#thelancetoncology #carcinomeurothélial #pembrolizumab #chimiothérapie Pembrolizumab seul ou associé à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie en tant que traitement de première intention du carcinome urothélial avancé (KEYNOTE-361): un essai de phase 3 randomisé en ouvert

Diagnostic original : Épithélioma végétant et ulcéré. Diagnostic actualisé : Carcinome urothélial papillaire infiltrant. Histoire : Homme de 63 ans décédé suite à une cystectomie radicale pour carcinome urothélial infiltrant. Description macroscopie : Présence d'une masse ulcéro-végétante de 2 cm de diamètre à la paroi postéro-latérale de la vessie, à quelques mm de l'orifice urétéral. Description microscopie : Carcinome urothélial infiltrant. Année du prélèvement : 1949
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:55-o.apatho-1494a-vessie.jpg

 

Les inhibiteurs de PD-1 et PD-L1 sont actifs dans le carcinome urothélial métastatique, mais les données randomisées positives soutenant leur utilisation comme traitement de première intention font défaut. Dans cette étude, nous avons évalué les résultats avec le pembrolizumab de première intention seul ou associé à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie pour les patients atteints d'un carcinome urothélial avancé non traité auparavant.

KEYNOTE-361 est une étude de phase 3 randomisée, ouverte, menée auprès de patients âgés d'au moins 18 ans, atteints d'un carcinome urothélial non traité, localement avancé, non résécable ou métastatique, avec un indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group allant jusqu'à 2. Patients éligibles ont été recrutés dans 201 centres médicaux de 21 pays et alloués au hasard (1:1:1)  à l'aude d'un système intéractif de réponse vocale au pembrolizumab intraveineux 200 mg toutes les 3 semaines pendant un maximum de 35 cycles plus chimiothérapie intraveineuse (gemcitabine [1000 mg / m2] aux jours 1 et 8 et choix de l'investigateur de cisplatine [70 mg / m2] ou de carboplatine [aire sous la courbe 5] le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines pour un maximum de six cycles, pembrolizumab seul ou chimiothérapie seule , stratifiés par choix de la thérapie au platine et score positif combiné PD-L1 (CPS). Ni les patients ni les enquêteurs n'ont été masqués pour l'attribution de traitement ou la CPS. Lors de l'analyse finale spécifiée par le protocole, les tests d'hypothèses séquentielles ont commencé avec la supériorité du pembrolizumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule dans la population totale (tous les patients alloués au hasard à un traitement) pour les deux critères principaux de survie sans progression (limite supérieure de p : 0.0019 pour différence significative), évaluée par un comité d'experts indépendant et de survie globale (limite supérieure de p : 0.0142 pour différence significative), d'évaluation de la non-infériorité et de la supériorité de la survie globale pour le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie dans la population totale (...). La tolérance a été évaluée dans la population telle que traitée (tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude). Cette étude est terminée et ne recrute plus de patients. (...).

Entre le 19 octobre 2016 et le 29 juin 2018, 1010 patients ont été recrutés et assignés pour recevoir le pembrolizumab plus chimiothérapie (n = 351), le pembrolizumab en monothérapie (n = 307) ou la chimiothérapie seule (n = 352). Le suivi médian était de 31,7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 27,7–36,0). Le pembrolizumab associé à la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie n'a pas amélioré de manière significative la survie sans progression, avec une survie médiane sans progression de 8 · 3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.5–8.5) dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie versus 7.1 mois (6.4–7.9) dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio [HR] 0.78, IC 95% 0.65–0.93; p = 0.0033), ou survie globale, avec une survie globale médiane de 17.0 mois (14.5–19.5) dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie versus 14.3 mois (12.3–16.7) dans le groupe chimiothérapie (0.86, 0.72–1.02; p = 0.0407). Aucun autre test d'hypothèse statistique formel n'a été effectué. Dans les analyses de la survie globale avec le pembrolizumab versus la chimiothérapie (maintenant exploratoire sur la base de tests statistiques hiérarchiques), la survie globale était similaire entre ces groupes de traitement, toutes deux évaluées dans la population totale (15.6 mois [IC 95% 12.1–17.9] avec pembrolizumab versus 14.3 mois [12.3–16.7] avec chimiothérapie; HR 0.92, IC à 95% 0.77–1.11) et la population avec une CPS d'au moins 10 (16.1 mois [ 13.6–19.9] avec pembrolizumab versus 15.2 mois [11.6–23.3] avec chimiothérapie; 1.01, 0.77-1.32). L'événement indésirable de grade 3 ou 4 le plus courant attribué au traitement de l'étude était l'anémie avec le pembrolizumab plus chimiothérapie (104 [30%] sur 349 patients) ou la chimiothérapie seule (112 [33%] sur 342 patients) et la diarrhée, la fatigue et l'hyponatrémie. (chacun de ces événements affectant quatre [1%] des 302 patients) avec le pembrolizumab seul. Six (1%) des 1010 patients sont décédés des suites d'un événement indésirable attribué au traitement de l'étude; deux patients dans chaque groupe de traitement. Un de chacun est survenu en raison d'un arrêt cardiaque et d'une septicémie liée au dispositif dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie, un chacun en raison d'une insuffisance cardiaque et d'une progression de néoplasme malin dans le groupe pembrolizumab, et un chacun en raison d'un infarctus du myocarde et d'une colite ischémique dans le groupe chimiothérapie.

L'ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie de première intention à base de platine n'a pas amélioré de manière significative l'efficacité et ne devrait pas être largement adopté pour le traitement du carcinome urothélial avancé. Thomas Powles, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 26 mai 2021

Financement : Merck Sharp et Dohme, une filiale de Merck, Kenilworth, NJ, États-Unis.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #carcinomeurothélial #atezolizumab Atezolizumab en adjuvant versus observation dans le cas du carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire (IMvigor010) : essai multicentrique de phase 3 randomisé en ouvert

 

Le carcinome urothélial est la forme morphologique la plus fréquente de cancer des voies excrétrices (calices, bassinet, urethères, vessie, urèthre). Il représente 90% des cancers de la vessie. 
Source: https://www.wikiwand.com/fr/Carcinome_uroth%C3%A9lial

Malgré l’existence de traitements standard à visée curative à l'aide d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, suivi d’une chirurgie radicale chez les patients éligibles, le carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire présente un taux élevé de récidive et aucune preuve de niveau 1 pour ce qui est du bénéfice d’un traitement adjuvant. Notre but était d’évaluer l’atezolizumab comme traitement adjuvant chez des patients à haut risque de carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire.

Dans l’étude IMvigor, un essai multicentrique de phase 3, ouvert, randomisé, réalisé dans 192 hôpitaux, centres académiques, et cabinets communautaires de consultation en oncologie dans 24 pays ou régions, des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire et présentant un score de performance ECOG de 0, 1, ou 2, ont été recrutés dans les 14 semaines après cystectomie radicale ou néphrectomie avec dissection des ganglions lymphatiques. Les patients avaient (…). Les patients ne recevant pas de chimiothérapie néoadjuvante devaient être inéligibles pour une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine ou devaient l’avoir refusée. (…). Les patients étaient répartis au hasard (1:1) à l’aide de la méthode des blocs permutés (blocs de 4) et d’un système internet de réponse vocale; pour recevoir 1 200 mg d’atezolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 48 semaines au minimum ou pendant un an au maximum, ou pour être uniquement maintenus en observation. La randomisation était stratifiée selon le nombre de chimiothérapies néoadjuvantes reçues, le nombre de ganglions lymphatiques disséqués, le statut pathologique ganglionnaire, le stade tumoral, et l’expression de PD-L1 dans les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs. Le critère principal d’évaluation était la durée de survie sans récidive dans la population en intention de traiter. L’innocuité était évaluée chez les patients qui avaient reçu au moins une dose d’atezolizumab ou qui avaient été évalués au moins une fois pour ce qui est de l’innocuité du traitement reçu. (…) Le recrutement de patients dans cet essai est terminé.

Entre le 5 octobre 2015 et le 30 juillet 2018, nous avons recruté 809 patients : 406 dans le groupe atezolizumab et 403 dans le groupe d’observation. La période médiane de suivi était de 21.9 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 13.2-29.8). La période médiane de survie sans récidive était de 19.4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.9-24.8) sous atezolizumab et de 16.6 mois (11.2-24.8) sous observation (hazard ratio stratifié 0.89 [IC 95% 0.74-1.08] ; p=0.24). Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 survenant le plus souvent étaient infection du tractus urinaire (31 [8%] patients sur 390 dans le groupe atezolizumab versus 20 [5%] dans le groupe observation), pyélonéphrite (12 [3%] versus 14 [14%]), et anémie (huit [2%] versus sept [2%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 122 (31%) patients recevant l’atezolizumab et chez 71 (18%) patients sous observation. 63 (16%) patients recevant l’atezolizumab ont présenté un événement indésirable de grade 3 ou de grade 4 relié au traitement. Un décès relié au traitement, dû à un syndrome de détresse respiratoire, est survenu dans le groupe atezolizumab.

A notre connaissance, IMvigor010 est l’essai de phase 3 de thérapie adjuvante du carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire évaluant le rôle d’un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, le plus important arrivé à son terme. Cet essai n’a pas satisfait au critère principal d’allongement de la période sans récidive dans le groupe atezolizumab versus groupe observation. L’atezolizumab était toutefois bien toléré, sans aucun signe nouveau mettant en cause l’innocuité ; cependant, la survenue à une fréquence plus élevée d’événements indésirables menant à sortie d’étude a été rapportée en comparaison d’études sur le carcinome urothélial métastasé. Ces données ne soutiennent donc pas l’utilisation d’un traitement adjuvant par inhibiteur du point de contrôle immunitaire dans ce contexte précis de l’essai IMvigor010. Joaquim Bellmunt, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 mars 2021

Financement : F Hoffmann-La Roche/Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomeutothélial #cabozantinib Cabozantinib chez des patients atteints de carcinome urothélial métastatique réfractaire au platine : essai de phase 2 monocentrique ouvert

Carcinome urothélial papillaire. Histoire : Homme de 76 ans décédé d’une myocardite avec néphrite chronique. Description macroscopie : Vessie à paroi peu résistante, cystite et papillome de la grosseur d’une noix bourgeonnant au niveau et au-dessus de l’ouverture de l’uretère gauche qui n’est pas obstrué. Description microscopie : La tumeur vésicale est une tumeur papillaire et il ne semble pas y avoir d’atypies significatives, selon la description. Année du prélèvement : 1934 – Pièce de la Bibliothèque de l’Université Laval.

Source iconographique et légendaire :

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vessie_%C3%89pithelioma_papillaire_transitionnel_(vue_post%C3%A9rieure)_55-o.apatho-501p-vessie.jpg

Le cabozantinib est un inhibiteur multikinase de MET, VEGFR, AXL, et RET, qui a aussi un effet sur le microenvironnement tumoral en diminuant les lymphocytes T régulateurs et les lymphocytes suppresseurs de lignée myéloïde. Dans cette étude, nous avons examiné l’activité du cabozantinib chez des patients atteints de carcinome urothélial métastatique réfractaire au platine.

Cette étude était une étude tricohorte ouverte de phase 2 à simple bras, réalisée à l’Institut National du Cancer (Bethesda, MD, USA). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un carcinome urothélial histologiquement confirmé ou présentant des histologies rares du tractus génito-urinaire, présentaient un Indice de Performance Karnofsky de 60% ou plus, et une progression de leur maladie documentée à la suite d’au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine (maladie réfractaire au platine). La cohorte 1 incluait des patients atteints de carcinome urothélial métastasé quantifiable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1. Deux cohortes additionnelles, dont le recrutement des patients était réalisé en parallèle (patients dont les métastases étaient uniquement osseuses et patients présentant des histologies rares du tractus génito-urinaire) étaient exploratoires. Les patients ont reçu du cabozantinib 60 mg per os une fois par jour dans des cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal était le taux de réponse objective évaluée par l’investigateur chez tous les patients qui avaient satisfait aux critères d’éligibilité d’inclusion dans l’étude et qui avaient reçu le traitement pendant au moins 8 semaines. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de cabozantinib étaient inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 28 septembre 2012, et le 20 octobre 2015, 68 patients ont été engagés dans l’étude (49 dans la cohorte une, six dans la cohorte deux, et 13 dans la cohorte trois). Tous les patients ont reçu au moins une dose de cabozantinib. La durée médiane de suivi était de 61.2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 53.8-70.0) pour les 57 patients dont la réponse au traitement était évaluable. Chez les 42 patients évaluables de la cohorte une, une réponse complète et sept réponses partielles ont été dénombrées (taux de réponse objective 19%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 9-34). Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus communément relevés étaient fatigue (six [9%] patients), hypertension (cinq [7%]), protéinurie (quatre [6%]), et hypophosphatémie (quatre [6%]). Aucun décès lié à la prise des médicaments n’a été relevé.

Le cabozantinib présente une activité clinique due à un principe actif unique chez des patients atteints de carcinome urothélial métastasé quantifiable, avec métastases osseuses, réfractaire au platine, ayant préalablement reçu de lourds traitements ; il était généralement bien toléré. Le cabozantinib possède des propriétés immunomodulatrices innées ; justifiant sa combinaison avec des stratégies immunothérapeutiques. Adrea B Apolo, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 6 juillet 2020

Financement : Programme Intra-muros du National Cancer Institute et Cancer Therapy Evaluation Program

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #carcinomeurothélial #ramucirumab #docetaxel #platine [Ramucirumab + docetaxel] versus [placebo + docetaxel] chez des patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastasé après thérapie à base de platine (RANGE) : essai randomisé de phase 3, en double aveugle

Carcinome Urothélial de la Prostate (...).
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Urothelial_carcinoma_in_prostate_-_2_--_intermed_mag.jpg

Peu de traitements au mécanisme d’action distinct sont disponibles pour des patients atteints de carcinome urothélial avancé ou métastasé ayant progressé après thérapie à base de platine. Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité d’un traitement avec docetaxel + soit [ramucirumab - un anticorps monoclonal entièrement humanisé ciblant le domaine extracellulaire du VEGF récepteur 2 (VEGFR2)] - ou [placebo] dans cette population de patients.

Nous avons effectué un essai randomisé de phase 3, en double aveugle, menés chez des patients atteints de carcinome urothélial avancé ou métastasé, et dont la pathologie avait progressé au cours ou à la suite d’une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été recrutés dans 124 sites situés dans 23 pays. Le traitement précédent, composé d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire était permis. Les patients étaient randomisés (1:1) à l’aide d’un système interactif de réponse par internet pour recevoir le docetaxel 75 mg/m² par voie intraveineuse + [soit ramucirumab 10 mg/kg par voie intraveineuse ou le placebo] au jour 1 de chaque cycle de 21 jours, jusqu’à progression de la maladie ou sortie d’étude argumentée selon les critères en vigueur. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression, analysé sur la population en intention de traiter constituée des 437 premiers patients randomisés. (…).

Entre Juillet 2015 et Avril 2017, 530 patients étaient tirés au sort pour recevoir soit le traitement [ramucirumab + docetaxel] (n=263) ou [le placebo + docetaxel] (n=267). La survie sans progression était significativement prolongée chez les patients recevant [ramucirumab + docetaxel] (n=263) versus [placebo + docetaxel] (durée médiane sans progression : 4.07 mois [Intervalle de Confiance -IC-95% 2.96-4.47] versus 2.76 mois [2.60-2.96] ; hazard ratio [HR] 0.757, IC 95% 0.607-0.943 ; p=0.0118). L’analyse effectuée à l’aveugle par un laboratoire central s’est révélée en correspondance avec ces résultats. Une réponse objective était obtenue chez 53 (24.5%, IC 95% 18.8-30.3) patients sur les 216 recevant le ramucirumab et chez 31 (14.0%, 9.4-18.6) patients sur 221 recevant le placebo. Les événements indésirables concomitants aux traitements les plus fréquemment rapportés -indépendamment de leur cause et que qu' en soit le degré de gravité - dans chaque groupe de traitement étaient fatigue, alopécie, diarrhée, diminution de l’appétit, et nausée. Ces événements sont principalement survenus à des degrés de gravité 1 ou 2. La fréquence des événements indésirables de degré de gravité 3 ou plus était similaire chez les patients recevant le ramucirumab en comparaison de ceux recevant le placebo (156 patients [60%] sur 258 versus 163 patients [62%] sur 265 ont présenté un événement indésirable), sans occurrence d’effets toxiques. 63 (24%) patients sur les 258 recevant le ramucirumab versus 54 [20%] sur les 265 recevant le placebo ont présenté un événement indésirable grave dont l’occurrence était liée au traitement selon l’investigateur. 38 (15%) des 258 patients sous ramucirumab et 43 (16%) des 265 patients sous placebo sont décédés au cours du traitement ou dans les 30 jours suivant son interruption, parmi lesquels huit (3%) et cinq (2%) décès respectivement ont été reliés au traitement par l’investigateur. La septicémie était l’événement indésirable menant au décès le plus communément rencontré sous traitement (quatre [2%] versus aucun [0%]). Un événement à issue fatale était une septicémie neutropénique rapportée chez un patient recevant le ramucirumab.

Pour autant que nous sachions, le cocktail [ramucirumab + docetaxel] est le premier schéma thérapeutique dans une étude de phase 3 montrant une survie sans progression supérieure en comparaison de la chimiothérapie, observée chez des patients atteints de carcinome urothélial avancé réfractaire au platine. Ces données valident l’inhibition de la signalisation VEGFR2 comme une option nouvelle de traitement thérapeutique chez les patients atteints de cancer urothélial. Prof Daniel P Petrylak, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2017

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #carcinomeurothélial #vinflunine Traitement d’entretien avec vinflunine plus meilleurs soins de soutien versus meilleurs soins de soutien seuls chez des patients souffrant de carcinome urothélial ayant obtenu une réponse lors d’une chimiothérapie de première intention (MAJA ; SOGUG 2011/02) : essai multicentrique de phase 2 randomisé, contrôlé, ouvert

Carcinome urothélial (...).
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Nested_variant_of_urothelial_carcinoma_-_very_high_mag.jpg

Le traitement d’entretien améliore les résultats dans divers types de tumeurs, mais les effets toxiques cumulés sont limitants pour ce qui est du choix des médicaments. Nous avons poursuivi des investigations afin de définir si un traitement d’entretien avec la vinflunine pouvait retarder la progression de la maladie chez des patients souffrant de carcinome urothélial avancé qui avaient déjà obtenu un contrôle de leur maladie à l’aide d’une chimiothérapie de première ligne.

Nous avons effectué un essai de phase 2 randomisé, contrôlé, en ouvert, dans 21 hôpitaux situés en Espagne. Les patients éligibles souffraient d’un carcinome urothélial des cellules transitionnelles non résecable ou métastatique, présentaient une fonction adéquate des organes et un contrôle de leur maladie après quatre à six cycles de cisplatine et de gemcitabine (carboplatine permise après le cycle quatre). Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir de la vinflunine ou les meilleurs soins de soutien jusqu’à progression de la maladie. Nous avons initialement utilisé la randomisation par blocs de six. Quatre listes ont été créées pour les deux facteurs de stratification, à savoir la dose initiale de vinflunine et la présence de métastases hépatiques. À la suite d’un amendement au protocole, le nombre de cycles de cisplatine et de gemcitabine a été ajouté comme facteur de stratification; puis huit listes ont été créées en utilisant à nouveau des blocs de six. Finalement, nous sommes passés à processus de minimisation pour la pondération des risques de déséquilibre entre les groupes. 

La vinflunine était administrée à raison d’une perfusion intraveineuse de 320 mg/m² ou 280 mg/m² sur une durée de 20 minutes tous les 21 jours chez les patients présentant un score de performance ECOG de 1, âgés de 75 ans ou plus, qui avaient précédemment subi une radiothérapie pelvienne, ou qui présentaient une clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min. Le critère principal de l’étude était une période médiane de survie sans progression de la maladie plus élevée que 5.3 mois dans le groupe vinflunine, évaluée sur la population en intention de traiter modifiée. La comparaison de la survie sans progression entre les groupes de traitement était un critère secondaire.

Entre le 12 avril 2012 et le 29 janvier 2015, nous avons recruté 88 patients, dont 45 étaient assignés pour administration du traitement à la vinflunine et 43 pour recevoir les meilleurs soins de soutien. Un patient du groupe vinflunine a été perdu de vue au suivi immédiatement après la randomisation, et a été exclu des analyses. Un patient du groupe meilleurs soins de soutien s’est retrouvé inéligible et n’a donc pas reçu de traitement du fait d’un retard de recrutement ; il a toutefois été inclus dans l’analyse d’efficacité sur la population en intention de traiter. Après une durée médiane de suivi de 15.6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8.5-26.0), 29 (66%) patients sur 44 du groupe vinflunine présentaient une progression de leur maladie et 24 (55%) étaient décédés, en comparaison des 36 (84%) patients sur 43 présentant une progression de leur maladie et des 32 (74%) décès dans le groupe meilleurs soins de soutien.

La médiane de survie sans progression était de 6.5 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.0-11.1) dans le groupe vinflunine et de 4.2 mois (2.1-6.3) dans le groupe meilleurs soins de soutien (hazard ratio 0.59, IC 95% 0.37-0.96, p=0.031). Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie (huit [18%] patients sur 44 dans le groupe vinflunine versus aucun dans le groupe meilleur soins de soutien), asthénie ou fatigue (huit [16%] versus un [2%]), et constipation (six [14%] versus aucun). 18 événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe vinflunine et 14 dans le groupe meilleur soins de soutien. Un patient du groupe vinflunine est décédé d’une pneumonie jugée liée au traitement.

Chez les patients ayant obtenu un contrôle de leur maladie après une chimiothérapie de première intention, la survie sans progression a dépassé le seuil acceptable avec la thérapie vinflunine de maintien. De plus, la survie sans progression était plus longue avec la thérapie vinflunine de maintien qu’avec les meilleurs soins de soutien. La thérapie vinflunine de maintien a présenté un profil d’innocuité acceptable. De futures études sur le rôle de la vinflunine se justifient. Jesus Garcia-Donas, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2017

Financement : Pierre-Fabre Médicament

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ          

#thelancet #cancerurothelial #atezolizumab #cisplatine Atezolizumab comme traitement de première ligne chez des patients non éligibles pour le cisplatine atteints de carcinome urothélial localement avancé et métastatique : étude de phase 2 à simple bras, multicentrique

Cancer urothélial confirmé par cytologie urinaire
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Urine_citology_urothelial_carcinoma_2.jpg

La chimiothérapie de première ligne chez des patients non-éligibles atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique est associée à une réponse de courte durée, une faible survie, et une toxicité élevée. Cette étude avait pour but d’évaluer l’atezolizumab (anti-[ligand 1 de mort cellulaire programmée] [PD-L1]) comme traitement du cancer urothélial métastatique chez des patients non éligibles pour le cisplatine.

Pour cette étude de phase 2 à simple bras, multicentrique, effectuée dans 47 centres médicaux académiques et communautés médicales de pratique en oncologie situés dans sept pays d'Amérique du Nord et d'Europe, nous avons recruté des patients atteints de cancer urothélial localement avancé ou métastatique, naïfs de tout traitement, et qui étaient par ailleurs non éligibles pour le cisplatine. Les patients ont reçu 1 200 mg d’atezolizumab tous les 21 jours par voie intraveineuse, jusqu’à progression de la maladie.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était la confirmation d’un taux de réponse objective, selon les Critères RECIST d’Évaluation des Tumeurs Solides - version 1.1 - (…) , mesurée dans les sous - groupes préspécifiés, et basée sur l’expression de PD-L1 ; ainsi que chez tous les patients. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose d’atezolizumab étaient inclus dans les analyses primaires d’efficacité et d’innocuité. (…).

Entre le 9 juin 2014 et le 30 mars 2015, nous avons recruté 123 patients ; 119 d’entre eux ont reçu une ou plusieurs doses d’atezolizumab. À la médiane de 17,2 mois de suivi, le taux de réponse objectif au traitement était de 23% (Intervalle de Confiance [IC] de 16 à 31), le taux de réponse complète s’établissant à 9% (n=11) ; 19 réponses les 27 relevées sont toujours positives. (...). Des réponses ont été notées dans tous les sous-groupes PD-L1 et de mauvais pronostic. La médiane de survie sans progression était de 2.7 mois (de 2.1 à 4.2). La médiane de survie globale était de 15.9 mois (de 10.4 à non-estimable). Le taux de mutations tumorales était associé à la réponse.

Des évènements indésirables liés au traitement qui sont survenus chez 10% ou plus des patients étaient fatigue (36 [30%] patients), diarrhée (14 [12%] patients), et purit (13 [11%] patients). Un décès lié au traitement a été relevé (septicémie). Neuf (8%) patients ont présenté un évènement indésirable conduisant à l’interruption du traitement. Des évènements à médiation immunitaire sont survenus chez 14 (12%) patients.

L’atezolizumab a présenté des taux de réponse durable, de survie, et de tolérance encourageants, appuyant son utilisation thérapeutique chez les patients atteints de cancer urothélial naïf de tout traitement. Dr Arjun V. Balar, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 7 décembre 2016

Financement :   F Hoffmann-La Roche, Genentech.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ          

#thelancetoncology #carcinomeurothélial #PD-L1 #nivolumab #platine comme monothérapie chez des patients atteints de de carcinome urothélial récidivant métastasé : étude multicentrique de phase 1/2, ouverte, en deux étapes, dans un système à plusieurs bras

Tumeurs de la vessie: (...) dans 90% des cas, il s'agit de tumeurs se développées aux dépends de l'épithélium vésical (urothélial). Il s'agit de tumeurs ou carcinomes urothéliaux.
Source iconographique et légendaire:http://bruno.dacremont.perso.sfr.fr/Pathologie/tumeur%20de%20vessie.htm 

Il n’existe que peu de traitements efficaces contre le carcinome urothélial avancé, ayant progressé après chimiothérapie à base de platine. Nous avons étudié l’activité et l’innocuité du nivolumab chez des patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastasé, dont la maladie avait progressé après chimiothérapie à base de platine.

Dans cette étude ouverte de phase 1/2, multicentrique, nous avons recruté des patients (âge ≥ 18 ans) atteints de carcinome urothélial du bassinet du rein, de l’uretère, de la vessie dans 16 sites situés en Finlande, Allemagne, Espagne, Royaume-Uni et États-Unis d’Amérique. Les patients ont été sélectionnés selon l’expression de PD-L1, mais l’expression de la PD-L1 tumorale membranaire a été examinée de façon rétrospective. Les patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie ou interruption du traitement du fait d’une toxicité intolérable ou d’autres raisons définies par le protocole, survenant plus tard. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la réponse objective observée par l’investigateur. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses. Nous produisons ici un rapport d’analyse intermédiaire de cet essai, qui est toujours en cours (au 9 octobre 2016 note du traducteur). (…).

Entre le 5 juin 2014 et le 24 avril 2015, 86 patients atteints de carcinome urothélial métastasé étaient recrutés dans ce groupe recevant le nivolumab en monothérapie et 78 ont reçu au moins une dose de traitement. A la date de tombée des données (24 mars 2016), le suivi minimum était de 9 mois (médiane de suivi  15.2 mois, Intervalle Interquartile IQR 12.9-16.8). Une réponse objective confirmée par l’investigateur était atteinte chez 19 (24.4%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.3-35.4) patients sur 78. Des évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement sont survenus chez 17 (22%) patients sur 78 ; les plus communément observés étant lipase élevée (quatre [5%]), amylase élevée (trois [4%]), et fatigue, éruption maculopapuleuse, dyspnée, diminution du nombre absolu de lymphocytes, diminution du nombre absolu de neutrophiles (deux [3%] patients sur 78 atteints pour chaque événement). Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 36 (46%) patients sur 78 et huit (10%) patients sur 78 ont présenté un évènement indésirable grave qui s’est avéré lié au traitement. Deux (3%) patients sur 78 sont sortis d’étude du fait d’évènements indésirables liés au traitement (pneumonie de grade 4 et thrombocytopénie de grade 4) et sont décédés par la suite.

Le nivolumab administré en monothérapie était associé à une réponse clinique substancielle et durable accompagnée d’un profil de sécurité gérable chez des patients traités atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastasé. Ces données soutiennent l’initiative d’investigations plus avant, s’agissant de l’administration de nivolumab en monothérapie pour traitement du carcinome urothélial avancé. Prof Padmanee Sharma, MD, publication en ligne en avant-première, 9 octobre 2016

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ