#thelancetrespiratorymedicine #asthme #dupilumab Innocuité et efficacité à long terme du dupilumab chez les patients souffrant d'asthme modéré à sévère (TRAVERSE) : une étude d'extension en ouvert

Patiente souffrant d'asthme prenant son traitement à l'aide d'un inhalateur. A gauche est schématisé le tractus respiratoire chez un patient asthmatique (en bas) en comparaison d'un tractus respiratoire normal. 

Des essais cliniques ont montré les bénéfices thérapeutiques du dupilumab chez les patients souffrant d'asthme non contrôlé pendant jusqu'à 1 an. Cette étude visait à évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme du dupilumab chez les patients souffrant d'asthme modéré à sévère, car les données pour un traitement prolongé par le dupilumab au-delà d'un an ne sont pas disponibles.

TRAVERSE était une étude d'extension en ouvert dans 362 hôpitaux et centres cliniques dans 27 pays qui a évalué la sécurité et l'efficacité du dupilumab 300 mg toutes les 2 semaines jusqu'à 96 semaines chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 à 84 ans) avec asthme sévère ou dépendant des corticostéroïdes oraux ayant terminé une étude précédente dupilumab sur l'asthme (phase 2A EXPEDITION, phase 2B DRI [P2b], phase 3 QUEST ou VENTURE). Le critère d'évaluation principal était le nombre et le pourcentage de patients présentant des événements indésirables liés au traitement. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux d'exacerbation annualisé (TEA) au cours de la période de traitement et le changement par rapport à la ligne de base de l'étude parentale du volume expiratoire maximal forcé (VEMS) avant administration d’un bronchodilatateur, le questionnaire de contrôle de l'asthme en cinq rubriques (ACQ-5), le questionnaire sur la qualité de vie de l'asthme (AQLQ), des biomarqueurs de type 2 (éosinophiles sanguins et IgE totales sériques) et anticorps anti-médicaments (AAM). Les analyses statistiques étaient descriptives. Nous rapportons la sécurité chez tous les patients inclus et l'efficacité chez les patients atteints d'asthme non corticodépendant par voie orale et dans des sous-groupes, y compris les patients présentant un phénotype inflammatoire de type 2 qui ont reçu le traitement pendant 148 semaines.

Entre le 5 août 2014 et le 11 octobre 2019, sur 2302 patients évalués pour l'éligibilité ; 2282 adultes et adolescents ont été inclus (âge médian de 50 ans, 62,1 % de femmes et 37,9 % d'hommes). L'innocuité au cours de l’essai TRAVERSE était conforme au profil d'innocuité connu du dupilumab. La proportion de patients signalant des événements indésirables liés au traitement pendant toute la durée de l'étude était similaire à celle observée dans les études mères et variait de 76,3 % à 94,7 %. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient la rhinopharyngite (17,5–25,9%), l'érythème au site d'injection (2,2–23,4%) et la bronchite (9,3–19,0%). Les exacerbations graves de l'asthme (0,5 à 3,6%) et la pneumonie (0,7 à 2,7%) ont été les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés. Quatre événements indésirables liés au traitement ont entraîné la mort. L'efficacité au cours de l’essai TRAVERSE était également conforme aux résultats des études parentales. Chez les patients qui n'étaient pas dépendants des corticostéroïdes oraux, le TEA est resté faible (0,277-0,327) dans l'ensemble de l'étude parentale et des groupes de traitement, les améliorations du VEMS avant bronchodilatateur se sont maintenues jusqu'à la fin du traitement à la semaine 96 (variations moyennes par rapport à la ligne de base de l'étude parentale variait de 0,22 L [SD 0,44] à 0,33 L [0,44] dans l'ensemble de l'étude parentale et des groupes de traitement), et les améliorations des scores ACQ-5 et AQLQ se sont maintenues jusqu'au dernier point temporel évalué à semaine 48. Des améliorations rapides ont été observées sur le VEMS avant administration d’un bronchodilatateur et des améliorations durables ont été observées dans toutes les mesures de résultats pour les patients ayant reçu du dupilumab et ayant précédemment reçu un placebo dans les études parentales ; des améliorations supplémentaires du TEA, du contrôle de l'asthme et de la qualité de vie liée à la santé ont été observées chez les patients qui ont continué à recevoir du dupilumab. Les éosinophiles sanguins et les IgE totales sériques ont diminué progressivement. Le statut AAM n'a eu aucun effet sur l'innocuité ou l'efficacité. Dans le sous-groupe de patients avec un phénotype inflammatoire de type 2 suivi pendant 148 semaines, le AER a diminué progressivement et les améliorations initiales de la fonction pulmonaire se sont maintenues pendant 148 semaines.

Les données montrent que la sécurité et l'efficacité du dupilumab chez les patients adultes et adolescents souffrant d'asthme modéré à sévère sont maintenues lorsque le traitement est prolongé jusqu'à 148 semaines. Ces résultats soutiennent donc l'utilisation à long terme du dupilumab dans cette population de patients. Michael E Wechsler, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 28 septembre 2021 

Financement : Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #rhinosinusite #dupilumab Efficacité et innocuité du dupilumab chez des patients atteints de rhinosinusite chronique sévère avec des polypose nasale (LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTE NP SINUS-52) : résultats de deux essais multicentriques de phase 3 randomisés, en double-aveugle, contrôlés par placebo.

Polype nasal.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Nasal_polyp#/media/File:Polype_nasal.jpg

Les patients atteints de rhinosinusite avec polypose nasale (RSCaPN)  présentent un lourd fardeau de symptômes et une mauvaise qualité de vie liée à la santé, nécessitant souvent la prise de corticostéroïdes systémiques et de multiples chirurgies des sinus. Le dupilumab est un anticorps monoclonal recombinant humain qui inhibe la signalisation interleukine (IL)-4 et IL-13, facteurs déterminants de l’inflammation de type 2; il a été approuvé pour le traitement de la dermatite atopique et de l’asthme. Dans ces deux études, notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dupilumab chez des patients atteints de RSCaPN, malgré des traitements préalables avec des corticostéroïdes systémiques, de la chirurgie, ou des deux.

LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTY NP SINUS-52 sont deux études internationales à groupes parallèles, multicentriques, randomisées en double-aveugle et contrôlées, évaluant l’ajout de dupilumab au traitement standard chez des adultes atteints de RSCaPN. L’essai SINUS-24 a été réalisé dans 67 centres situés dans 13 pays, et SINUS-52 dans 117 centres situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient d’âge ≥ 18 ans,  atteints de RSCaPN bilatérale accompagnée de symptômes malgré la prise de corticostéroïdes par voie nasale; ils avaient reçu des corticostéroïdes systémiques dans les deux ans précédant le recrutement, ou avaient bénéficié d’une chirurgie naso-sinusienne. Les patients participant à l’essai SINUS-24 ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir le dupilumab 300 mg par voie sous-cutanée ou le placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines. Les patients de l’essai SINUS-52 étaient répartis au hasard (1 :1 :1) pour recevoir le le dupilumab 300 mg toutes les 2 semaines pendant 52 semaines, le dupilumab toutes les deux semaines pendant 24 semaines puis toutes les 4 semaines au cours des 28 semaines restantes, ou le placebo toutes les deux semaines pendant 52 semaines. (…). Les principaux objectifs associés des 2 études étaient les changements des scores de la polypose nasale (NPS), de la congestion nasale ou obstruction, et des résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay entre la ligne de base et la semaine 24. L’innocuité était évaluée jusqu’à la semaine 24 dans les 2 essais.

(…) Le dupilumab a amélioré de manière significative les objectifs principaux associés dans les 2 études. À 24 semaines, les différences dans les moindres carrés en NPS du traitement dupilumab versus placebo étaient de -2.06 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -2.43 à -1.69 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -1.80 (de -2.10 à -1.51 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; les différences des scores de congestion nasale et d’obstruction étaient de -0.89 (de -1.07 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -0.87 (de -1.03 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; et les différences de résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay étaient de -7.44 (de -8.35 à -6.53 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -5.13 (de -5.80 à -4.46 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52.

Les évènements indésirables les plus communément rencontrés (nasopharyngite, aggravation de la polypose nasale et asthme, céphalée, épistaxis, et érythème au niveau du site d’injection) étaient plus fréquents sous placebo.

Chez des patients atteints de  RSCaPN sévère, le dupilumab a provoqué une diminution de la polypose nasale, de l’opacification des sinus, et de la sévérité des symptômes et était bien toléré. Ces résultats soutiennent les bénéfices de l’ajout de dupilumab au traitement standard chez les patients atteints de RSCaPN sévère qui ; autrement, n’ont que peu d’options thérapeutiques. Prof Claus Bachert, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 19 septembre 2019

Financement : Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation :  NZ

#thelancet #asthme #corticostéroïdesinhalés #agonisteβ2 #dupilumab Efficacité et innocuité du dupilumab chez des adultes atteints d’asthme non contrôlé et persistant malgré l’utilisation de corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus agoniste β2 à durée d’action prolongée : essai pivot de phase 2b portant sur plusieurs doses, randomisé en double – aveugle et contrôlé par placebo

Lors d'une crise d'asthme, le diamètre des bronches est réduit en raison d'une importante réaction inflammatoire qui conduit à la contraction des muscles lisses bronchiques et au gonflement de leur paroi. Inserm, Aline Séville
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/layout/set/print/thematiques/sante-publique/dossiers-d-information/asthme

Le dupilumab, un anticorps monoclonal entièrement humanisé contre la sous-unité α du récepteur à interleukine-4, inhibe la signalisation interleukine-4 et interleukine-13, moteurs clé de la médiation de l’inflammation de type 2. Les adultes atteints d’asthme non contrôlé et persistant, qui reçoivent des corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée  plus un agoniste β₂ à durée d’action prolongée nécessitent d’autres options de traitement comme thérapie d’appoint. Notre but était donc d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dupilumab comme thérapie d’appoint chez des patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant, déjà placés sous corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus agoniste  β₂ à durée d’action prolongée, abstraction faite de la numération des éosinophiles à la ligne de base.

Nous avons effectué cette étude  clinique pivot de phase 2b à groupes parallèles, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo dans 174 sites situés dans 16 pays ou régions. Des adultes (d’âge ≥ 18 ans) avec diagnostic d’asthme depuis 12 mois ou sur la base des Recommandations de la Global Initiative for Asthma (GINA) de 2009, recevant un traitement corticostéroïde par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus un agoniste  β₂, étaient éligibles pour participer à cet essai.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1:1:1) pour recevoir du dupilumab 200 mg ou 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines, ou le placebo, sur une période de 24 semaines. Le critère principal d’évaluation était le changement en volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS en L) entre la ligne de base et la semaine 12 chez des patients dont la numération en éosinophiles à la ligne de base était d'au moins 300 éosinophiles par μL, évaluée dans la population en intention de traiter. Les données relatives à l’innocuité ont été évaluées chez tous les patients ayant reçu au moins une dose ou une dose partielle du médicament à l’étude. (…).

769 patients (158 dans le groupe placebo et 611 dans les groupe dupilumab) ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Dans le sous-groupe avec au moins 300 éosinophiles par μL, les plus grands accroissements (200 mg toutes les 2 semaines, p=0.0008 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p=0.0063) en VEMS comparé au placebo étaient observés à la semaine 12 avec des doses toutes les 2 semaines dans le groupe 300 mg (changement moyen 0.39 L [Erreur Standard -SE- 0.05] ; différence moyenne 0.21 [Intervalle de Confiance -IC- 0.06-0.36 ; p=0.0063) et dans le groupe 200 mg (changement moyen 0.43 L [ES 0.05] ; différence moyenne 0.26 [0.11-0.40 ; p=0.0008]) comparé au placebo (0.18 L [ES 0.05]).

De similaires accroissements étaient observés dans la population globale et dans le sous-groupe éosinophiles inférieurs à 300 par μL (population globale : 200 mg toutes les 2 semaines, p<0.0001 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p<0.0001 ; < 300 éosinophiles par μL : 200 mg toutes les 2 semaines, p=0.0034 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p=0.0086), et ils étaient maintenus jusqu’à la semaine 24.

De la même façon, le dupilumab administré toutes les 2 semaines a produit les plus importantes diminutions des taux annualisés d’exacerbations  dans la population générale (70-70.5%), dans le sous-groupe avec au moins 300 éosinophiles par μL (71.2-80.7%), et dans le sous-groupe avec moins de 300 éosinophiles par μL (59.9-67.6%). 

Les évènements indésirables les plus communs sous dupilumab en comparaison du placebo étaient infections du tractus respiratoire supérieur (33-41% versus 35%) et réactions au niveau du site d’injection (13-26% versus 13%).

Le dupilumab a provoqué une augmentation de la fonction pulmonaire et diminué les exacerbations chez les patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant, abstraction faite de la numération des éosinophiles à la ligne de base, et ils ont présenté en outre un profil d’innocuité favorable ; ainsi, en complément aux corticostéroïdes inhalés plus agoniste β₂ à durée d’action prolongée, le dupilumab pourrait améliorer la vie des patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant en comparaison de la seule thérapie standard. Prof Sally Wenzel MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 26 avril 2016

Financement : Sanofi-Genzyme et Regeneron

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #dermatiteatopique #IL-4 #IL-13 #dupilumab Efficacité et sécurité du dupilumab chez des adultes atteints de dermatite modérée à sévère insuffisamment contrôlée par des traitements topiques : étude de phase 2b randomisée et contrôlée par placebo, portant sur plusieurs doses

Dermatite atopique.
Source iconographique:  https://fr.wikipedia.org/wiki/Dermatite_atopique

Des données extraites d’étude de phase précoce ont suggéré que l'interleukine (IL)-4 et IL-13 jouent un rôle moteur dans la dermatite atopique ; cela est mis en évidence par l’amélioration marquée après traitement avec le dupilumab, un anticorps monoclonal humain qui bloque les voies de signalisation impliquées. Notre but était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de plusieurs doses différentes de médicament administrées chez des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère, insuffisamment contrôlée par des traitements topiques.

Dans cette étude randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, qui présentaient un index d’étendue et de gravité de l’eczéma (EASI) de 12 ou plus au dépistage (≥16 à la ligne de base) et une réponse insuffisante aux traitements topiques dans 91 centres d’études ; incluant hôpitaux, cliniques, et institutions académiques au Canada, République Tchèque, Allemagne, Hongrie, Japon, Pologne et États-Unis d’Amérique. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1:1:1:1), stratifiés par gravité d’atteinte (modérée ou sévère, d’après évaluation globale de l’investigateur) et région (Japon versus reste du monde) pour recevoir le dupilumab par voie sous-cutanée : 300 mg une fois par semaine, 300 mg une fois toutes les 2 semaines, 200 mg une fois toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines, 100 mg toutes les 4 semaines, ou le placebo une fois par semaine pendant 16 semaines. Nous avons appliqué un plan de randomisation centralisé, fourni par un système de réponse vocale interactive. Les trousses de médicaments étaient codées, permettant de masquer la nature et l’attribution des traitements aux participants. Les patients recevant le traitement toutes les 2 semaines et toutes les 4 semaines recevaient le même volume de véhicule sans principe actif (placebo) chaque semaine lorsque le dupilumab n’était pas administré, afin d’assurer le double – insu. Le critère principal d’évaluation était l’efficacité des différentes doses de médicament administrées, basée sur le pourcentage moyen du changement des moindres carrés (SE) du score EASI, de la ligne de base à la semaine 16. Les analyses ont inclus tous les patients randomisés qui avaient reçu une ou plusieurs doses du médicament à l’étude. (…).

Entre le 15 mai 2013 et le 27 janvier 2014, 452 patients ont été évalués pour éligibilité, et 380 patients ont été randomisés. 379 patients ont reçu une ou plusieurs doses de médicament à l’étude (300 mg une fois par semaine [n=63], 300 mg toutes les deux semaines [n=64], 200 mg toutes les deux semaines [n=61], 300 mg toutes les 4 semaines [n=65], 100 mg toutes les 4 semaines [n=65] ; placebo [n=61]).

Des améliorations du score EASI ont été observées à toutes les doses de dupilumab adminstrées contre le placebo (p<0.0001) : 300 mg une fois par semaine (-74% [Erreur Standard -ES- 5.16]), 300 mg toutes les 2 semaines (-68% [5.12]), 200 mg toutes les 2 semaines (-65% [5.19]), 300 mg toutes les 4 semaines (-64% [4.94]), 100 mg toutes les 4 semaines(-45% [4.99]) ; placebo (-18% [5.20]). 258 (81%) des 318 patients recevant le dupilumab et  49 (80%) des 61 patients recevant le placebo ont rapporté des évènements indésirables dus au traitement ; nasopharyngite représentant l' évènement le plus fréquemment enregistré.

Le dupilumab a amélioré les réponses cliniques chez des adultes atteints de dermatite modérée à sévère d’une manière dose-dépendante, sans problèmes de sécurité significatifs. Nos résultats montrent que IL-4 et IL-13 sont des éléments clés dans la dermatite atopique. Prof Diamant Thaçi, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2015

Financement : Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ