#trendsinpharmacologicalsciences #cancerdupancréas Sous-typage pour la thérapie de précision du cancer du pancréas

Connaissances de base sur le cancer du pancréas. La structure du pancréas est divisée en régions de la tête et du cou, du corps et de la queue; et les symptômes et les signes des patients atteints d'un cancer du pancréas dépendent de l'emplacement de la tumeur primaire. En 2022, on estime qu'il y aura 62 210 nouveaux cas et 49 830 décès aux États-Unis [...] liés à cette maladie. La survie à 5 ans des différents stades est indiquée selon les statistiques sur le cancer 2022 publiées aux États-Unis. Le cancer du pancréas et les stratégies thérapeutiques proposées sont classés en fonction du statut de performance [défini par le score de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)] et du stade de la tumeur (résécable, limite résécable, localement avancé non résécable et métastatique) [...]. Abréviations : 5-FU : 5-fluorouracile ; G−C : gemcitabine−capécitabine ; nab : nanoparticule liée à l'albumine.
[FOLFRINOX, nab-paclitaxel, gemcitabine, 5-FU, irinotecan, oxaliplatine = traitements proposés selon le stade du cancer du pancréas]
[Best supportive care = Meilleur traitement palliatif] - [Entre crochets = ajouts de l'éditeur du présent post]

Les cas de cancer du pancréas et les décès associés augmentent constamment et sont devenus un problème de santé mondial. L'hétérogénéité intratumorale et intertumorale prévalente dans le cancer du pancréas a été révélée comme une cause importante de son mauvais pronostic. Cependant, peu de stratégies de gestion de précision ont été formulées pour traiter cette maladie complexe. Il existe de plus en plus de preuves soutenant l'importance du sous-typage des tumeurs pancréatiques sur la base de leurs caractéristiques moléculaires pour améliorer la précision de la prise de décision clinique sur le traitement. Ici, nous résumons les approches actuelles de classification du cancer du pancréas et soulignons la faisabilité et les défauts potentiels de leur application en thérapie de précision. Xing Huang, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 7 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancerdupancréas #nabpaclitaxel #gemcitabine Nab-paclitaxel plus gemcitabine chez des patients atteints de cancer du pancréas localement avancé (LAPACT) : étude multicentrique ouverte de phase 2

Cancer du pancréas. Cellules cancéreuses formant une grosseur dans le tissu pancréatique.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pancreatic_Cancer.jpg

Les options de traitement chez les patients atteints de cancer du pancréas localement avancé non résécable sont rares. Les résultats d’une sous analyse de l’essai MPACT de phase 3 sur le cancer du pancréas métastasé suggère une activité potentielle du cocktail nab-paclitaxel + gemcitabine contre le cancer du pancréas avancé. L’objectif de cette étude de phase 2 était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de [nab-paclitaxel + gemcitabine] chez des patients atteints de cancer du pancréas localement avancé naïfs de traitements.

Cette étude multicentrique internationale, ouverte, de phase 2 (LAPACT) a été réalisée dans 35 sites situés dans cinq pays (USA, France, Espagne, Canada, et Italie). Les patients présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 ont reçu six cycles d’induction de [nab-paclitaxel 125 mg/m² + gemcitabine 1 000 mg /m²] (jours 1, 8, et 15 de chaque cycle de 28 jours). Après induction, les patients ne présentant ni pathologie en progression ni évènements indésirables intolérables étaient éligibles pour recevoir un traitement continu au choix de l’investigateur : [nab-paclitaxel + gemcitabine] en continu, radiochimiothérapie, ou chirurgie. Le critère principal était: période de temps écoulée jusqu’à inactivité du traitement administré ; les critères secondaires étaient : contrôle de la maladie, réponse globale, survie sans progression, taux de survie globale, innocuité et qualité de vie. Les résultats d’efficacité étaient analysés dans la population en intention de traiter, et les résultats d’innocuité étaient analysés dans la population traitée. (…). Cet essai est achevé.

Entre le 21 avril 2015 et le 26 avril 2018, 107 patients ont été recrutés dans l’étude. 106 ont reçu le médicament à l’étude ; un patient parmi les patients recrutés n’a pas reçu de traitement. 44 (41%) des 107 patients recrutés ont interrompu l’induction ; principalement du fait d’événements indésirables (22 [21%] patients). 62 (58%) des 107 patients recrutés ont suivi le traitement d’induction jusqu’au bout et 47 (44%) patients ont, par la suite, suivi le traitement en continu au choix de l’investigateur : 12 (11%) ont poursuivi le traitement [nab-paclitaxel + gemcitabine], 18 (17%) ont reçu la radiochimiothérapie, et 17 (16%) ont subi une chirurgie (…). 

15 (14%) patients ont poursuivi la prise des traitements d’induction jusqu’au bout mais n’ont pas reçu le traitement dit « en continu ».  La période médiane de temps s’écoulant jusqu’à inactivité du traitement était de 9.0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 90% 7.3 – 10.6) ; la période de survie sans progression était de 10.9 mois (IC 90% 9.3 – 11.6), et la médiane de survie globale était de 18.8 mois (IC 90% 15.0 – 24.0). Au cours de l’induction, 83 patients ont obtenu un contrôle de leur maladie et le taux de contrôle était de 77.6% (IC 90% 70.3 – 83.5). (…). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou plus apparaissant pendant le traitement les plus fréquents dans la population traitée au cours de la période d’induction étaient neutropénie (35 [33%] patients sur 106), anémie (12 [11%]), et fatigue (11 [10%]). Les évènements indésirables graves apparaissant pendant le traitement d’induction les plus fréquents étaient pneumonie (cinq [5%] patients), pyrexie (cinq [5%]), et neutropénie fébrile (trois [3%]). Aucun décès n’a été causé par des évènements indésirables liés aux traitements au cours de la phase d’induction, et la qualité de vie était globalement maintenue chez la plupart des patients.

Les données de cet essai soutiennent la tolérance et l’activité du [nab-paclitaxel + gemcitabine] dans le cadre d’un traitement contre le cancer du pancréas localement avancé, et un potentiel de conversion d’une pathologie localement avancée non résécable en une pathologie résécable sur le plan chirurgical. Le profil d’innocuité était, de manière générale, cohérent avec des données précédemment publiées. Prof Philip A Philip, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 14 janvier 2020

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Financement : Celgene

#trendsincancer #cancer #macropinocytose Macropinocytose et Cancer : Un Réseau Complexe de Signalisation

Des moteurs clés contexte - spécifique de macropinocytose ont été identifiés dans des types multiples de cancers. L’activation de la voie de signalisation Ras, par mutation oncogénique, regroupement des intégrines, ou de récepteurs tyrosines kinases, EFGR et PDGFR inclus, active des effecteurs en aval come PI3K, Rac1, et Pak, qui sont des modulateurs bien connus de la macropinocytose. La perte de PTEN et l’activation de AMPK peut activer PI3K et Rac1 pour déclencher la macropinocytose indépendamment de KRas. De plus, l’activation des récepteurs Frizzled (Fz) et LRP5/6 activent la voie de signalisation canonique Wnt par accumulation de ß-catenin et sa translocation, ce qui, à son tour, active Pak d’une manière transcription-dépendante.

EFGR : Récepteur du Facteur de Croissance Epidermique

PDGFR : Récepteur du Facteur de Croissance des Fibroblastes

PTEN : Phosphatase et TENsin homolog

PI3K : PI3 Kinase

LRP5/6 : Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein 5/6

Necrotic Cells Debris: Débris de Cellules Nécrotiques

La macropinocytose représente l’une des voies importantes de recherche de nutriments dans beaucoup de types de tumeurs malignes, dont les cancers du pancréas, du poumon, de la prostate, et de la vessie. Ce Forum met l’accent sur les résultats de récents travaux d’identification des régulateurs clé de macropinocytose qui soutiennent la santé des cellules tumorales dans différentes contextes, fournissant ce faisant un cadre unique de détermination de stratégies de ciblage de la pinocytose pour le traitement du cancer. Yijuan Zhang et Cosimo Commisso, dans Trends in Cancer,  publication en ligne en avant-première, 9 mai 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinpharmacologicalsciences #cancer #triptolide Triptolide et ses Dérivés pour le Traitement du Cancer

Tumor immune evasion = Echappement de la tumeur au système immunitaire

Inflammation = Inflammation

Fibrosis = Fibrose

ECM production = Production de matrice extracellulaire

Apoptosis = Apoptose

Autophagy = Autophagie

EMT= Transition épithélio - mésenchymateuse

Metastasis = Métastase

Tumor growth = Croissance tumorale

Target gene = Gène cible

Diverses Voies de Signalisation et Processus Dérégulés par le Triptolide (et Ses Analogues) dans des Types Cellulaires Variés au sein du Microenvironnement Tumoral

Les flèches vertes indiquent les processus activés ou subissant une régulation positive, et les flèches émoussées rouges indiquent ceux qui sont inhibés par le triptolide (TPL). Les gènes indiqués le long des flèches rouges et vertes représentent les gènes clés impliqués dans les voies de signalisation ciblées par TPL. Abréviations : CAFs, fibroblastes associés au cancer ; ECM, matrice extracellulaire ; EMT, transition épithélio-mésenchymateuse.

Le Triptolide, un composé extrait d’une herbe chinoise médicinale, possède de potentielles propriétés antitumorales, immunosuppressives et anti-inflammatoires ; ces propriétés restent toutefois limitées du fait de ses mauvaises solubilité, biodisponibilité et sa toxicité. Récemment, on a mis en évidence l’activité antitumorale potentielle du minnelide, un promédicament hydrosoluble du triptolide, chez des modèles précliniques de cancer. Le minnelide est actuellement testé sur des essais cliniques de phase II pour le traitement du cancer pancréatique avancé, qui a alimenté un intérêt croissant pour cet agent anticancéreux. Ici, nous passons en revue les récentes avancée dans la connaissance de l’activité biologique du triptolide et de ses analogues, leurs mécanismes d’action, et leurs développements cliniques. L’attention est plus spécialement portée sur les protéines et les voies de signalisation au sein de la tumeur et des compartiments stromaux ciblés par le triptolide et ses analogues de même que sur les essais cliniques en cours. Pawan Noël, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 8 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #cancerdupancreas #irinotecan #fluorouracile #acidefolinique #gemcitabine Irinotecan en nanoliposome avec fluorouracile et acide folinique dans le cancer du pancréas métastatique après précédent traitement à base de gemcitabine (NAPOLI-1) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

Source: http://histoblog.viabloga.com/texts/le-tissu-epithelial--cours-n-4-

L’irinotecan en nanoliposome a montré une activité dans une étude de phase 2 chez des patients atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas précédemment traités à la gemcitabine. Nous avons étudié l’effet de l’administration d’irinotecan en liposome seul, ou en combinaison avec fluorouracile et acide folinique dans un essai de phase 3 dans cette population.

Nous avons effectué cette essai global de phase 3 randomisé en ouvert, dans 76 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas ayant précédemment reçu un traitement à base de gemcitabine ont été répartis de manière aléatoire par groupes (1:1) à l’aide d’un système internet centralisé de réponse interactive pour recevoir soit de irinotecan en nanoliposome (120 mg/m² toutes les 3 semaines, équivalent à 100 mg/m² d’irinotecan base) ou fluorouracile + acide folinique. Un troisième bras, consistant en un traitement irinotecan en nanoliposome (80 mg/m², équivalent à 70 mg/m² d’irinotecan base) + fluorouracile + acide folinique toutes les 2 semaines a été ajouté plus tard (1:1:1), dans un amendement au protocole. La randomisation était stratifiée en fonction de l’albumine à la ligne de base, l’index de performance de Karnofsky, et l’origine ethnique. Le traitement était poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’effets toxiques intolérables. Le critère principal d’évaluation était la survie globale, évaluée sur la population en intention de traiter. L’analyse principale devait être effectuée après 305 évènements. La sécurité était évaluée chez tous les patients qui  avaient reçu le médicament à l’étude. (…).

Entre le 11 janvier 2012 et le 11 septembre 2013, 417 patients étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes pour recevoir soit irinotecan en nanoliposome + fluorouracile + acide folinique (n=117), irinotecan en nanoliposome en monothérapie (n=151), ou fluorouracile + acide folinique (n=149). Après 313 évènements, la médiane de survie globale chez les patients recevant irinotecan en nanoliposome + fluorouracile + acide folinique était de 6.1 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-8.9) versus 4.2 mois (3.3-5.3) avec fluorouracile + acide folinique (hasard ratio 0.67, IC 95% 0.49-0.92 ; p=0.012). La médiane de survie globale n’a pas montré de différence entre les patients recevant irinotecan en nanoliposome en monothérapie et les patients recevant fluorouracile + acide folinique (4.9 mois [4.2-5.6] versus 4.2 mois [3.6-4.9] ; 0.99, 0.77-1.28 ; p=0.94). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 qui sont apparus le plus fréquemment chez les 117 patients recevant irinotecan + fluorouracile + acide folinique étaient neutropénie (32 [27%]), diarrhée (15 [13%]), vomissement (13 [11%]), et fatigue (16 [14%]).

Irinotecan en nanoliposome en combinaison avec fluorouracile et acide folinique allonge la survie avec un profil de sécurité gérable, chez les patients atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas, et qui ont déjà reçu un traitement à base de gemcitabine. Ce produit représente une nouvelle option de traitement sur cette population de patients. Andrea Wang-Gillam, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 22 novembre 2015

Financement : Merrimack Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Radio-chimiothérapie à base de gemcitabine ou à base de capecitabine pour le cancer du pancréas localement avancé (SCALOP) : une étude de phase 2, randomisée et multicentrique

Voies de signalisation et mécanismes cellulaires génétiquement altérés dans la majorité des cancers du pancréas. In Cancer Radiothérapie Volume 15, Issue 15, August 2011, Pages 365-375
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1278321811000631

Au Royaume – Uni, la chimiothérapie est le traitement standard pour le cancer du pancréas non métastatique, localement avancé et inopérable. La radio-chimiothérapie est une option acceptable, pour lesquels gemcitabine, fluorouracile, ou capecitabine peuvent être utilisés comme produits concomitants de chimiothérapie. Notre but était d’étudier l’activité, la sécurité et la faisabilité de traitements à base de gemcitabine et à base de capecitabine après chimiothérapie d’induction  chez des patients atteints de cancer du pancréas localement avancé.

Dans cette étude de phase 2 à 2 bras, ouverte, randomisée,  des patients âgés de 18 ans et plus, atteints d’un cancer du pancréas localement avancé histologiquement prouvé (tumeur de diamètre ≤7 cm), ont été recrutés dans 28 centres entre le 24 décembre 2009 et le 25 octobre 2011. Après 12 semaines d’induction, les chimiothérapies à base de gemcitabine et de capecitabine (trois cycles de gemcitabine [1000 mg/m² aux jours 1, 8, 15 sur un cycle de 28 jours] et de capecitabine [830 mg/m² aux jours 1-21 sur un cycle de 28 jours]), les patients dont la pathologie était stable ou répondante aux traitements*, avec une tumeur de diamètre ≤ 6 cm et avec un indice de performance de 0-1 selon l’échelle de l’OMS, ont été répartis de manière aléatoire pour être soumis à un cycle complémentaire de chimiothérapie gemcitabine ou capecitabine; suivi par l’administration soit de gemcitabine (300 mg/m² une fois par semaine) ou de capecitabine (830 mg/m² deux fois dans la journée, du Lundi au Vendredi) combinée à de la radiothérapie (50,4 Gy en 28 fractions). La randomisation (1:1) était réalisée à l’aide d’un système informatique et stratifiée par minimisation. Le critère principal d’évaluation était la survie à 9 mois sans progression de la maladie, analysée par intention de traiter incluant uniquement les patients validés par tomographie. (…).

114 patients ont été enregistrés et 74 ont été répartis au hasard : 38 ont été assignés au groupe gemcitabine et 36 au groupe capecitabine.  Après 9 mois, 22 des 35 patients évaluables (62,9% ; Intervalle de Confiance [IC] 80% 50,6-73,9) du groupe capecitabine et 18 des 35 patients évaluables (51,4% ; 39,4-63,4) du groupe gemcitabine n’ont pas montré de progression. La médiane de survie globale était de 15,2 mois (IC 95% 13,9-19,2) dans le groupe capecitabine et de 13,4 mois (IC 95% 11,0-15,7) dans le groupe gemcitabine (Hazard Ratio [HR] ajusté 0,39 ; IC 95% 0,18-0,81 ; p=0,012). La survie globale à 12 mois était de 79,2% (IC  95% 61,1-89,5) dans le groupe capecitabine et de 64,2% (46,4-77,5) dans le groupe gemcitabine. La survie sans progression de la maladie était de 12,0 mois (IC 95% 10,2-14,6) dans le groupe capecitabine et de 10,4 mois (IC 95% 8,9-12,5) dans le groupe gemcitabine (HR ajusté 0,60 ; IC 95% 0,32-1,12 ; p=0,11). Huit patients du groupe capecitabine ont montré une réponse objective à 26 semaines, de même que sept patients du groupe gemcitabine. 

Des patients plus nombreux dans le groupe gemcitabine que dans le groupe capecitabine ont montré des effets toxiques hématologiques de grade 3-4 (sept [18%] versus aucun ; p=0,008) et des effets toxiques non-hématologiques (dix [26%] versus quatre [12%] ; p=0,12) pendant le traitement de radio-chimiothérapie ; les évènements indésirables les plus fréquents étant leucopénie, neutropénie et fatigue. Deux patients du groupe capecitabine ont montré une progression au cours du quatrième cycle de chimiothérapie d’induction. Des 34 patients du groupe capecitabine soumis au traitement de chimio-radiothérapie, 25 (74%) ont suivi le protocole de radiothérapie en intégralité, en comparaison des 26 (68%) des 38 patients du groupe gemcitabine. Les scores de qualité de vie n’ont pas montré de différence entre les deux groupes de traitements.

Nos résultats suggèrent que le régime de traitement à base de capecitabine pourrait être préférable au régime de traitement à base de gemcitabine dans le contexte d’une radio-chimiothérapie de consolidation après une session de chimiothérapie d’induction pour le cancer du pancréas localement avancé. Cependant, ces constatations doivent être interprétées avec précaution ; du fait que la différence intergroupe mesurée pour ce qui est du critère principal mesuré était non – significative et aussi du fait du nombre réduit de patients ayant participé à l’essai. Dr Somnat Mukherjee FRCP et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 6 March 2013

*: interprétation du traducteur

Financement: Cancer Research UK (Royaume – Uni)

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ