomisés de circoncision masculine.

Pour plus de 1200 couples hétérosexuels, la circoncision chez l'homme adulte a significativement réduit la prévalence et l'incidence de l'infection HPV chez les femmes; et augmenté la clairance de l'infection. Wawer et al, in The Lancet Early Online Publication, 7 January 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ