#trendsincellbiology #ADN #réparation Mobilité et Réparation de l’ADN Endommagé : Processus Aléatoire ou Dirigé ?

Quantification et Classification des Mouvements de l’ADN Endommagé

(A) Le Déplacement Quadratique Moyen (DQM – MSD dans le texte) est calculé pour chaque intervalle de temps, Δt. Notez que la moyenne des intervalles de temps courts (en violet) est calculée à partir d’un nombre de déplacements plus élevés que la moyenne des intervalles de temps plus longs (en bleu). Cela peut mener à l’obtention de données contenant du bruit à la fin d’un graphique de DQM.

(B) Différents types de déplacements sont représentés par des graphiques de DQM différents. Les mouvements browniens (aléatoires) augmentent de manière linéaire avec Δt, les plateaux de mouvements de (…) diffusion, alors que les mouvements de sur-diffusion présentent une augmentation caractéristique des valeurs de DQM qui va en s’accélérant en fonction de Δt. (C) Du fait que le DQM obéit à une loi de puissance, lorsqu’elle est représentée par un graphique réalisé à l’échelle logarithmique, la courbe forme pratiquement une droite. L’exposant d’anormalité, α, peut être estimé par calcul de la pente de la ligne ajustée. Abréviations : MSD, déplacement quadratique moyen.

La mobilité augmentée de l’ADN endommagé au sein du noyau peut promouvoir une stabilité du génome ainsi que la survie des cellules. Les approches nouvelles en biologie cellulaire ont indiqué que la mobilité de l’ADN endommagé présente à la fois des mouvements aléatoires et des mouvements dirigés au cours du processus de réparation de l’ADN. Ici, nous passons en revue les études récentes révélant collectivement que la coopération entre les différents mécanismes moléculaires qui sous-tendent les mouvements aléatoires et dirigés de l’ADN endommagé peuvent favoriser la réparation du génome. Nous passons également en revue les toutes dernières approches qui peuvent être utilisées pour distinguer entre mouvement aléatoire et mouvement dirigé de l’ADN endommagé ou d’autres composants moléculaires biologiques. La compréhension approfondie des mécanismes qui sous-tendent l’augmentation du mouvement de l’ADN endommagé au sein du noyau révélera en plus grand nombre des secrets de l’organisation et de la stabilité du génome qui restent à dévoiler; tout en pointant vers de nouvelles recherches et cibles thérapeutiques. Roxanne Oshidari, Karim Mekhail, Andrew Seeber, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 10 décembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #autophagie #génome Réparer, réutiliser, recycler : l’amplification du rôle de l’autophagie dans l’entretien du génome

Mécanismes de dialogue entre autophagie et réparation des ruptures de double brin d’ADN. (A) La perte/l’inhibition de l’autophagie conduit à une augmentation de la dégradation de la protéine kinase 1 point de contrôle (CHK1), résultant en une altération de la réparation par la voie de recombinaison homologue (HR). Cela engendre une hyperdépendance vis-à-vis du mécanisme de jonction non – homologue des extrémités de brins d’ADN (NHEJ), une instabilité génomique, et une augmentation de la formation de micronoyaux. (B) La protéine p62 nucléaire accumulée, provenant de la perte/inhibition de l’autophagie se lie à RNF 168 et inhibe l’activité ubiquitine kinase, résultant en une diminution de recrutement de facteurs de réparation de l’ADN. (C) Accumulation de protéine p62 accumulée provenant de la perte/inhibition des cibles autophagiques FLNA et RAD51 pour la dégradation via le protéasome, et résultant en une diminution de l’activité HR.     

La macro (autophagie) est une voie catabolique qui distribue les protéines en excès, agrégées ou endommagées ou des organites aux lysosomes, en vue de leur dégradation. L’autophagie est activée en réponse à un nombre important de facteurs de stress cellulaires comme des niveaux augmentés des dérivés réactifs de l’oxygène, des niveaux diminués de nutrients cellulaires ainsi que les dégâts causés à l’ADN. Bien que l’autophagie survienne dans le cytoplasme, sont inhibition conduit à une accumulation de dégâts causés à l’ADN et une instabilité génomique. Au cours de ces dernières années, notre compréhension des interactions entre autophagie et stabilité génomique a fortement augmenté. Dans cette revue de littérature, nous résumons les récentes avancées dans la compréhension des mécanismes moléculaires liant autophagie et réparation de l’ADN. Graeme Hewitt et Viktor I. Korolchuk, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 21 décembre 2016

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#cell #Schizosaccharomycespombe #ARN #ADN #hybrides #réparation Les hybrides transitoires ARN-ADN sont requis pour la réparation efficace des ruptures des doubles brins d’ADN

Les hybrides ARN-ADN, précédemment associés à une instabilité génomique, fonctionnent comme intermédiaires transitoires au cours de la réparation des cassures de l’ADN double – brin et représentent ce faisant des éléments clé du maintien de l’intégrité du génome.

Les hybrides ARN-ADN représentent une cause majeure de dégradation de l’ADN dans les cellules, et leur digestion pour les enzymes RNase H est importante pour le maintien de la stabilité génomique. Nous rapportons ici l’identification du rôle inattendu des hybrides ARN-ADN et des enzymes RNase H dans la réparation de l’ADN. A l’aide d’un modèle de Cassure Double - Brin d’ADN (CDB) mis en place chez Schizosaccharomyces pombe, nous montrons que les hybrides ARN-ADN font partie intégrante du processus de réparation CDB par recombinaison homologue (RH) et que les enzymes RNase H sont essentielles pour leur dégradation et l’efficace réalisation de la réparation de l’ADN. La délétion stabilise les hybrides ARN-ADN autour des sites CDB et provoque une forte altération du recrutement du complexe protéique RPA de liaison à l’ADN simple brin. En revanche, la surexpression de la RNase H1 déstabilise ces hybrides, menant à une excision du simple brin d’ADN et à un recrutement du complexe RPA excessifs, ainsi qu’à une perte sévère des régions répétées autour des CDBs. Notre étude défie le modèle existant de réparation CDB par recombinaison homologue et révèle le rôle surprenant des hybrides ARN-ADN dans le maintien de la stabilité génomique.  Corina Ohle, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 27 octobre 2016

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Fonctions télomériques prenant racine sur « TERRA firma »

Les télomères (en jaune) sont des structures nucléoprotéiques qui protègent l'extrémité des chromosomes contre la dégradation.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/telomeres-et-telomerase

Les ARNs non codants à longues séquences répétées – nommés TERRAs – sont transcrits selon un mode soumis à régulation au niveau des télomères chez la plupart des eucaryotes. Les molécules TERRA sont des séquences géniques chromosomiques à séquences subtélomériques terminales spécifiques, et avec séquences répétées télomériques au niveau de leurs extrémités 3’. De récents travaux suggèrent que TERRA assure d’importantes fonctions au niveau des extrémités des chromosomes. TERRA préside à la régulation de la longueur des télomères par la modulation de l’exonuclease 1 et de la télomérase. TERRA préside également à la mise en place d'enzymes modificateurs de la chromatine lorsqu’il y a altération des télomères, permettant ce faisant la maturation de l’ADN et les changements de composition en protéines pendant la progression du cycle cellulaire. Nous passons en revue comment TERRA assure un large éventail de fonctions cellulaires vitales par son expression régulée et par l’élaboration d’un échafaudage moléculaire pour de nombreux enzymes. Claus M. Azzalin, Joachim Ligner, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant – première, 23 septembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Rôle direct des petits ARNs non codants dans la réponse aux dommages à l’ADN

La famille des ARNs
ARNm: ARN messager
ARNr: ARN ribosomique
ARNt: ARN de transfert
ARNsi: small interfering RNA ou petit ARN interférent
ARNmi: micro ARN (qui comprennent les ARN st pour small temporal RNAou petit ARN temporaire)
ARNsno: small nucleolar RNAou petit ARN nucléolaire
ARNsn: small nuclear RNA ou petit ARN nucléaire
Source iconographique et légendaire: http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/siRNA/

Historiquement, le rôle de l’ARN dans la cellule est subordonné et accessoire à l’ADN. L’ARN messager codant véhicule l’information portée par l’ADN, et les ARN de transfert et ribosomiaux permettent à la polymérisation des acides aminés en protéines. La découverte des ARN non codants (ARNnc) permet d’attribuer un rôle supplémentaire à l’ARN pour ce qui est de la régulation fine de l’expression de l’ADN. Cependant, il est récemment apparu que la sauvegarde de l’intégrité de l’ADN dépend des petits ARNnc agissant au niveau des zones lésées, avec pour rôle l’alerte d’éventuels dommages de l’ADN cellulaire, et au niveau des gènes impliqués dans leur biogénèse, dans le but d’accomplir une réparation adéquate de l’ADN lésé. Je passe en revue ici les preuves montrant le rôle des petits ARNncs, appelés ARNs de réponse aux dommages causés à l’ADN (DDARNs) ou ARNs induits par les cassures double – brin (DSB) de l’ADN (diARNs), générés au niveau des sites de survenue des dommages ; pour contrôler la réponse aux dommages causés à l’ADN (DDR). Je discute également ici de leur biogénèse, des mécanismes d’action potentiels, et de leur implication dans le cancer. Fabrizio d’Adda di Fagagna, dans Trends in Cell Biology – 1006, publication en ligne en avant – première, 21 octobre 2013

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Mobilité de l’ADN lors de la réparation d’une cassure double-brin

Différentes lésions de l'ADN et mécanismes chargés de leur réparation. Les différentes sources (endogènes ou exogènes) de dommages de l'ADN et les différents types de lésions ainsi que leurs mécanismes de réparation sont schématisés. (...). In Cancer Radiothérapie Volume 16, Issue 1, February 2012, Pages 1 - 10
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1278321811000916

L’organisation et la dynamique de l’ADN affecte beaucoup de processus biologiques tels que la régulation génique et la réparation de l’ADN. Dans cette revue de littérature, nous présentons les dernières études relatives à la mobilité de l’ADN, dans le cadre d’une dégradation de l’ADN. De récentes études démontrent que la mobilité de l’ADN est significativement augmentée en présence de cassures double-brin chez la levure Saccharomyces cerevisiae. En conséquence, les chromosomes occupent un volume nucléaire plus important, facilitant l’appariement des chromosomes homologues, mais augmentant du même coup le taux de recombinaison ectopique*.  Une dynamique de l’ADN augmentée dépend de plusieurs protéines de recombinaison homologue (HR) et nous commençons tout juste à comprendre les mécanismes de régulation de la dynamique des chromosomes après dégradation de l’ADN. Judith Miné-Hattab and Rodney Rothstein, in Trends in Cell Biology, online 15 July 2013, in press

*La recombinaison ectopique désigne la recombinaison entre séquences répétées dispersées. (cf www.liris.cnrs.fr/Documents/Liris-4161.pdf)  

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Différences entre réparations de liaisons interbrins de l’ADN pendant et indépendamment de la phase S

Schéma hypothétique des étapes de la réparation des mésappariements des bases. In Cancer Radiothérapie Volume 4, Issue 5, 10 September 2000, Pages 335 - 354
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1278321800000081

Les liaisons interbrins (ICLs) de l’ADN sont des lésions complexes qui ont pour effet de bloquer les transactions au niveau de l’ADN, notamment réplication, recombinaison, et transcription en ARN. Les ICLs survenant spontanément sont rares, elles sont la cause principale de toxicité suite à l’administration de divers médicaments de chimiothérapie contre le cancer, générateurs d'ICLs. Les ICLs subissent des réparations pendant et indépendamment de la phase S, par des voies de signalisation qui se chevauchent, de même que par des mécanismes distincts. Ici, nous discutons des quelques récents éclairages publiés sur les mécanismes de réparation des ICLs, dépendant et ne dépendant pas de la réplication, en portant une attention particulière sur les différences entres les divers modes de réparation. Hannah L. Williams, Max E. Gottesman, et Jean Gautier, in Trends in Biochemical Sciences – 989, online 3 July 2013

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Intéractions entre la réparation de l’ADN et la transcription: des structures aux mécanismes

Rad 51, protéine clé de la RH, fréquemment surexprimée dans les cellules cancéreuses, est  à l'origine de la résistance aux radio et chimio - thérapies anticancéreuses. (...). Rad 51 constitue ainsi une cible potentielle dans la lutte contre le cancer.  Dans ce contexte, notre équipe cherche à mieux comprendre le mécanisme moléculaire des différentes étapes de l'activité recombinase afin de développer des inhibiteurs de Rad 51. Fabrice Fleury, CNRS
Source: http://www.ufip.univ-nantes.fr/equipes/Mecanisme-et-regulation-de-la/

Beaucoup de transactions moléculaires de l’ADN gouvernent le maintien de l’intégrité génomique et de la fidélité du transfert de l’information génétique; elles restent toutefois peu connues. Un exemple est l’intéraction existant entre le système de réparation de l’ADN par excision de nucléotides - Nucleotide Excision Repair dans le texte – (NER) et la transcription, également connu sous l’appellation réparation de l’ADN couplée à la transcription (TCR). Depuis leur découverte il y a quelques dizaines d’années, les mécanismes de la TCR sont restés vagues, principalement dû à la rareté des études sur la structure des acteurs clés dans le domaine. Ici, nous faisons le résumé des informations récentes obtenues sur la structure des facteurs NER / TCR en nous concentrant sur les systèmes bactériens,  en les intégrant aux données génétiques, biochimiques et biophysiques afin de délimiter les mécanismes en jeu. Nous passons également en revue les modalités alternatives émergentes du recrutement des protéines NER pour la réparation des lésions de l’ADN. Alexandra M. Deaconescu, Irina Artsimovitch, et Nikolaus Grigorieff, Trends in Biochemical Sciences – 935, online 17 octobre 2012, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ