#Cell #interneurone #gliome #histones Un Progéniteur d’Interneurones Histone H3.3G34-Mutant Coopte PDGFRA pour la Genèse des Gliomes

"Les mutations H3.3, mutant glycine en arginine/valine (G34R/V) sont les forces motrices de gliomes mortels. (...) . Le PDGFRA capture les éléments régulateurs des interneurones, stimule la genèse d'astrocytes, et est un puissant oncogène" 

 

Les mutations H3.3, mutant glycine en arginine/valine (G34R/V) sont les forces motrices de gliomes mortels ; elles présentent une spécificité régionale et temporelle extrêmement précise, suggérant l’existence d’un contexte permissif pour ce qui est de leur effets. Ici, nous montrons que 50% des tumeurs G34R/V (n=95) sont porteuses de mutations PDGFRA activatrices qui présentent une forte pression sélective lorsqu’il y a récidive. Bien que considérées comme des gliomes, les tumeurs G34R/V apparaissent, de fait, dans les progéniteurs d’interneurones exprimant GSX2/DLX, où les mutations G34R/V altèrent la différenciation neuronale. Le lignage d’origine peut faciliter la cooptation PDGFRA par le truchement d’une boucle de chromatine connectant PDGFRA aux éléments régulateurs GSX2, stimulant ce faisant la surexpression et la mutation de PDGFRA. Au niveau d’une cellule unique, les tumeurs G34R/V présentent une identité neuronale/astrocytaire double et manquent de programmes oligodendrocytaires, activement réprimés par la spécification du destin cellulaire contrôlé par GSX2/DLX.  G34R/V peut se révéler indispensable au maintien tumoral, alors que PDGFRA mutant est potentiellement oncogénique. Pris dans leur ensemble, nos résultats offrent des perspectives de recherche totalement nouvelles dans le domaine des tumeurs à issue fatale. Les gliomes G34R/V sont des malignités neuronales où les progéniteurs d’interneurones voient leur différenciation bloquée par les mutations G34R/V et la genèse de gliomes est stimulée par la cooptation d’une voie cible potentielle, la signalisation PDGFRA. Carol C.L. Chen, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 novembre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #glioblastome Modèle Intégratif des États Cellulaires, de la Plasticité, et de la Génétique du Glioblastome

scRNA-seq of glioblastoma = Séquençage d'ARN d'une cellule unique
TCGA deconvolution = Déconvolution à partir de l'Atlas Génomique du Cancer
Experimental models = Modèles expérimentaux

Plusieurs facteurs génétiques, épigénétiques et développementaux président à l’existence du glioblastome, tumeur incurable et peu connue; leur caractérisation précise reste un défi. Ici, nous utilisons une approche intégrative transversale de séquençage d’ARN au niveau d’une cellule unique de 28 tumeurs, d’analyse génétique et de mesure d’expression génique de grande ampleur de 401 spécimens de l’Atlas du Génome du Cancer (TCGA), d’approches fonctionnelles, et du traçage de lignée cellulaire ayant pour origine une cellule unique ; pour fabriquer un modèle unifié d’états cellulaires et de diversité génétique du glioblastome. Nous déterminons ainsi que les cellules malignes de glioblastomes se présentent sous quatre formes principales d’états cellulaires représentant les différents types de cellules nerveuses, sont influencées par le microenvironnement tumoral, et sont douées d'une plasticité. La relative fréquence des cellules représentant chaque stade varie selon les échantillons de glioblastome et est influencée par le nombre de copies de gènes résultant de l’amplification des loci CDK4, EGFR, PDGFRA et par les mutations du locus NF1 ; favorisant chacun un état défini. Notre travail fournit une ébauche descriptive du glioblastome, intégrant les programmes des cellules malignes, leur plasticité, et leur modulation par les divers facteurs génétiques. Cyril Neftel, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Déconvolution : opération mathématique par laquelle on récupère un objet intégré dans image dégradée par le bruit et le flou.

scRNA : single cell RNA = ARN d’une cellule unique