#thelancetoncology #exclusif #tumeurmétastasée #HER2 #trastuzumabduocarmazine Trastuzumab duocarmazine dans les tumeurs localement avancées et métastasées et le cancer du sein exprimant HER-2 : étude de phase 1 d’escalade de dose et d’expansion de dose

Métastase hépatique d'une tumeur primaire colorectale
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Carcinoid_Tumor,_Metastatic_to_Liver,_FNA_(1)_(2570637196).jpg

Le trastuzumab duocarmazine est un nouveau conjugé anticorps-médicament ciblant HER2 constitué de trastuzumab covalemment lié à un médicament lieur comprenant de la duocarmycine. Des études précliniques ont montré une activité antitumorale prometteuse dans des modèles variés. Dans une étude réalisée pour la première fois chez l’homme, nous avons évalué l’innocuité et l’activité du trastuzumab duocarmazine chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Nous avons réalisé une étude de phase 1 d’escalade et d’expansion de dose. La cohorte d’escalade de dose comprenait des patients âgés de 18 ans ou plus recrutés dans trois hôpitaux universitaires situés en Belgique, au Pays-Bas, et au Royaume-Uni, atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastasées présentant un statut HER2 variable et qui étaient réfractaires au traitement standard du cancer. Une cohorte distincte de patients ont été recrutés dans la phase d’expansion de dose dans 15 hôpitaux situés en Belgique, au Pays-Bas, en Espagne, et au Royaume-Uni. Les cohortes d’expansion de dose incluaient des patients âgés de 18 ans ou plus atteints de cancer mammaire, gastrique, urothélial, ou endométrial avec ou moins un examen d’immunohistochimie 1+ et chez qui la pathologie était évaluable selon les critères RECIST. Le trastuzumab duocarmazine était administré par voie intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Dans la phase d’escalade de dose, le trastuzumab duocarmazine était administré aux doses s’échelonnant entre 0.3 mg/kg et 2.4 mg/kg (schéma posologique 3 + 3) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable. L’objectif principal de la phase d’escalade de dose était d’évaluer l’innocuité et de déterminer la dose recommandable en phase 2, qui pourrait être utilisée au cours de la phase de dose d’expansion. L’objectif principal de la phase d’expansion de dose était l’évaluation par l’investigateur de la proportion de patients obtenant une réponse objective (réponse complète ou réponse partielle), selon les critères RECIST version 1.1. Cette étude est toujours en cours (…).

Entre le 30 octobre 2014 et le 2 avril 2018, 39 patients ont été recrutés et traités dans la phase d’escalade de dose et 146 patients ont été recrutés et traités dans la phase d’expansion de dose. Un effet toxique limitant la dose (décès d’une pneumonie) est survenu à la plus forte dose administrée (2.4 mg /kg) au cours de la phase d’escalade. Un autre décès est survenu au cours de la phase d’escalade de dose (cohorte 1.5 mg / kg) du fait d’une progression de la maladie, attribuable au déclin physique général du patient. Les événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement rapportés plus d’une fois au cours de la phase d’escalade de dose étaient kératite (n=3) et fatigue (n=2). Sur la base des données disponibles, la dose recommandable en phase 2 a été établie à 1.2 mg/kg. Au cours de la phase d’expansion de dose, des évènements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 16 (11%) patients ; réactions liées à la perfusion (deux [1%]) et dyspnée (deux [1%]) étant le plus fréquemment survenus. Les événements indésirables liés au traitement le plus communément relevés (grades 1-4) étaient fatigue (48 [33%] patients sur 146), conjonctivite (45 [31%]), et sécheresse oculaire (45 [31%]). La plupart des patients (104 [71%] sur 146) ont présenté au moins un évènement indésirable oculaire, avec des événements de grade 3 rapportés chez dix (7%) patients sur 146. Aucun patient n’est décédé d’un événement indésirable lié au traitement et quatre patients sont décédés du fait d’une progression de la maladie, qui ont été imputés à une insuffisance hépatique (n=1), une hémorragie du tractus gastrointestinal supérieur (n=1), une décompensation neurologique (n=1), et une insuffisance rénale (n=1). Dans les cohortes d’expansion de dose de patientes atteintes de cancer du sein, 16 (33%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 20.4-48.4) des 48 patientes évaluables atteintes de cancer du sein  HER2-positif ont présenté une réponse objective (toutes des réponses partielles) selon RECIST. Neuf (28%, IC 95% 13.8-46.8) patientes sur 32, atteintes par un cancer du sein récepteurs hormonaux-positifs à bas niveau de HER2 et six (40%, 16.3-67.6) patientes sur 15 atteintes de cancer du sein récepteurs hormonaux-négatifs à bas niveau de HER2, ont obtenu une réponse objective (toutes des réponses partielles). Des réponses partielles ont été aussi observées chez un (6%, IC 95% 0.2-30.2) patient sur 16 atteints de cancer gastrique, quatre (25%, 7.3-52.4) patients sur 16 atteints de cancer urothélial, et cinq (39%, 13.9-68.4) patients sur 13 atteints de cancer endométrial.

Le trastuzumab duocarmazine montre une activité clinique notable chez des patients lourdement prétraités atteints de cancer métastasé exprimant HER2, y compris ceux atteints de cancers HER2-positif résistant au trastuzumab emtansine et cancer du sein à bas niveau de HER2, avec un profil d’innocuité gérable. Une investigation plus poussée relative au trastuzumab duocarmazine dans le cancer du sein HER2-positif est en cours  et des essais sur le cancer du sein à bas niveau de HER2 et d’autres cancers exprimant HER2 sont en préparation. Prof Udai Banerji, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 juin 2019

Financement : Synthon Biopharmceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cancercolorectal #métastases #foie #miARN #miR-551a #miR-483 #SLC6A8 #CKB #phophocréatine L’énergie métabolique d’origine extracellulaire peut promouvoir la progression du cancer

Le microenvironnement tumoral représente une source riche de substrats métaboliques qui pourraient être utilisés par les cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses du colon sécrètent une kinase qui agit au niveau extracellulaire dans la génération d'un métabolite, la phophocréatine, qui alimente directement la croissance de la tumeur et sa métastatisation vers le foie.
Colon Cancer Cell: Cellule Cancéreuse du Colon
Liver microenvironment: Microenvironnement hépatique
Metastatic Survival and Organ Colonization: Survie des Métastases et Colonisation des Organes
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674 

Le cancer colorectal présente des métastases colonisant le foie ; c’est un cancer qui tue plus de 600 000 personnes par an. En effectuant le dépistage fonctionnel de 661 micro-ARNs (miARNs) en parallèle au cours de l’envahissement métastatique du foie, nous avons identifié miR-551a et miR-483, pourvus d’un puissant pouvoir autosuppresseur de la colonisation et de la métastatisation du foie. Ces miARNs ciblent la creatine kinase cérébrale (CKB), dont la fonction est de phosphoryler la créatine en phosphocréatine. La CKB est relâchée dans l’espace extracellulaire par les cellules métastasées faisant face à une hypoxie hépatique et catalyse la production de phosphocréatine, qui est importée par l’intermédiaire du transporteur SLC6A8 et utilisée pour la synthèse de l’ATP –; permettant ce faisant la survie métastatique. La combinaison thérapeutique consistant en l’utilisation d’un vecteur viral de miR-551a et de miR-483 par l’intermédiaire d’une dose unique de virus adéno-associé (VAA) a permis une suppression significative des métastases du colon, de la même façon que l’inhibition de la CKB par un inhibiteur à petites molécules. Il est important de noter que les métastases hépatiques humaines expriment des niveaux plus élevés de CKB et de SLC6A8 et des niveaux plus bas de miR-551a/miR-483, par rapport aux tumeurs primaires. Nous identifions l’espace extracellulaire comme un compartiment important où se côtoient catalyse énergétique maligne et ciblage thérapeutique. Jia Min Loo et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 15 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 + chirurgie versus chirurgie seule pour traitement de métastases resecables provenant d’un cancer colorectal (EORTC 40983): résultats à long terme d’une étude de phase 3, randomisée, contrôlée

Prise en charge macroscopique des métastases hépatiques d'adénocarcinome colorectal. Proposition d'échantillonnage des lésions. Un prélèvement par cm est conseillé. In Annales de Pathologie Volume 31, Issue 6, December 2011, Pages 427 - 432
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649811004469

De précédents résultats provenant de l’essai intergroupe EORTC 40983 ont montré qu’une chimiothérapie péri-opératoire à base de FOLFOX4 (acide folinique, fluorouracile, et oxaliplatine) augmente la survie sans progression de la maladie (PFS) en comparaison de la seule chirurgie chez des patients initialement atteints de métastases hépatiques provenant d’un cancer colorectal. Nous présentons ici les données globales de survie après suivi à long terme.

Pour cette étude de phase 3, randomisée, contrôlée, à groupes parallèles, ont été recrutés des patients hospitalisés dans 78 établissements situés en Europe, Australie, et Hong Kong. Les patients éligibles, âgés de 18-80 ans atteints d’un cancer colorectal confirmé par histologie, et porteurs de quatre métastases hépatiques au plus, ont été assignés de manière aléatoire (1:1) a une chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 ou une chirurgie seule. Le protocole FOLFOX4 était constitué de six cycles de 14 jours d’oxaliplatine à raison de 85 mg/m², d’acide folinique à raison de 200 mg/m² de forme DL ou 100 mg/m² de forme L + bolus aux jours 1-2, fluorouracile à raison de 400 mg/m² (bolus) + 600 mg/m² (par perfusion continue sur 22 h), avant et après chirurgie. Les patients ont été randomisés de manière centralisée par minimisation, et stratifiés selon leur centre d’origine, évaluation du score de risque, et chimiothérapie adjuvante préalablement administrée en parallèle de la chirurgie primaire du cancer colorectal. Cet essai était un essai ouvert. L’analyse de la survie globale s’est effectuée par intention de traiter chez tous les patients randomisés qui se sont vus assigner à un protocole donné. (…).

Entre le 10 octobre 2000 et le 5 juillet 2004, 364 patients ont été assignés de manière aléatoire à un groupe de traitement (182 patients dans chaque groupe, dont 171 par groupe étaient éligibles et dont 152 par groupe ont subi une résection). Après la période médiane de suivi de 8,5 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 7,6 – 9,5), 107 (59%) patients dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire étaient décédés versus 114 (63%) dans le groupe chirurgie seule (HR 0,88 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 0,68 – 1,14 ; p=0,34). Chez tous les patients randomisés et assignés à un protocole, la durée médiane de survie était de 61,3 mois (IC 95% 51,0 – 83,4) dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire et de 54,3 mois (41,9 – 79,4) dans le groupe chirurgie seule. La survie globale à 5 ans était de 51,2% (IC 95% 43,6 – 58,3) dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire versus 47,8% (40,3 – 55,0) dans le groupe chirurgie seule. Deux patients dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire et trois patients dans le groupe chirurgie seule ont succombé au protocole de chirurgie, et un patient dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire est décédé, du fait probablement d’une toxicité du traitement prévu par le protocole.

Nous n’avons pas trouvé de différence entre chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 et chirurgie seule pour ce qui de la survie globale des patients atteints de métastases hépatiques resecables en provenance d’un cancer colorectal. Cependant, le bénéfice de PFS préalablement noté signifie qu’une chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 devrait rester le traitement de référence pour cette population de patients. Prof Bernard Nordlinger MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en en ligne en avant – première, 11 octobre 2013

Financement : Norwegian and Swedish Cancer Societies, Cancer Research UK, Ligue Nationale Contre Le Cancer, US National Cancer Institute, Sanofi-Aventis

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ