#thelancetoncology #cabozantinib #ostéosarcome #sarcomedewing Cabozantinib chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’osteosarcome (CABONE) : essai de phase 2 multicentrique à simple bras

Distribution du sarcome d'Ewing. Il se rencontre le plus fréquemment au niveau des os longs et du bassin.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Ewing%27s_sarcoma

Les patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’un ostéosarcome présentent une médiane de survie globale inférieure à 12 mois après le diagnostic, sans qu’une stratégie de traitement n’ait vraiment été trouvée à ce jour. L’inhibition pharmacologique de la signalisation MET ainsi que de l’angiogénèse aberrante a montré quelques résultats prometteurs sur plusieurs modèles précliniques du sarcome d’Ewing et d’ostéosarcome. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’activité de cabozantinib, un inhibiteur de MET et de VEGFR2, chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing avancé et d’ostéosarcome

Nous avons réalisé une étude multicentrique à simple bras de phase 2, en deux étapes, chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’un ostéosarcome recrutés dans dix centres du Groupe Sarcome Français. Les critères d’éligibilité des sujets de l’étude étaient qu’ils soient âgés de 12 ans et plus, qu’ils présent un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, et un profil documenté de la progression de leur maladie (selon les critères RECIST version 1.1). Le nombre de précédentes lignes de traitement n’était pas limité. Les patients ont reçu du cabozantinib (adultes 60 mg, enfants [ <16 ans ] 40 mg / m²] une fois par jour per os, suivant des cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, décision de sortie d’étude du patient par l’investigateur, ou décision de sortie d’étude du patient par lui-même. Le critère principal d’évaluation pour le sarcome d’Ewing était la meilleure réponse objective à 6 mois suivant le début du traitement ; pour l’ostéosarcome, un critère principal double de réponse objective à 6 mois et une non-progression de la maladie au cours des 6 derniers mois étaient évaluées. Tous les patients recrutés qui avaient reçu au moins une dose de cabozantinib étaient inclus dans l’analyse d’innocuité, et tous les participants qui avaient suivi au moins un cycle complet de traitement ou deux cycles incomplets de traitement étaient inclus dans l’analyse dans la population d’évaluation de l’efficacité. (…).

Entre le 16 avril 2015, et le 12 juillet 2018, 90 patients (45 atteints d’un sarcome d’Ewing, 45 atteints d’un ostéosarcome) ont été recrutés pour l’étude. La médiane de survie était de 31.3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 12.4-35.4) pour les patients atteints d’un sarcome d’Ewing et de 31.1 mois (24.4-31.7) pour les patients atteints d’un ostéosarcome. 39 (87%) patients atteints d’un sarcome d’Ewing et 42 (93%) patients atteints d’un ostéosarcome étaient jugés évaluables pour ce qui est de l’efficacité après examen histologique et radiologique. Chez les patients atteints d’un sarcome d’Ewing, dix (26% ; IC 95% 13-42) sur 39 ont présenté une réponse objective au traitement (toutes réponses : partielles) à 6 mois ; chez les patients atteints d’un ostéosarcome, cinq (12% ; 4-26) sur 42 ont présenté une réponse objective au traitement (toutes réponses : partielles) et 14 (33% ; 20-50) ont présenté une non-progression de leur maladie pendant 6 mois. Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 étaient hypophosphatémie (cinq [11%] pour le sarcome d’Ewing, trois [7%] pour l’ostéosarcome), élévation de l’aspartate aminotransférase (deux [4%] pour le sarcome d’Ewing, trois [7%] pour l’ostéosarcome), syndrome main-pied (trois [7%] pour le sarcome d’Ewing, deux [4%] pour l’ostéosarcome), pneumothorax (un [2%] pour le sarcome d’Ewing, quatre [9%] pour l’ostéosarcome). Au moins un évènement indésirable grave a été rapporté chez 61 (68%) des 90 patients. Aucun patient n’est décédé du fait d’effets toxiques liés au médicament.

Le cabozantinib possède un activité antitumorale chez les patients atteints d’un sarcome d’Ewing avancé et d’ostéosarcome ; il était bien toléré d’une manière générale. Dans ce contexte, le cabozantinib pourrait représenter une nouvelle option thérapeutique qui mérite des investigations supplémentaires. Prof. Antoine Italiano, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 février 2020

Financement : Institut Bergonié, Institut National du Cancer, Association pour la Recherche contre le Cancer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#cell #VIH1 #anticorpsneutralisant Restriction de l’échappement de VIH-1 par un Anticorps Neutralisant Puissant à Large Spectre

Essai de thérapie du VIH-1 par injection de bNAbs in vivo chez des modèles de rongeurs de laboratoire.

Les anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs) représentent une approche prometteuse de prévention et de traitement de l’infection par le VIH-1. Cependant, l’échappement viral par mutation de l’enveloppe glycoprotéique (Env) du VIH-1 en limite les applications cliniques. Ici, nous décrivons 1-18, un nouveau site de liaison CD4 (CD4bs) bNAb à spectre exceptionnel (97%) et puissance exceptionnelle (GeoMean IC₅₀=0.048 μg/mL). Il est à noter que 1-18 est insensible aux mutations typiques d’échappement et, de fait, surmonte la résistance du VIH-1 aux autres CD4bs bNAbs. De plus, un profilage mutationnel des antigènes a dévoilé les voies restreintes d’échappement du VIH-1. Élément de ce fait des plus prometteurs sur le plan thérapeutique, 1-18 parvient à supprimer la virémie du VIH-1, même seul, chez les souris humanisées infectées par le VIH-1, sans sélection des variants de résistance virale. Une structure de 2.5 Å identifiable par cryo-microscopie électronique d’un complexe Env 1-18-BG505_SOSIP.664 a révélé que ces facultés sont vraisemblablement facilitées par une insertion d’une chaîne lourde et qu’elles augmentent les contacts inter-promoteurs. La capacité de 1-18 à restreindre effectivement les voies d’échappement du VIH-1 fournit une option nouvelle de prévention des infections par le VIH-1. Philipp Schommers, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 janvier 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#diabète #25(OH)D #SNP Association entre 25-hydroxyvitamine D circulante et déclenchement d’un diabète de type 2 : étude de randomisation mendélienne

Récepteur de la vitamine D: première observation 3D en intégralité
Source iconographique et légendaire:  http://presse-inserm.fr/recepteur-de-la-vitamine-d-premiere-observation-3d-en-integralite/2267/

De faibles concentrations circulantes de 25-hydroxyvitamine D (25[OH]D) - un marqueur du niveau de vitamine D circulante - sont associées à un risque de diabète de type 2 augmenté ; il reste toutefois que les relations causales dans cette association restent à démontrer. Notre but était d’estimer la relation causale non biaisée entre la concentration en 25(OH)D et le risque de diabète de type 2 à l’aide d’une approche non mendélienne.

À partir de diverses sources de données relatives à des populations de descendance européenne, - des cas et des non-cas de diabète de type 2 - nous avons entrepris une analyse sur randomisation mendélienne à l’aide de polymorphismes mononucléotidiques (SNPs) au sein de, ou à proximité de quatre gènes liés à la synthèse et au métabolisme de 25(OH)D : DHCR7 (relié à la synthèse de la vitamine D), CYP2R1 (25-hydroxylation hépatique), DBP (aussi connu sous la dénomination GC, impliquée dans le transport de 25[OH]D), et CYP24A1 (catabolisme de 25[OH]D).

Nous avons étudié chaque SNP pour ce qui est d’une association avec la concentration circulante de 25(OH)D (5 449 non-cas ; deux études), risque de diabète de type 2 (28 144 cas, 76 344 non-cas ; cinq études), et paramètres propres à la glycémie (glycémie à jeun, glycémie à 2h après bolus de glucose lors d’un test oral de tolérance, insulinémie et concentrations en HbA_1c à jeun ; 46 368 non-cas –sujets issus de la Méta-Analyse du Consortium relatif au Domaine des Paramètres Glucose/Insuline).

Nous avons combiné ces associations selon une méthode d’analyse de randomisation mendélienne reposant sur la probabilité pour estimer la relation causale entre les concentrations en 25(OH)D et le diabète de type 2 et paramètres glycémiques associés, et les avons comparé avec une méta-analyse de données d’études observationnelles (8 492 cas, 89 698 non-cas ; 22 études) d’évaluation de l’association entre la concentration en 25(OH)D et le diabète de type 2.

Tous les quatre SNPs étaient associés avec les concentrations en 25(OH)D (p<10^-6). L’odds ratio non biaisé pour le diabète de type 2 dérivé de la randomisation mendélienne était de 0.93 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.77 –1.13 ; p=0.46) par tranche de 25 nm/L (1 Déviation Standard [SD] de baisse de concentration en  25(OH)D. Le risque relatif correspondant (potentiellement non biaisé) évalué à partir de méta - analyses de données d’études observationnelles était de 1.22 (1.16-1.29 ; p=3.5 x 10^-14). Les estimations des paramètres glycémiques associés dérivées de la randomisation mendélienne n’étaient pas significatifs (p>0.25).

L’association entre concentration en 25(OH)D et diabète de type 2 ne montre vraisemblablement pas de lien de causal. Les tentatives d’augmenter les concentrations en 25(OH)D chez les patients pourraient ne pas diminuer le risque de diabète de type 2, contrairement à ce à quoi on pouvait s’attendre sur la base de données observationnelles. Ces résultats suggèrent la poursuite de futures investigations permettant d’identifier la facteurs augmentant les concentrations en 25(OH)D et pouvant également faire diminuer le risque de diabète de type 2. Zheng Ye PhD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant - première, 1^er octobre 2014

Financement :  UK Medical Research Council Epidemiology Unit and European Union Sixth Framework Programme

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Concentration en Vitamine D, obésité, et risque de diabète : une étude mendélienne de randomisation

Nombre de cas de diabète dans le monde en 2000 (vermillon), et les projections pour 2030 (violet).
Les histogrammes montrent les prévisions d'une forte augmentation de la prévalence de la maladie en Europe, et d'une explosion ailleurs dans le monde d'ici à 2030 (note du traducteur)
Source iconographique:  http://www2.cnrs.fr/en/806.htm

Des niveaux bas en 25-hydroxyvitamine D (25[OH]D) avec un Index de Masse Corporelle (IMC) élevé sont associés avec un risque augmenté de diabète. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle certaines variantes génétiques associées à des concentrations basses en (25[OH]D) montrent une corrélation avec le diabète, et que les effets du diabète chez les sujets porteurs de variantes génétiques avec un BMI élevé sont partiellement relayés par les taux réduits de 25(OH)D plasmatiques.

Dans cette étude de randomisation mendélienne,  nous avons génotypé 96 423 danois de race blanche, âgés de 20 à 100 ans et provenant de trois études différentes. 5037 de ces participants étaient atteints de diabète de type 2. Tous les individus étaient régulièrement suivis pour ce qui est du diabète de 1977 à 2011. 31 040 participants ont subi des mesures de leur concentration plasmatique en 25(OH)D et 90 169 ont subi la mesure de leur IMC. Nous avons étudié les effets des variantes génétiques DHCR7 (reliée à la production endogène) et CYP2R1 (reliée à la conversion hépatique) sur les concentrations plasmatiques en 25(OH)D, et les effets d’une variation de FTO, MC4, et TMEM18 sur l’IMC. Nous avons ensuite évalué les effets de la variation génétique de ces gènes sur le risque de diabète de type 2. Nous avons effectué une analyse de médiation pour mesurer à quel point l’effet du génotype compte - pour ce qui est du risque de diabète de type 2 pour un IMC donné - pour un éventuelle liaison avec la concentration en 25(OH)D.

Les odds ratios pour le diabète de type 2 des participants qui montraient une réduction de 20 nmol/L en concentration plasmatique en 25(OH)D génétiquement déterminée étaient de 1.51 (Intervalle de Confiance [IC]50% 0.98 – 2.33) pour DHCR7 et de 1.02 (0.75 – 1.37) pour CYP2R1. Le score de l’allèle DHCR7 était significativement associé à un risque augmenté de diabète de type 2 (tendance de la valeur de p=0.04), alors que le score de l’allèle CYP2R1 ne l’était pas. En ce qui concerne l’ensemble des participants qui montraient une réduction de 20 nmpol/L en concentration plasmatique de 25(OH)D, l’ odds ratios ajusté pour le diabète de type 2 était de 1.16 (1.08-1.25). Pour les participants montrant une augmentation de leur IMC de 10 kg/m² génétiquement déterminée, l’odds ratio pour le diabète de type 2 était de 19.4 (6.4-59.1) ; cela était associé à une concentration diminuée en 25(OH)D de 11.1 nmol/L (2.6-19.6). Pour une augmentation d’IMC de 10 kg/m² mesurée, l’odds ratio ajusté pour le diabète de type 2 était de 4.33 (3.70-5.07) ; cela étant associé à une diminution de la concentration en 25(OH)D de 9.1 nmol/L (8.4-9.7). L’analyse de médiation a montré que 3% (1-5) de l’effet du BMI sur le risque de diabète de type 2 était relayé par une concentration diminuée en 25(OH)D plasmatique.

Les variantes génétiques associée à une diminuée en 25(OH)D sont associées au diabète de type 2 ; une concentration plasmatique basse en 25(OH)D pourrait jouer un rôle médiateur modeste entre obésité et risque augmenté de diabète de type 2. Les variantes génétiques associées à la production endogène de 25(OH)D pourraient expliquer en partie cette augmentation du risque ; cependant, comme les résultats relatifs à DHCR7 n’étaient pas statistiquement significatifs, nos résultats nécessitent une confirmation d’une autorité indépendante. Shoaib Afzal PhD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 28 janvier 2014

Financement : Danish Heart Foundation, Copenhagen University Hospital

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ