#thelancet #LDLcholestérol #evolocumab Efficacité clinique et innocuité dans le cadre de l’atteinte de très faibles niveaux de concentration en LDL-cholestérol obtenus à l’aide de l’inhibiteur PCSK9 evolocumab : analyse secondaire préspécifiée de l’essai FOURIER

Verre de vin rouge. Les personnes consommant des quantités modérées d'alcool diminuent leur risque de maladie cardiovasculaire.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/French_paradox

Le LDL-cholestérol est un facteur de risque cardiovasculaire reconnu. La question de savoir jusqu’à quel point chacun doit ou peut diminuer ce facteur de risque est toujours d’actualité. Notre but était d’explorer le lien existant entre des concentrations en LDL-cholestérol en baisse progressive obtenues en 4 semaines et l’efficacité clinique et l’innocuité dans l’essai FOURIER effectué avec l’evolocumab, un anticorps monoclonal dirigé contre la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9).  

Dans cette analyse secondaire préspécifiée de 25 982 patients participant à l’essai randomisé FOURIER, la relation entre la concentration en LDL-cholestérol atteinte à 4 semaines et les issues cardiovasculaires qui en résultent (le critère principal étant la résultante combinée de la mort cardiovasculaire, de l’infarctus du myocarde, des AVC, de la revascularisation coronaire, ou de l’angine instable ; le critère d’évaluation secondaire clé étant la résultante combinée de la mort cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde, ou des AVC) ainsi que dix événements préspécifiés relatifs à l’innocuité étaient examinés sur une période médiane de suivi de 2.2 ans. Nous avons utilisé le modèle d’analyse multivarié pour ajuster les facteurs associés aux concentrations en LDL-cholestérol obtenues, en fonction de la ligne de base. (…).

Entre le 8 février 2013, et le 5 juin 2015, 27 564 patients ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes de traitements de l’essai FOURIER. 1 025 (4%) patients n’ont pas pu fournir de mesure de leur LDL-cholestérol à 4 semaines et 557 (2%) présentaient déjà un événement notable ou l’un des 10 événements d’innocuité préspécifiés avant la visite médicale de la semaine 4. Des 25 982 patients restant (94% de la population soumise à randomisation), 13 013 ont été placés sous évolocumab et 12 969 sous placebo. 2 669 (10%) des 25 982 patients ont obtenu des concentrations en LDL-cholestérol situées entre 0.5 et moins de 1.3 mmol/L, 3 444 (13%) patients ont obtenu des concentrations situées entre 1.3 et moins de 1.8 mmol/L, 7 471 (29%) patients ont obtenu des concentrations situées entre 1.8 et moins de 2.6 mmol/L, et 4 395 (17%) patients ont obtenu des concentrations en LDL-cholestérol de 2.6 mmol/L ou plus. Une relation uniforme hautement significative a été notée entre une concentration faible en LDL-cholestérol et un risque réduit de présenter des éléments de critères primaires et secondaires s’étendant au plus bas du premier percentile de la distribution (concentrations en LDL-cholestérol inférieures à 0.2 mmol/L ; p=0.0012 pour le critère principal, p=0.0001 pour le critère secondaire). Inversement, aucune association significative n’a été observée entre la concentration atteinte en LDL-cholestérol et les résultats d’innocuité, pour aucun des événements indésirables graves et pour aucun des neuf autres événements d’innocuité préspécifiés.

Une relation uniforme a été observée, entre les concentrations atteintes en LDL-cholestérol et les résultats cardiovasculaires principaux jusqu’à des concentrations en LDL-cholestérol inférieures à 0.2 mmol/L. Inversement, aucun problème d’innocuité n’a été relevé avec de très faibles concentrations en LDL-cholestérol sur une période médiane de 2.2 ans. Ces données soutiennent toute action visant à faire baisser les niveaux de LDL-cholestérol chez des patients atteints de maladie cardiovasculaire bien en deçà des recommandations actuelles. Dr Robert P Giugliano, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 28 août 2017

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#hypercholestérolémie #evolocumab Inhibition de PCSK9 à l’aide de evolocumab (AMG 145) dans l’hypercholestérolémie familiale (RUTHERFORD-2) : étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo

Athérosclérose - Coupe shématique d'une artère saine et d'une artère athéroscléreuse
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/atherosclerose

L’hypercholestérolémie familiale hétérozygote se caractérise par une faible captation de LDL cholestérol par les cellules, une concentration augmentée en LDL cholestérol plasmatique, et l’émergence précoce de pathologies cardiovasculaires. Malgré les traitements intensifs aux statines avec ou sans ezetimibe, beaucoup de patients ne parviennent pas à atteindre les niveaux recommandés en LDL cholestérol. Nous avons étudié l’effet de l’inhibition de PCSK9 à l’aide de evolocumab (AMG 145) sur le LDL cholestérol chez des patients atteints d’hypercholestérolémie hétérozygote familiale.

Cet essai multicentrique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, a été entrepris dans 39 sites (la plupart d’entre eux étant spécialisés en thérapie des lipides, principalement rattachés à des institutions académiques) en Australie, Europe, Nouvelle Zélande, Amérique du Nord, et Afrique du Sud, entre le 7 février et le 19 décembre 2013. 331 patients éligibles (18-80 ans), satisfaisant aux critères d’hypercholestérolémie hétérozygote familiale et qui étaient sous thérapie pour abaisser les taux de lipides stable depuis au moins 4 semaines, avec une concentration en LDL cholesterol à jeun de 2.6 mmol/L ou plus, ont été répartis de manière aléatoire sous ratio 2 :2 :1 :1 pour reccevoir 140 mg d’evolocumab par voie sous – cutanée toutes les deux semaines, 420 mg d’évolocumab par mois, ou le placebo par voie sous – cutanée toutes les 2 semaines ou mensuellement pendant 12 semaines. La randomisation a été générée par ordinateur par le sponsor de l’étude, réalisée en pratique à l’aide un système vocal interactif géré par informatique, et stratifiée selon les concentrations en LDL cholestérol au dépistage (> 4.1 mmol/L ou < 4.1 mmol/L) et selon la prise d’ezetimibe à la ligne de base (oui/non). Ni les patients, ni le personnel de l’étude, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude de la société Amgen n’avaient accès au tableau de randomisation des différents groupes de patients constitués selon la fréquence d’administration des doses du médicament à l’étude. Les critères co-primaires d’évaluation étaient le pourcentage de changement en LDL cholesterol à 12 semaines par rapport à la ligne de base et la moyenne atteinte des semaines 10 et 12 prises ensemble. L’analyse a été effectuée sur population en intention  - de - traiter. (…).

Sur 415 patients dépistés, 331 ont été déclarés éligibles et ont été répartis de manière aléatoire dans les quatre groupes de traitements : evolocumab 140 mg toutes les 2 semaines (n=111), evolocumab 420 mg par mois (n=110), placebo toutes les deux semaines (n=55), ou placebo tous les mois (n=55). 329 patients ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. En comparaison avec le placebo, l’evolocumab administré selon les deux différentes calendriers ont conduit à une réduction significative de la moyenne du LDL cholesterol à la semaine 12 (médicament administré toutes les deux semaines : réduction de 59.2% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 53.4-65.1], tous les mois : réduction de 65.6% [59.8-71.3] ; p<0.0001 pour les deux). L’evolocumab était bien toléré, avec des taux d’événements indésirables similaires au placebo. Les événements indésirables plus fréquemment observés chez les patients recevant l’evolocumab en comparaison des patients sous placebo étaient nasopharyngite (chez 19 patients [9%] versus cinq [5%] dans le groupe placebo) et événements indésirables musculaires (dix patients [5%] versus 1 [1%]).

Chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, l’évolocumab administré à raison de 140 mg toutes les deux semaines, soit à raison de 420 mg par mois était bien toléré, et a conduit à une baisse rapide et similaire de 60% du LDL cholesterol en comparaison du placebo. Prof Frederick J Raal PhD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 2 octobre 2014

Financement : Amgen Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ