#thelancethaematology #lymphomedehodgkin #brentuximabvedotin #nivolumab Brentuximab vedotin plus nivolumab comme thérapie de première intention chez des patients âgés ou inéligibles à une chimiothérapie atteints d’un lymphome de Hodgkin (ACCRU) : un essai multicentrique de phase 2 à simple bras

Préparation cytologique montrant un lymphome de Hodgkin.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_de_Hodgkin

Le lymphome de Hodgkin est potentiellement guérissable. Cependant, 15-35% des patients âgés  (c’est-à-dire âge > 60 ans) présentent un taux de réponse aux traitements plus bas, de moins bons résultats de survie, et des effets toxiques plus fréquents que chez les patients plus jeunes. Le brentuximab vedotin et le nivolumab montrent une activité chez des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire. Notre but était donc d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du brentuximab vedotin + nivolumab chez des patients âgés atteints du lymphome de Hodgkin n’ayant pas reçu de traitement pour cette pathologie au préalable ou chez des patients plus jeunes considérés inéligibles pour un traitement ABVD standard (c’est-à-dire doxorubicine, bleomycine, vinblastine, et dacarbazine).

Nous avons réalisé un essai multicentrique de phase 2 à simple bras dans 8 centres de traitements du cancer situés aux Etats-Unis (USA). Des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin classique n’ayant pas reçu de traitement au préalable étaient éligible pour recrutement dans l’étude s’ils avaient 60 ans et plus, ou d’âge inférieur à 60 ans mais déclarés inéligibles pour une chimiothérapie standard du fait d’une fraction d’éjection cardiaque inférieure à 50%, d’une capacité de diffusion pulmonaire inférieure à 80%, ou d’une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, ou qui avaient refusé une chimiothérapie. Un autre prérequis de recrutement des patients dans l’étude était qu’ils présentent un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. Les patients ont reçu [brentuximab vedotin à raison de 1.8 mg/kg (capsule de 180 mg) + nivolumab à une dose de 3 mg / kg] par voie intraveineuse tous les 21 jours, à 8 reprises (sur 8 cycles).  Le critère principal d’évaluation était la réponse globale, définie comme la réponse métabolique observée à l’issue des 8 cycles de traitement ; définie comme partielle ou comme complète selon les résultats obtenus. Une analyse per protocole a été réalisée, incluant tous les patients qui avaient reçu le traitement et pris en considération dans l’analyse d’activité et dans l’analyse d’innocuité. (…).

Entre le 13 mai 2016 et le 30 janvier 2019, l’étude a accumulé 46 patients. Leur âge médian était de 71,5 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 64-77), dont deux (4%) sur 46 avaient moins de 60 ans. La durée médiane de suivi s’est établie à 21.2 mois (IQR 15.6-29.9), et 35 (76%) patients sur 46 avaient entièrement suivi les 8 cycles de traitement. À l’analyse intermédiaire effectuée en date du 11 octobre 2019, les 25 premiers patients évaluables présentaient une réponse globale de 64% ([Intervalle de Confiance -IC- 95% 43-82] 16 patients sur 25 ; 13 [52%] patients ont présenté une réponse métabolique complète et trois [12%] ont présenté une réponse métabolique partielle). Le recrutement de cet essai a été clôturé le 14 octobre 2019, après que l’analyse intermédiaire ait défini que les résultats n’avaient pas satisfait aux critères prédéfinis. Chez tous les 46 patients évaluables, 22 (48%) ont obtenu une réponse métabolique complète et six (13%) une réponse métabolique partielle (taux global de réponse : 61% [IC 95% 45-75]). 14 (30%) patients sur 46 ont subi 16 ajustements de dose, principalement dus à des neurotoxicités. 22 (48%) patients sur 46 avaient de la neuropathie périphérique (cinq [11%] patients ont présenté une neuropathie de grade 3). Des évènements indésirables de grade 4 incluaient augmentation des aminotransférases (un [2%] sur 46), augmentation de la lipase ou de l’amylase (deux [4%]), et pancréatite (un [2%]). Un (2%) patient est décédé d’un arrêt cardiaque, vraisemblablement imputable au traitement.

Bien que l’essai n’ait pas satisfait aux critères d’activité spécifiés à l’avance, le brentuximab vedotin + nivolumab est actif chez les patients âgés atteints d’un lymphome de Hodgkin avec comorbidités non préalablement traité. Le régime de traitement a également été bien toléré chez la majorité des patients dans cette population plus âgée. Les futurs essais devront se focaliser sur l’optimisation des dose et du protocole d’administration, en combinaison avec d’autres agents ciblés qui permettent des stratégies sans chimiothérapies chez des patients âgés atteints du lymphome de Hodgkin. Prof Bruce D Cheson, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 1^er octobre 2020.

Financement : Seattle Genetics et Bristol Myers Squibb

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #NRAS #binimetinib #dacarbazine Binimetinib versus dacarbazine chez des patients atteints de mélanome avancé présentant une mutation sur le gène NRAS (NEMO) : essai multicentrique ouvert randomisé de phase 3

Sites privilégiés de développement d'un mélanome chez l'homme (à gauche) et la femme (à droite).
Head and Neck = Tête et Cou
Trunk = Tronc
Arm = Bras
Leg = Jambe
Unspecified = Non Spécifié
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Il n’existe pas de traitement standard spécifique contre le mélanome chez les patients présentant une mutation sur le gène NRAS, malgré l’apparition des immunothérapies. Notre but était d’étudier l’efficacité et l’innocuité (sécurité) de l’inhibiteur MEK binimetinib versus celle de la dacarbazine chez des patients atteints d’un mélanome avancé et présentant une mutation sur le gène NRAS.

L’essai NEMO, toujours en cours à l’heure actuelle, est une étude de phase 3 randomisée, ouverte, effectuée dans 118 hôpitaux situés dans 26 pays. Des patients, atteints de mélanome avancé non résécable de stade IIIC ou de stade IV selon l’American Joint Committee sur le Cancer, présentant une mutation sur le gène NRAS, qui n’avaient préalablement reçu aucun traitement ou dont la pathologie avait progressé pendant ou après immunothérapie, étaient randomisés (2:1) pour recevoir soit binimetinib 45 mg per os deux fois par jour soit dacarbazine 1 000 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée par stade, statut de performance, et immunothérapie précédente. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression évaluée à l’aveugle par un comité central d’examen, sur la population en intention de traiter. Les analyses d’innocuité (sécurité) ont été réalisées sur la population évaluable sur le plan de l’innocuité, composée de l’ensemble des patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude, et qui avaient été évalués au moins une fois après l’établissement de l’innocuité à la ligne de base. (…).

Entre le 19 août 2013 et le 28 avril 2015, 402 patients étaient recrutés et répartis de manière aléatoire : 269 ont rejoint le groupe recevant binimetinib et 133 le groupe recevant la dacarbazine. La période médiane de suivi était de 1.7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 1.4-4.1). La médiane de suivi sans progression était de 2.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.8-3.6) dans le groupe binimetinib et de 1.5 mois (1.5-1.7) dans le groupe dacarbazine (hazard ratio 0.62 [IC 95% 0.47-0.80] ; valeur unilatérale de p<0.001). 

Les évènements indésirables de grade 3 et de grade 4 observés chez au moins 5% des patients de la population évaluable sur le plan de l’innocuité dans les deux groupes à la fois étaient: augmentation de la créatine phosphokinase (52 [19%] patients sur 269 dans le groupe binimetinib versus aucun patient sur 114 dans le groupe dacarbazine), hypertension (20 [7%] versus deux [2%]), anémie (cinq [2%] versus six [5%]), et neutropénie (deux [1%] versus dix [9%]). Des événements indésirables graves (tous grades confondus) sont survenus chez 91 (34%) patients dans le groupe binimetinib et 25 (22%) dans le groupe dacarbazine.

Le binimetinib a amélioré la survie sans progression en comparaison de la dacarbazine et était tolérable. Le binimetinib pourrait représenter une nouvelle option de traitement chez des patients atteints de mélanome présentant une mutation sur le gène NRAS, après échec d’une immunothérapie. Prof Reinhard Dummer, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 mars 2017

Financement : Array BioPharma et Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #pembrolizumab #ipilimumab Pembrolizumab versus chimiothérapie au choix de l’investigateur pour le traitement du mélanome réfractaire à l’ipilimumab (KEYNOTE-002) : un essai de phase 2 randomisé et contrôlé

A1. Aspect macroscopique tumeur noire à contours irréguliers, polychrome. 

A2. Exérèse cutané d’un mélanome (noter la présence d’un petit naevus naevo cellulaire à l’extrémité gauche du fragment cutané). 

B. Mélanome achromique de la cheville à un stade avancé (type acro-lentigineux).

C. Métastase hépatique. 

D et E. Métastases cérébrales d’un mélanome.

Source iconographique et légendaire: http://campus.cerimes.fr/anatomie-pathologique/enseignement/anapath_11/site/html/1.html

Il n’existe que peu d’options de rechange pour des patients atteints de mélanome en progression sous ipilimumab, et, s’ils sont positifs pour la mutation BRAF^V600, en progression sous inhibiteurs du gène BRAF ou MEK ou des deux -. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité de deux doses de pembrolizumab versus chimiothérapie au choix de l’investigateur chez des patients atteints de mélanome réfractaire à l’ipilimumab.

Nous avons effectué un essai de phase 2 randomisé chez des patients âgés de 18 ans ou plus dans 73 hôpitaux, cliniques ou centres médicaux universitaires situés dans 12 pays, qui présentaient une maladie à progression confirmée dans les 24 semaines suivant l’administration de deux doses ou plus d’ipilimumab et, s’ils étaient positifs pour la mutation BRAF^V600, également à progression confirmée sous traitement avec un inhibiteur de BRAF ou de MEK ou des deux gènes. Les patients devaient avoir résolu tous les évènements indésirables de grade 0 ou de grade 1 dus à l’ipilimumab, devaient être sous prednisone (10 mg/jour ou moins) depuis au moins deux semaines,  devaient présenter un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et devaient présenter au moins une lésion mesurable pour être éligibles. À l’aide d’un système vocal interactif, nous avons effectué la randomisation des patients (1:1:1) par blocs de 6 pour recevoir pembrolizumab 2 mg/kg ou 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou la chimiothérapie au choix de l’investigateur (paclitaxel + carboplatine, paclitaxel, carboplatine, dacarbazine, ou temozolomide par voie orale). La randomisation était stratifiée selon le statut de performance ECOG, la concentration en lactate déshydrogénase, et le statut de mutation BRAF^V600. L’assignation des traitements sur un plan individuel (entre pembrolizumab et la chimiothérapie) était effectuée en ouvert, mais ni les investigateurs ni les patients n’avaient accès à la dose de pembrolizumab administrée. Nous présentons le critère principal d’évaluation dans le cadre de la deuxième analyse intermédiaire, à savoir la survie sans progression de la maladie sur la population en intention de traiter (…).

Entre le 30 novembre 2012 et le 13 novembre 2013, nous avons recruté 540 patients : 180 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir pembrolizumab 2 mg/kg, 181 pour recevoir pembrolizumab 10 mg/kg, et 179 pour recevoir la chimiothérapie. Sur la base de 410 évènements sans progression de la maladie constatés, la survie sans progression était améliorée chez les patients recevant le pembrolizumab 2 mg/kg (Hasard Ratio [HR] 0.57, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.45-0.73 ; p<0.0001) et chez ceux recevant le pembrolizumab 10 mg/kg (0.50, 0.39-0.64 ; p<0.0001) en comparaison des patients recevant la chimiothérapie. La survie sans progression à 6 mois était de 34% (IC 95% 27-41) dans le groupe pembrolizumab 2 mg/kg, 38% (31-45) dans le groupe 10 mg/kg, et de 16% (10-22) dans le groupe chimiothérapie.

Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement sont survenus chez 20 (11%) patients dans le groupe pembrolizumab 2 mg/kg, 25 (14%) dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg, et 45 (26%) dans  le groupe chimiothérapie. L’évènement indésirable de grade 3-4 lié au traitement le plus commun était fatigue (deux [1%] patients sur 178 dans le groupe 2 mg/kg et un [<1%] patient sur 179 dans le groupe 10 mg/kg, comparé à huit [5%] patients sur 171 dans le groupe chimiothérapie). D’autres évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement incluaient œdème généralisé et myalgie (deux [1%] patients pour chaque évènement) chez les patients recevant pembrolizumab 2mg/kg ; hypopituitarisme, colite, diarrhée, diminution de l’appétit, hyponatrémie, et pneumonie (deux [%] patients pour chaque évènement) chez les patients recevant pembrolizumab 10 mg/kg ; anémie (neuf [5%]), fatigue (huit [5%]), neutropénie (six [4%]), et leucopénie (six [4%]) chez ceux recevant la chimiothérapie.

Ces résultats hissent le pembrolizumab au rang de nouveau soin standard pour le traitement du mélanome réfractaire à l’ipilimumab. Prof Antoni Ribas MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2015

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #nivolumab #IgG4PD-1 #ipilimumab #inhibiteurdeBRAF #paclitaxel #dacarbazine #carboplatine Nivolumab versus chimiothérapie chez des patients atteints d’un mélanome avancé ayant progressé après un traitement anti-CTLA-4 (CheckMate 037) : essai randomisé de phase 3, contrôlé en ouvert

Sur cette coupe histologique d'un mélanome, les cellules tumorales commencent à envahir le derme
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1223.htm

Le nivolumab est un anticorps IgG4 PD-1 entièrement humanisé bloquant l’interaction entre PD-1 et ses ligands, PD-L1 et PD-L2. Son administration peut produire une réponse durable chez des patients atteints d’un mélanome ayant progressé après traitement avec ipilimumab et des inhibiteurs de BRAF. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité du nivolumab en comparaison de la chimiothérapie du choix de l’investigateur (ICC) comme traitement de seconde ligne ou de ligne tardive chez des patients atteints de mélanome avancé.

Dans cet essai randomisé de phase 3, contrôlé en ouvert, nous avons recruté des patients dans 90 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique, et ayant vu leur pathologie progresser après administration d’ipilimumab, ou ipilimumab et un inhibiteur de BRAF s’ils étaient positifs pour la mutation BRAF^{V 600}. 

Les investigateurs participants ont réparti les patients 2:1 de manière aléatoire (à l’aide d’un système de voix interactif) pour recevoir une perfusion de nivolumab 3mg/kg toutes les deux semaines ou ICC (dacarbazine 1000 mg/m² toutes les 3 semaines ou paclitaxel 175 mg/m² combiné avec carboplatine - avec aire sous la courbe 6 toutes les 3 semaines -) jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques non tolérables. Nous avons stratifié la randomisation selon le statut de mutation BRAF, l’expression tumorale de PD-L1, et la meilleure réponse globale à ipilimumab. Nous avons fait usage des blocs permutés (blocs de six) dans chaque strate. Les critères primaires étaient la proportion de patients ayant montré une réponse objective et la survie globale. Les traitements étaient administrés en ouvert, toutefois, le personnel chargé de l’évaluation des tumeurs n’avait pas accès à l’attribution des traitements. Nous avons évalué les réponses objectives per-protocole, après que 120 patients aient reçu le nivolumab et comptabilisaient un suivi minimum de 24 semaines, ainsi que l’innocuité chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. L’essai est maintenant fermé, et ceci est la première analyse intermédiaire faisant état d’une réponse objective sur un critère primaire d’évaluation.

Entre le 21 décembre 2012 et le 10 janvier 2014, nous avons dépisté 631 patients, et en avons réparti de manière aléatoire 272 pour recevoir le nivolumab et 133 pour recevoir ICC. Des réponses objectives ont été confirmées chez 38 (31.7%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 23.5-40.8) des premiers 120 patients du groupe nivolumab versus cinq (10.6%, 3.5-23.1) des 74 patients du groupe ICC.

Les événements indésirables de grade 3-4 reliés au nivolumab incluaient lipase augmentée (trois [1%] patients sur 268), alanine aminotransférase augmentée, anémie, et fatigue (deux [1%] patients pour chaque événement) ; et pour le traitement ICC, ils incluaient neutropénie (14 [14%] sur 102), thrombocytopénie (six [6%]), et anémie (cinq [5%]). Nous avons noté des événements indésirables graves de grade 3-4 reliés au produit chez 12 (5%) patients recevant le nivolumab et chez neuf (9%) patients du groupe ICC. Aucun décès lié au traitement n’est survenu.

Le nivolumab a conduit à une proportion plus importante de patients atteignant une réponse objective, et moins d’effets toxiques que les régimes de chimiothérapie alternative disponibles chez des patients atteints de mélanome avancé ayant progressé après traitement avec ipilimumab ou ipilimumab et un inhibiteur de BRAF. Le nivolumab représente donc une option nouvelle de traitement, montrant des réponses objectives durables significatives sur le plan clinique dans une population aux très importants besoins insatisfaits.  Dr jeffrey S Weber, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 17 mars 2015

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Selumetinib + dacarbazine versus placebo + dacarbazine comme traitement de première ligne dans le mélanome métastatique porteur d’une mutation du gène BRAF

Tumeur noirâtre hémorragique de l'avant-bras de 8 cm x  6 cm  x  3,5 cm évocatrice d'un mélanome nodulaire...

... avec multiples métastase pulmonaires bilatérales. In Chirurgie de la Main Volume 24, Issue 1, February 2005, Pages 42-44
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1297320304001726

Les patients atteints de mélanome métastatique, dont 50% sont porteurs d’une mutation du gène BRAF, ont un mauvais pronostic. Le selumetenib, un inhibiteur de MEK1/2, a montré une activité antitumorale chez des patients atteints de mélanome porteur d’une mutation du gène BRAF et dans des modèles précliniques, lorsque combiné avec une chimiothérapie. Le protocole de cette étude a été construit pour la recherche d’un signal d’efficacité améliorée en comparant la combinaison de selumetinib + dacarbazine avec la dacarbazine seule.

Cet essai de phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo avait pour objet l’étude de l’administration d’un traitement constitué de [selumetinib + dacarbazine] versus [placebo + dacarbazine] comme traitement de première ligne chez des patients âgés de 18 ans et plus, avec un mélanome cutané avancé, porteur  de la mutation du gène BRAF, histologiquement confirmé par cytologie ou d’un mélanome primaire inconnu. Les patients ont été répartis de manière aléatoire par un système vocal intéractif -IVRS- (ratio 1:1, 4 patients par bloc) pour prendre soit du selumetinib per os (75 mg deux fois par jour sur un cycle de 21 jours) ou le placebo ; tous les patients recevant de la dacarbazine par voie intraveineuse (1000 mg/m² au jour 1 sur un cycle de 21 jours). Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation et de distribution des traitements. Le critère principal de mesure de l’essai était la survie globale, analysée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 20 juillet 2009 et le 8 avril 2010, 91 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir dacarbazine en combinaison avec selumetinib (n=45) ou placebo (n=46). La survie globale n’a pas montré de différence significative entre les groupes (médiane de survie globale 13,9 mois, Intervalle de Confiance – IC – 80% 10,2 – 15,6 ; dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus le groupe placebo + dacarbazine ; hazard ratio [HR] 0,93 ; IC 80% 0,67 – 1,28 ; valeur unilatérale de p=0,39). Cependant, la survie sans récidive de la maladie était significativement améliorée dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus le groupe placebo + dacarbazine (HR 0,63 ; IC 80% 0,47-0,84 ; valeur unlilatérale de p=0,021), avec une valeur médiane de 5,6 mois (IC 80% 4,9-5,9) versus 3,0 mois (2,8-4,6) ; respectivement. Les événements indésirables les plus fréquents incluaient nausée (28 patients [64%] sur 44 recevant le selumetinib versus 25 patients [56%] sur 45 patients recevant le placebo) ; dermatite acnéiforme (23 [52%] versus 1 [2%]) ; diarrhée (21 [48%] versus 13 [29%]) ; vomissement (21 [48%] versus 15 [33%]) ; œdème périphérique (19 [43%] versus trois [7%] ). L’événement indésirable de grade 3-4 le plus fréquent était neutropénie (six patients [14%] dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus quatre [9%] dans le groupe placebo + dacarbazine).

La combinaison selumetinib + dacarbazine a montré une activité clinique chez les patients atteints d’un mélanome cutané porteur d’une mutation du gène BRAF, ou d’un mélanome primaire  inconnu ; reflétée par un bénéfice significatif en termes de survie sans progression de la maladie, en comparaison du groupe recevant placebo + dacarbazine. Toutefois, aucun changement significatif n’a été noté en terme de survie globale. La tolérabilité de la combinaison s’est montrée en rapport avec les profils habituellement observés en monothérapie. Dr Caroline Robert MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 2 June 2013

Financement: Astra Zeneca

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ