#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #tazemetostat Tazemetostat, inhibiteur d'EZH2, chez des patients atteints d'un mésothéliome pleural malin inactivé par BAP1, récidivant ou réfractaire : une étude multicentrique, ouverte, de phase 2

 

Mésothéliome détecté dans la partie basse du poumon gauche.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Mesothelioma#/media/

Les options de traitement pour le mésothéliome pleural malin sont rares. Le tazemetostat, un activateur oral sélectif de l'inhibiteur de l'homologue 2 de Zeste 2 (EZH2), a montré une activité antitumorale dans plusieurs cancers hématologiques et tumeurs solides. Notre objectif était d'évaluer l'activité antitumorale et l'innocuité du tazemetostat chez les patients atteints d'un mésothéliome pleural malin récidivant ou réfractaire mesurable. 

Nous avons mené une étude ouverte de phase 2 à un seul bras dans 16 hôpitaux en France, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient un mésothéliome pleural malin de toute histologie en rechute ou réfractaire après un traitement avec au moins un régime contenant du pemetrexed, un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 et une espérance de vie supérieure à 3 mois. Dans la partie 1 de l'étude, les participants ont reçu 800 mg de tazemetostat par voie orale une fois le jour 1, puis deux fois par jour à partir du jour 2. Dans la partie 2, les participants ont reçu du tazemetostat oral 800 mg deux fois par jour à partir du jour 1 du cycle 1, en utilisant un plan de Green-Dahlberg en deux étapes. Le tazémétostat a été administré en cycles de 21 jours pendant environ 17 cycles. Le critère d'évaluation principal de la partie 1 était la pharmacocinétique du tazemetostat et de son métabolite au jour 15 après l'administration de 800 mg de tazemetostat, mesurée par la concentration sérique maximale (C_max), le temps jusqu'à la C_max (T_max), l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) au jour 15 (ASC_0–t), l'aire sous la courbe du temps 0 extrapolée à l'infini (ASC_0–∞) et la demi-vie (t_1/2) du tazemetostat, évaluées chez tous les patients inclus dans la partie 1. Le critère d'évaluation de la partie 2 était le taux de contrôle de la maladie (la proportion de patients avec une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable) à la semaine 12 chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin selon le protocole avec inactivation de BAP1 déterminée par immunohistochimie. La population de tolérance incluait tous les patients ayant eu au moins une évaluation de tolérance post-dose. Cet essai est maintenant terminé. (…).

Entre le 29 juillet 2016 et le 2 juin 2017, 74 patients ont été recrutés (13 dans la partie 1 et 61 dans la partie 2) et ont reçu du tazemetostat, dont 73 (99 %) avaient des tumeurs inactivées par BAP1. Dans la partie 1, après administration répétée de tazemetostat à l'état d'équilibre, au jour 15 du cycle 1, la C_max moyenne était de 829 ng/mL (coefficient de variation de 56,3 %), la T_max médiane était de 2 h (intervalle 1 à 4), l'ASC_0–t moyenne était de 3310 h·ng/mL (coefficient de variation 50,4 %), l'ASC_0–∞ moyenne était de 3180 h·ng/mL (46,6 %) et la moyenne géométrique t_1/2 était de 3,1 h (13,9%). Après un suivi médian de 35,9 semaines (Intervalle InterquartiIe [IQR] 20,6–85,9), le taux de contrôle de la maladie dans la partie 2 chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin inactivé par BAP1 était de 54 % (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 42–67 ; 33 de 61 patients) à la semaine 12. Aucun patient n'a eu de réponse complète confirmée. Deux patients ont eu une réponse partielle confirmée : l'un avait une réponse partielle en cours d'une durée de 18 semaines et l'autre avait une durée de 42 semaines. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus courants liés au traitement étaient l'hyperglycémie (cinq [7 %] patients), l'hyponatrémie (cinq [7 %]) et l'anémie (quatre [5 %]) ; des événements indésirables graves ont été signalés chez 25 (34 %) des 74 patients. Cinq (7 %) des 74 patients sont décédés pendant l'étude ; aucun décès lié au traitement n'est survenu.

Un raffinement supplémentaire des biomarqueurs de l'activité du tazemetostat dans le mésothéliome pleural malin au-delà de l'inactivation de BAP1* pourrait aider à identifier un sous-ensemble de tumeurs les plus susceptibles de tirer un bénéfice prolongé ou une diminution de cette thérapie. Marjorie G Zauderer MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2022

*La protéine BAP1 ou BRCA1 associated protein-1 (ubiquitin carboxy- terminal hydrolase) est une enzyme de dé-ubiquitination codée par le gène BAP1 situé sur le chromosome humain n°3 . BAP1 (BRCA1-associated protein 1) se lie au domaine N-terminal de BRCA1 et est considéré comme un gène suppresseur des tumeurs ( cf. www.diagomics.com )

Financement : Epizyme 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #ramucirumab #gemcitabine Gemcitabine avec ou sans ramucirumab en deuxième ligne de traitement du mésothéliome pleural malin (RAMES) : un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo

 

Mésothéliome malin dans le poumon droit - à gauche sur cette image -, vu par tomodensitométrie en coupe coronale. 
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9soth%C3%A9liome

Il existe une justification préclinique pour inhiber l'angiogenèse dans le mésothéliome. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'anticorps anti-VEGFR-2 ramucirumab associé à la gemcitabine chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin prétraité.

RAMES était un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans 26 hôpitaux situés en Italie. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 et un mésothéliome pleural malin prouvé histologiquement progressant pendant ou après le traitement de première intention par pemetrexed plus platine. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 1 000 mg/m² de gemcitabine par voie intraveineuse aux jours 1 et 8 toutes les 3 semaines plus soit un placebo par voie intraveineuse (groupe gemcitabine plus placebo) soit 10 mg/kg de ramucirumab (groupe gemcitabine plus ramucirumab) le jour 1 toutes les 3 semaines, jusqu'à progression tumorale ou toxicité inacceptable. La randomisation centrale a été réalisée selon une méthode d'algorithme de minimisation, associée à un élément aléatoire utilisant les facteurs de stratification suivants : statut de performance ECOG, âge, histologie et temps de progression en première ligne. Le critère d'évaluation principal était la survie globale, mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de décès quelle qu'en soit la cause. Les analyses d'efficacité ont été évaluées chez tous les patients qui avaient été correctement randomisés et qui avaient reçu le traitement qui leur avait été attribué, et les analyses de sécurité ont été évaluées chez tous les patients qui ont reçu au moins une dose de leur traitement assigné.

Entre le 22 décembre 2016 et le 30 juillet 2018, sur les 165 patients inclus, 161 ont été correctement affectés et ont reçu soit de la gemcitabine plus un placebo (n=81) soit de la gemcitabine plus du ramucirumab (n=80). Au verrouillage de la base de données (8 mars 2020), avec un suivi médian de 21,9 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 17,7–28,5), la survie globale était plus longue dans le groupe ramucirumab (HR 0,71, IC à 70 % 0 ·59–0,85 ; p=0,028). La survie globale médiane était de 13,8 mois (IC à 70 % 12,7-14,4) dans le groupe gemcitabine plus ramucirumab et de 7,5 mois (6,9-8,9) dans le groupe gemcitabine plus placebo. Des événements indésirables de grade 3 à 4 liés au traitement ont été rapportés chez 35 (44 %) des 80 patients du groupe gemcitabine plus ramucirumab et 24 (30 %) des 81 patients du groupe gemcitabine plus placebo. Les événements indésirables de grade 3–4 liés au traitement les plus courants étaient la neutropénie (16 [20 %] pour la gemcitabine plus ramucirumab contre dix [12 %] pour la gemcitabine plus le placebo) et l'hypertension (cinq [6 %] contre aucun). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez cinq (6 %) patients du groupe gemcitabine plus ramucirumab et chez quatre (5 %) patients du groupe gemcitabine plus placebo ; le plus fréquent était la thromboembolie (trois [4%] pour gemcitabine plus ramucirumab vs deux [2%] pour gemcitabine plus placebo). Il n'y a eu aucun décès lié au traitement.

Le ramucirumab associé à la gemcitabine a significativement amélioré la survie globale après une chimiothérapie standard de première ligne, avec un profil de sécurité favorable. Cette combinaison pourrait être une nouvelle option dans ce cadre. Carmine Pinto, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2021

Financement : Eli Lilly Italie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #cancerdupoumon #CBNPC #icotinib #chimitohérapie Icotinib versus chimiothérapie comme traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules muté EGFR de stade II-IIIA (EVIDENCE) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

Obstruction d'une bronche majeure par un cancer du poumon: vue bronchoscopique.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon#/media/Fichier:BroCaLiOL.jpg

 

L'icotinib a apporté des bénéfices en termes de survie aux patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) muté. Notre objectif était de comparer l'icotinib à la chimiothérapie chez les patients atteints d'un CPNPC de stade II-IIIA muté EGFR après résection complète de la tumeur. Nous rapportons ici les résultats de l'analyse intermédiaire planifiée de l'étude.

Dans cet essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en ouvert, réalisé dans 29 hôpitaux en Chine, les patients éligibles étaient âgés de 18 à 70 ans, avaient un CBNPC de stade II-IIIA confirmé par histopathologie, avaient subi une résection complète jusqu'à 8 semaines avant la randomisation, étaient naïf de traitement, et avait confirmé une mutation d'activation dans l'exon 19 ou l'exon 21 du gène EGFR. Les participants ont été répartis au hasard (1:1) à l’aide d’un système de réponse interactif en ligne pour recevoir 125 mg d'icotinib par voie orale trois fois par jour pendant 2 ans ou quatre cycles de 21 jours de chimiothérapie intraveineuse (vinorelbine 25 mg/m2 les jours 1 et 8 de chaque cycle plus 75 mg/m2 de cisplatine le jour 1 de chaque cycle pour l'adénocarcinome ou le carcinome épidermoïde ; ou 500 mg/m2 de pemetrexed plus 75 mg/m2 de cisplatine le jour 1 toutes les 3 semaines pour le carcinome non épidermoïde). Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie évaluée dans l'ensemble d'analyse complet. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale évaluée dans l'ensemble d'analyse complet et l'innocuité évaluée chez tous les participants ayant reçu le médicament à l'étude.

Entre le 8 juin 2015 et le 2 août 2019, 322 patients ont été randomisés pour recevoir de l'icotinib (n=161) ou une chimiothérapie (n=161) ; l'ensemble d'analyse complet comprenait 151 patients dans le groupe icotinib et 132 dans le groupe chimiothérapie. Le suivi médian dans l'ensemble d'analyse complet était de 24,9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 16,6–36,4). 40 (26 %) des 151 patients du groupe icotinib et 58 (44 %) des 132 patients du groupe chimiothérapie ont eu une rechute ou sont décédés. La survie médiane sans maladie était de 47,0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 36,4-non atteint) dans le groupe icotinib et de 22,1 mois (16,8-30,4) dans le groupe chimiothérapie (rapport de risque stratifié [HR] 0,36 [IC 95 % 0,24-0,55] ; p<0,0001). La survie sans récidive à 3 ans était de 63,9 % (IC 95 % 51,8–73,7) dans le groupe icotinib et de 32,5 % (21,3–44,2) dans le groupe chimiothérapie. Les données de survie globale (…) révèlent 14 (9 %) décès dans le groupe icotinib et 14 (11 %) décès dans la chimiothérapie. Le HR pour la survie globale était de 0,91 (IC à 95 % 0,42–1,94) dans l'ensemble d'analyse complet. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez deux (1 %) des 156 patients du groupe icotinib et 19 (14 %) des 139 patients du groupe chimiothérapie. Aucune pneumonie interstitielle ou décès lié au traitement n'a été observé dans les deux groupes.

Nos résultats suggèrent que par rapport à la chimiothérapie, l'icotinib améliore significativement la survie sans maladie et présente un meilleur profil de tolérance chez les patients atteints d'un CBNPC de stade II-IIIA muté EGFR après résection complète de la tumeur. Prof Jianxing He, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 juillet 2021

Financement : Betta Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #mésothéliomemalin #nintedanib #pemetrexed #cisplatine Nintedanib en combinaison avec pemetrexed et cisplatine chez des patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie, atteints de mésothéliome malin pleural avancé (LUME-Meso) : essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé et contrôlé par placebo

Mésothéliome Epithéloïde Malin
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Malignant_epithelioid_mesothelioma_-_calretinin_-_intermed_mag.jpg

Le nintedanib cible les récepteurs VEFG 1-3, les récepteurs PDGF 1-3, Src et Abl kinases, qui sont tous impliqués dans la pathogénèse de mésothéliome malin pleural. Ici, nous rapportons les résultats finaux de la partie réalisée en phase 3 de l’essai LUME-Meso, dont le but était de poursuivre des investigations sur l’efficacité et l’innocuité de pemetrexed plus cisplatine en combinaison avec le nintedanib ou le placebo dans les cas de mésothéliome pleural malin non résécable.

Cet essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo, était réalisé dans 120 centres médicaux universitaires et cliniques communautaires dans 27 pays dans le monde. Des adultes n’ayant jamais reçu de chimiothérapie (d’âge ≥ 18 ans) atteints de mésothéliome épithélioïde malin pleural non résécable présentant un statut de rendement ECOG de 0 à 1 ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système générateur de nombres aléatoires matériel (…) pour recevoir du pemetrexed (500 mg / m²) plus cisplatine (75 mg / m²) au jour 1, puis nintedanib (200 mg deux fois par jour) ou le placebo correspondant, des jours 2 à 21 sur un cycle de 21 jours; sur une période de temps de 6 cycles au plus. Les patients sans progression de la maladie après six cycles ont reçu du nintedanib ou le placebo aux jours 1 à 21 de chaque cycle. Le critère principal était la survie sans progression (selon l’évaluation de l’investigateur réalisée selon les critères RECIST) dans la population en intention de traiter. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude qui leur était assigné. (…).

Entre le 14 avril 2016 et le 5 janvier 2018, 541 patients ont été sélectionnés et 458 ont été assignés soit au groupe nintedanib (n=229) soit au groupe placebo (n=229). La durée médiane de traitement était de 5.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 2.8-7.3) dans le groupe nintedanib et de 5.1 mois (2.7-7.8) dans le groupe placebo. (…) La survie sans progression n’était pas différente entre le groupe nintedanib (médiane = 6.8 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 6.1-7.0]) et le groupe placebo (7.0 mois [6.7-7.2] ; HR 1.01 [IC 95% 0.79-1.30], p=0.91). L’évènement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquemment rapporté était neutropénie (73 [32%] dans le groupe nintedanib versus 54 [24%] dans le groupe placebo). Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 99 (44%) patients du groupe nintedanib et chez 89 (39%) patients du groupe placebo. Le seul évènement indésirable grave survenant chez au moins 5% des patients de chaque groupe était embolie pulmonaire (13 [6%] versus sept [3%]).

Le critère principal relatif à la survie sans progression de la partie réalisée en phase 3 de l’essai LUME-Meso n’a pas été atteint et les résultats obtenus lors de la partie réalisée en phase 2 de l’essai n’a pas été confirmée. Aucun résultat inattendu d’innocuité n’a été rapporté. Prof Giorgio V Scagliotti, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 15 mai 2019

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #exclusif #CBNPC #ceritinib #chimiothérapie Ceritinib en première intention versus chimiothérapie à base de platine dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé à réarrangement du gène ALK : étude de phase 3 randomisée et ouverte

CBNPC à cellules peu différentiées (...), montrant une réponse inflammatoire massive
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Poorly_differentiated_non-small_cell_carcinoma_NOS_with_a_massive_host_inflammatory_response_-_Case_267_(8598549018).jpg

L’efficacité du ceritinib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) à réarrangement du gène Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) reste inconnue à ce jour. Nous avons évalué l’efficacité et la sécurité du ceritinib versus chimiothérapie à base de platine chez ces patients.

Cette étude de phase 3, randomisée et ouverte, a été réalisée chez des patients non préalablement traités, atteints de CBNPC non squameux à réarrangement du gène ALK non squameux admis dans 134 centres situés dans 28 pays. Les patients éligibles étaient intégrés à l’aide d’un système interactif de réponse vocale au groupe recevant ceritinib 750 mg / jour -groupe ceritinib- ou au groupe recevant  une chimiothérapie à base de platine ([cisplatine 75 mg /m² ou carboplatine Surface Sous La Courbe 5-6 + pemetrexed 500 mg / m²] toutes les 3 semaines pendant quatre cycles suivi par un traitement pemetrexed) -groupe chimiothérapie-; la randomisation était stratifiée selon l’indice de performance de l’Organisation Mondiale de la Santé (0 versus 1-2), une précédente administration de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante, et une présence de métastases cérébrales, selon l’évaluation de l’investigateur au dépistage. À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était (…) la survie sans progression de la maladie, dont l’évaluation était réalisée par un comité d’examen indépendant.

Les analyses d’efficacité étaient effectuées sur l’ensemble des patients pris en considération.

Toutes les analyses de sécurité étaient effectuées sur la base de l’ensemble complet de patients pris en considération pour l’évaluation de la sécurité de l’essai, qui comprenait l’ensemble des patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).   

Entre le 19 août 2013 et le 11 mai 2015, 376 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir ceritinib (n=189) ou la chimiothérapie (n=187). La médiane de survie sans progression (évaluée par un comité d’examen indépendant)  était de 16.6 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 12.6-27.2) dans le groupe ceritinib et de 8.1 mois (5.8-11.1) dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio 0.55 [IC 95% 0.42-0.73] ; p<0.00001). Les évènements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (chez 160 [85%] patients sur 189), nausée (130 [69%]), vomissements (125 [66%]), et augmentation en alanine aminotransférase (114 [60%]) dans le groupe ceritinib ; nausée (chez 97 [55%] patients sur 175), vomissements (63 [36%]), et anémie (62 [35%]) dans le groupe chimiothérapie.

Le ceritinib comme traitement de première intention a montré des améliorations significatives de la survie sans progression versus chimiothérapie, à la fois sur le plan statistique et sur le plan clinique, chez des patients atteints de CBNPC avec réarrangement du gène ALK.

Financement : Novartis Pharmaceuticals Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #mésothéliome #bevaciszumab #cisplatine #pemtrexed Bevacizumab pour le mésothéliome nouvellement diagnostiqué dans l’étude Mésothéliome Avastin Cisplatine Pemetrexed Study (MAPS) : une étude de phase 3, ouverte, randomisée et contrôlée

Mésothéliome pleural malin
Source iconographique: http://www.medicalforum.ch/docs/smf/2014/13/fr/fms-01874.pdf

Le mésothéliome pleural malin est un cancer agressif au mauvais pronostic, lié une exposition professionnelle à l’amiante. Le facteur de croissance vasculaire endothéliale est un agent mitogène clé des cellules de mésothéliome pleural ; ainsi, le ciblage du facteur de croissance vasculaire endothéliale pourrait se révéler efficace. Notre but était d’étudier l’effet du bévacizumab sur la survie lorsqu’additionné au traitement standard, à savoir cisplatine plus pemetrexed, comme traitement de première intention du mésothéliome pleural malin avancé.

Dans cette étude de phase 3, ouverte, randomisée et contrôlée, nous avons recruté des patients âgés de 18-75 ans atteints de mésothéliome pleural malin non résécable qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie au préalable, qui présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2, qui ne présentaient comorbidité cardiovasculaire importante, qui n’étaient pas traitables par chirurgie, qui présentaient au moins une lésion évaluable (épanchement pleural) ou mesurable (épaississement solide de tumeur pleurale) par tomodensitométrie, qui montraient une espérance de vie > 12 semaines, et qui étaient hospitalisés dans 73 centres situés  en France.

Les critères d’exclusion comprenaient la présence de métastases au niveau du système nerveux central, la prise de traitements antiaggrégants (aspirine ≥ 325 mg / jour, clopidogrel, ticlopidine, ou dipyridamole), de médicaments anti-vitamine K à visée curative, de médicament à base d’héparines à bas poids moléculaire, et de tout traitement anti-inflammatoire par médicament non stéroïdien.

Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1 ; par méthode de minimisation [facteur aléatoire : 0.8]; les avons stratifié par histologie [épithéloïde versus sarcomatoïde ou sous-types histologiques mixtes], par statut de rendement [0-1 versus 2], par centre d’étude, ou par statut de tabagisme [sujets n’ayant jamais fumé versus fumeurs]) pour recevoir par voie intraveineuse pemetrexed 500 mg / m² plus cisplatine 75 mg / m² avec (PCB) ou sans (PC) bevacizumab 15 mg / kg par cycles de 21 jours jusqu’à six cycles, jusqu’à progression ou effets toxiques. Le critère principal d’évaluation était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter. Les traitements ont été distribués en ouvert. (…).

Du 13 février 2008 au 5 janvier 2014, nous avons réparti 448 patients (223 [50%] pour recevoir PCB et 225 [50%] pour recevoir PC). La survie globale était significativement plus longue sous PCB (médiane de survie 18.8 mois [Intervalle de Confiance -IC- 15.9-22.6]) que sous PC (16.1 mois [14.0-17.9] ; hazard ratio 0.77 [0.62-0.95] ; p=0.0167). Dans l’ensemble, 158 (71%) patients sur 222 recevant PCB et 139 patients (62%) sur 224 recevant PC ont présenté des évènements indésirables de grade 3-4. Nous avons noté plus d’hypertensions de grade 3 ou plus (51 [23%] sur 222 versus 0] et d’évènements thrombotiques (13 [6%] sur 222 versus 2 [1%] sur 224) avec PCB qu’avec PC.

L’adjonction de bevacizumab à pemetrexed plus cisplatine a significativement amélioré la survie globale chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin au prix d’effets toxiques toutefois gérables; ainsi, cette combinaison devrait être prise en considération comme traitement adéquat pour cette maladie. Prof Gérard Zalcman, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 21 décembre 2015

Financement : Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT).   

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ

#adenocarcinomepulmonaire #EGFR #mutation #afatinib #pemetrexed #cisplatine #gemcitabine Afatinib versus chimiothérapie à base de cisplatine pour le traitement de l’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EGFR (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) : analyse de données de survie globale extraites de deux essais randomisés de phase 3

Adénocarcinome bronchique. (...)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/un-biomarqueur-pronostic-de-l-evolution-du-cancer-du-poumon

Notre but était d’étudier l’effet de l’afatinib sur les données de survie de patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EFGR à l’aide d’une analyse de données extraites de deux essais de phase 3, ouverts et randomisés.

Des patients non préalablement traités, atteints d’un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV positif pour les mutations de l’EGFR, ont été recrutés sur les essais LUX-Lung 3 (n=345) et LUX-Lung 6 (n=364). Ces patients ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio 2:1 pour recevoir soit afatinib, soit la chimiothérapie (pemetrexed-cisplatine [LUX-Lung 3] ou gemcitabine-cisplatine [LUX-Lung 6]), stratifiés en fonction de la mutation EGRF présente (délétion de l’exon 19 [del19], Leu858Arg, ou autre), et leur origine ethnique (LUX-Lung 3 uniquement). Nous avons planifié les analyses sur données complètes de survie globale sur population en intention de traiter après 209 décès (LUX-Lung 3) et 237 décès (LUX-Lung 6) respectivement. (…).

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 3 était de 41 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 35-44]) ; 213 (62%) patients sur 345 sont décédés.

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 6 était de 33 mois (IQR 31-37) ; 246 (68%) patients sur 364 sont décédés.

Dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie était de 28.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 24.6-33.6) dans le groupe afatinib et de 28.2 mois (20.7-33.2) dans le groupe pemetrexed-cisplatine (Hazard Ratio [HR] 0.88, IC 95% 0.66-1.17, p=0.39).

Dans l’essai LUX-Lung 6, la durée médiane de survie était de 23.1 mois (IC 95% 20.4-27.3) dans le groupe afatinib et de 23.5 mois (18.0-25.6) dans le groupe gemcitabine-cisplatine (HR 0.72-1.22, p=0.31).

Cependant, les analyses préplanifiées ont montré que la survie globale était significativement plus longue chez les patients porteurs de tumeurs del19-positives dans le groupe afatinib que dans le groupe chimiothérapie, dans les deux essais : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 33.3 mois (IC 95% 26.8-41.5) dans le groupe afatinib versus 21.1 mois (16.3-30.7) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.54, IC 95% 0.36-0.79, p=0.0015) ; dans l’essai LUX-Lung 6, cette durée était de 31.4 mois (IC 95% 24.2-35.3) versus 18.4 mois (14.6-25.6), respectivement (HR 0.64, IC 95% 0.44-0.94, p=0.023). 

En revanche, il n’a pas été noté de différence significative par groupe de traitements chez les patients porteurs de tumeurs EFGR Leu858Arg-positives ni dans le premier, ni dans le deuxième essai : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 27.6 mois (19.8-41.7) dans le groupe afatinib versus 40.3 mois (24.3-non estimable) dans le groupe chimiothérapie (HR 1.30, IC 95% 0.80-2.11, p=0.29) ; dans l’essai LUX-Lung 6, elle était de 19.6 mois (IC 95% 17.0-22.1) versus 24.3 mois (19.0-27.0), respectivement (HR 1.22, IC 95% 0.81-1.83, p=0.34).

Dans les deux essais, les événements indésirables de grade 3-4 liés à afatinib les plus fréquents étaient éruption cutanée ou acné (37 [16%] patients sur 229 dans l’essai LUX-Lung 3 et 35 [15%] patients sur 239 dans l’essai LUX-Lung 6), diarrhée (33 [14%] et 13 [5%]), périonyxis (26 [11%] dans l’essai Lux-Lung 3 seulement), et stomatite ou mucosite (13 [5%] dans l’essai LUX-Lung 6 seulement). 

Dans l’essai LUX-Lung 3, neutropénie (20 [18%] patients sur 111) ; fatigue (14 [13%]) et leucopénie (neuf [8%]) étaient les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents, alors que dans l’essai LUX-Lung 6, les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents étaient neutropénie (30 [27%] patients sur 113), vomissement (22 [19%]), et leucopénie (17 [15%]).

Bien que l’afatinib n’ait pas produit d’amélioration de la survie globale sur l’ensemble de la population de patients, la survie globale était améliorée avec le médicament destiné aux patients porteurs de mutations EGFR del19. L’absence d’un effet chez les patients porteurs de mutations EGFR Leu858Arg suggère que la pathologie EGFR del19-positive pourrait être distincte de la pathologie Leu858Arg-positive et que lesdits sous-groupes devraient faire l’objet d’analyses distinctes lors de futurs essais. Prof James Chih-Hsin Yang MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 janvier 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ