#thelancethaematology #cancer #lymphomedehodgkin #maladiecardiovasculaire Maladie cardiovasculaire après traitement contre un lymphome de Hodgkin : analyse de neuf essais collaboratifs OERTC-LYSA

"Staging" de la maladie de Hodgkin

Les maladies cardiovasculaires après traitement sont une préoccupation importante chez les survivants du cancer. Cependant, la connaissance en matière de cardiotoxicité est limitée du fait de la nature rétrospective des données, qui, bien souvent, n’incluent pas les détails concernant les expositions aux médicaments. Afin de faciliter le conseil auprès des patients sur les risques individuels, notre but était de quantifier l’effet des anthracyclines, vinca-alakaloïdes, et de la radiothérapie sur le risque de maladie cardiovasculaire chez les patients traités pour un lymphome de Hodgkin.

En 2009-20, un questionnaire sur la situation de vie (LSQ) a été distribué aux patients par mél afin d’étudier les effets tardifs du traitement contre le lymphome de Hodgkin chez des patients inclus dans neuf essais randomisés successifs effectués sous la houlette de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer  (OERTC) et du Groupe d’Étude des Lymphomes de l’Adulte (anciennement GELA, aujourd’hui LYSA) entre 1964 et 2004. Nous avons reconstitué le calendrier des doses moyennes de radiations reçues au niveau du cœur et des artères coronaires ainsi que des doses d’anthracyclines et d’alcaloïdes prises, pour tous les patients. L’incidence de maladie cardiovasculaire était rapporté au cours du suivi et « mis au propre » par le truchement du questionnaire LSQ. Nous avons appliqué les analyses d’après le modèle de régression aléatoire proportionnelle de Cox (Cox) pour quantifier l’effet de la chimiothérapie et des radiations sur le risque de première manifestation d’un évènement cardiovasculaire.

Les informations relatives à un premier traitement administré étaient complètes pour 6 039 patients (âge médian au diagnostic : 30 ans [Intervalle Interquartile -IQR- 23-40] ; durée médiane de suivi : 9 ans [6-14]). 1 919 patients ont répondu au LSQ. Les 1238 premiers évènements cardiovasculaires ont été enregistrés chez 703 patients, la plupart de ces évènements étaient des ischémies (132 [19%]), insuffisances cardiaques (85 [12%]), arrythmie (110 [16%]), et cardiopathies valvulaires (77 [11%]). La moyenne des doses de radiation au niveau du cœur par Gray additionnel (HR 1.015 [Intervalle de Confiance -IC-  95% 1.006-1.024], p=0.0014) et la dose d’anthracyclines par 50 mg /m² additionnel en dose cumulée (1.077 [1.021-1.137], p=0.0064) représentaient des prédicteurs significatifs de maladie cardiovasculaire. Les doses cumulées de vinblastine (p [modèle non ajusté] = 0.77), vincristine (p=0.36), et dose moyenne de radiation au niveau de la artère carotide interne gauche (p=0.41) ou droite (p=0.70) n’étaient pas prédictifs d’évènements cardiovasculaires.

La quantification d’un risque cardiovasculaire accru avec des doses spécifiques de radiations et d’exposition aux anthracyclines permettra une évaluation quantitative de la combinaison optimale thérapie systémique - radiothérapie, apportant ce faisant une aide aux cliniciens dans la mesure du rapport risque/bénéfice des différents traitements pour chaque patient pris individuellement. Dr Maja V Maraldo, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2015

Financement : Comité de Recherche Rigshospitalet, Fonds de recherche sur le cancer OERTC , et Bourse Sally Snowman Survivorship.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #leucémieaiguëpromyélocytaire #trioxyded’arsenic #anthracycline #tretinoïne #idarubicine #methotrexate #prednisone Utilisation du trioxyde d’arsenic dans l’induction de rémission et dans la thérapie de consolidation de la leucémie aiguë promyélocytaire : étude non randomisée de phase 2 APML4 effectuée sur le groupe australasien de patients atteints de leucémies et de lymphomes (ALLG)

Source iconographique: http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1339371/fr/leucemies-aigues-de-l-adulte-les-points-cles-du-suivi

Le traitement initial de la leucémie aiguë promyélocytaire implique classiquement la tretinoïne (acide rétinoïde all-trans) combinée avec une chimiothérapie avec gestion adaptée des risques à base d’anthracycline, avec le trioxyde d’arsenic comme thérapie de choix en cas de rechute. Afin de réduire le taux de rechute, nous avons combiné le trioxyde d’arsenic avec la trétinoïne et l’idarubicine en thérapie d’induction, et avons utilisé le trioxyde d’arsenic avec la tretinoïne comme thérapie de consolidation.

Des patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire non préalablement traitée étaient éligibles pour cette étude. L’égibilité était conditionnée par un statut de rendement ECOG* de 0-3, un âge chronologique supérieur à 1 an, une fraction d’éjection ventriculaire gauche normale, un Intervalle Q-T corrigé (QTc) inférieur à 500 ms, absence de comorbidité grave, ainsi que par la signature d’un consentement éclairé. Les patients présentant des variantes génétiques de la leucémie aiguë promyélocytaire (fusion de gènes autres que PML avec RARA) étaient inéligibles. La thérapie d’induction était constituée de 45 mg / m² de tretinoïne administrée per os en quatre doses quotidiennes du jour 1 au jour 36, de 6-12 mg / m² d’idarubicine par voie intraveineuse aux jours 2, 4, 6, et 8, ajustée selon l’âge, et de 0.15 mg / kg de trioxyde d’arsenic une fois par jour, du jour 9 au jour 36. La thérapie de support incluait des produits sanguins pour la prise en charge du risque hémostatique, et de 1 mg / kg / jour de prednisone comme prophylaxie contre le syndrome de différenciation. Deux cycles de consolidation comprenant tretinoïne et trioxyde d’arsenic étaient suivis d’une thérapie de maintien comprenant tretinoïne par voie orale, 6-mercaptopurine, et méthotrexate pendant 2 ans. Les critères d’évaluation primaires de l’étude était l’absence de rechute et le décès précoce (dans les 36 jours suivant le début du traitement) ; nous avons aussi évalué l’amélioration en comparaison des résultats intermédiaires à 2 ans. Afin d’évaluer la durée de la rémission, nous avons comparé les critères primaires d’évaluation, la survie sans progression de la maladie et la suivie globale à 5 ans dans la population APML4 incluant le bilan intermédiaire à deux ans, ainsi que le protocole de traitement appliqué sur la population APML3 excluant le trioxyde d’arsenic. (…).

124 patients ont été recrutés entre le 10 novembre 2004 et le 23 septembre 2009, avec pour date de tombée des données le 15 mars 2012. Quatre patients (3%) sont prématurément décédés. Après un suivi médian de 4.2 ans, (Intervalle Interquartile [IQR], 3.2 – 5.2), l’absence de rechute à 5 ans était de 95% (Intervalle de Confiance [IC] 89-98), la suivie sans récidive de 95% (89-98), la survie sans événement de 90% (83-94), et la survie globale de 94% (89-97). La comparaison avec les données APML3 a montré des hazard ratios de 0.23 (IC 95% 0.08-0.64, p=0.002) pour ce qui est de l’absence de rechute, 0.21 (0.07-0.59, p=0.001) pour la survie sans récidive, 0.34 (0.16-0.69, p=0.002) pour la survie sans événement, et 0.35 (0.14-0.91, p=0.02) pour la survie globale.

L’incorporation de trioxyde d’arsenic comme thérapie d’induction initiale et de consolidation pour la leucémie aiguë promyélocytaire a réduit le risque de rechute, en comparaison avec les contrôles historiques. Cette amélioration, combinée à une réduction non-significative des décès précoces et l’absence de décès pendant la rémission, traduit une meilleure survie sans événement et une meilleure survie globale. Prof Harry J Iland, FRACP, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 20 août 2015

Financement : Phebra

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #sarcomedestissusmous #ombrabuline #cisplatine #anthracycline #ifosfamide Ombrabuline + cisplatine versus placebo chez des patients atteints de sarcomes de tissus mous après échec de chimiothérapie comprenant anthracycline et ifosfamide : essai de phase 3 randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo

Sarcome des tissus mous. Le sarcome des tissus mous est une tumeur maligne envahissant les tissus conjonctifs. Le nom de la tumeur dépend du tissu conjonctif envahi :  les tissus mous relient, soutiennent et entourent les organes du corps humain. Ils se trouvent entre la peau et les organes internes. Ils comprennent différents tissus tels que les muscles, les tendons, les tissus adipeux et fibreux ainsi que les structures articulaires ou le tissu nerveux. Les parties molles représentent plus de la moitié du poids du corps. Les tissus osseux ne font pas partis des tissus mous. Les sarcomes des tissus mous sont très rares. Ils représentent environ 0,5 à 1 % de tous les cancers diagnostiqués. Ils touchent un peu plus les hommes que les femmes

Source iconographique et légendaire: http://www.swissorthoma.ch/refMedicales/Sarcome.htm

L’ombrabuline (AVE 8062) agit en dégradant le réseau sanguin de tumeurs déjà patentes, et a montré une activité antitumorale préclinique synergique lorsqu’administrée avec la cisplatine. Dans cet essai de phase 3, notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité d’ombrabuline + cisplatine en comparaison de placebo + cisplatine chez des patients atteints de sarcome des tissus mous avancé.

Nous avons effectué cette étude de phase 3 multinationale, randomisée en double aveugle dans 44 centres situés dans dix pays. Les patients, âgés de 18 ans et plus, atteints de sarcomes des tissus mous métastatiques, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2, et qui avaient précédemment reçu un traitement à base d’anthracycline et ifosfamide, ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir une perfusion intraveineuse d’ombrabuline 25 mg / m²+ cisplatine 75 mg/m² ou perfusion par voie intraveineuse de placebo + cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines. Les patients ont été assignés aux traitements  par le truchement d’une randomisation par blocs permutés (calibre du bloc : 4 sujets) générée par un système vocal interactif, et stratifiée par sous-type histologique. Ni les patients, ni le personnel médical, ni les investigateurs de l’étude, ni les data managers n’avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Notre critère principal de mesure était la médiane de survie sans progression sur la population en intention de traiter. Les analyses d’innocuité étaient effectuées en comprenant tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude.

Entre le 13 juin 2008 et le 26 avril 2012, nous avons randomisé 355 patients dans le groupe recevant ombrabuline + cisplatine (n=176) ou dans le groupe recevant placebo + cisplatine (n=179). La durée médiane de suivi était de 27.9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 20.9-33.2) dans le groupe placebo et de 30.5 mois (20.7-37.6) dans le groupe ombrabuline. La survie sans progression de la maladie était légèrement mais significativement améliorée dans le groupe ombrabuline en comparaison du groupe placebo (médiane : 1.54 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.45-2.69] versus 1.41mois [1.38-1.58] ; hazard ratio 0.76 [IC 95% 0.59-0.98] ; p=0.0302).

Les événements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus plus fréquemment chez les sujets du groupe ombrabuline que chez les sujets du groupe placebo ; ils incluaient neutropénie (34 [19%] dans le groupe ombrabuline versus 14 [8%] dans le groupe placebo) et thrombocytopénie (15 [8%] versus six [3%] pour le placebo). Les événements indésirables ayant pour issue le décès sont survenus chez 18 patients du groupe ombrabuline et 10 patients du groupe placebo.

La combinaison ombrabuline + cisplatine a amélioré de manière significative la survie sans progression de la maladie ; cependant, elle n’a pas montré un bénéfice clinique suffisant chez les patients atteints de sarcome des tissus mou avancé pour la proposer comme option thérapeutique. Il est nécessaire de trouver des biomarqueurs prédictifs pour le développement de médicaments agissant par la dégradation  du réseau sanguin des sarcomes des tissus mous.  Prof Jean-Yves Blay, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 8 avril 2015

Financement : Sanofi

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Ramucirumab + paclitaxel versus placebo + paclitaxel chez des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou d’adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne (RAINBOW) : étude de phase 3 en double aveugle, randomisée

Vue, par microscopie électronique à balayage, de bactéries Helicobacter pylori sur la paroi d'un estomac humain. (...) Les cancers de l'estomac, ou cancers gastriques, sont, dans 90% des cas, des adénocarcinomes. (...). L'infection de l'estomac par la bactérie Helicobacter pylori est le facteur de risque majeur pour le développement du cancer gastrique. (...).
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2013/03/15/20073-cancers-lestomac-causes-par-bacterie

Le récepteur au facteur de de croissance de l’endothélium vasculaire 2 (VEGFR-2) joue un rôle dans la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Nous avons étudié si le ramucirumab, anticorps monoclonal antagoniste du VEGFR-2, en combinaison avec le paclitaxel, pouvait augmenter la survie chez des patients précédemment traités pour un cancer gastrique avancé, en comparaison du placebo + paclitaxel.

Cette étude randomisée de phase 3, en double aveugle et contrôlée par placebo, a été réalisée dans 170 centres situés dans 27 pays d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, d’Asie et d’Australie. Les patients, âgés de 18 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne avancé, avec progression de la maladie dans les 4 mois suivant l’initiation d’une chimiothérapie de première intention (platine + fluoropyrimidine avec ou sans anthracycline), ont été répartis aléatoire à l’aide d’un système vocal ou internet interactif sous ratio 1:1 pour recevoir ramucirumab 8 mg/kg ou le placebo par voie intraveineuse aux jours 1 et 15, + paclitaxel 80 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15 sur un cycle de 28 jours. Une randomisation par bocs permutés, stratifiée par région géographique, temps écoulé de progression de la maladie sous thérapie de première intention, et mesurabilité de la maladie, a été appliquée. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie globale. L’analyse d’efficacité a été établie sur population en intention de traiter, et l’analyse d’innocuité a inclus tous les patients ayant reçu au moins un traitement avec le médicament à l’étude. Cette étude (…) est maintenant achevée ; les patients encore sous traitement sont en phase d’extension d’étude.

Entre le 23 décembre 2010 et le 23 septembre 2012, 665 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir les traitements – [330 à ramucirumab + paclitaxel] et [335 au placebo + paclitaxel]. La survie globale était significativement plus longue dans le groupe ramucirumab + paclitaxel que dans le groupe placebo + paclitaxel (durée médiane de survie de 9.6 mois [Intervalle de Confiance -IC-95% 8.5-10.8] versus 7.4 mois [IC 95% 6.3-8.4], hazard ratio 0.807 [IC 95% 0.678-0.962] ; p=0.017). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus sont survenus chez plus de 5% des patients du groupe ramucirumab + paclitaxel versus groupe placebo + paclitaxel, et incluaient neutropénie (133 [41%] sur 327 versus 62 [19%] sur 329), leucopénie (57 [17%] versus 22 [7%]), hypertension (46 [14%] versus huit [2%], fatigue (39 [12%] versus 18 [5%]), anémie (30 [9%] versus 34 [10%]), douleur abdominale (20 [6%] versus 11 [3%]). L’incidence des neutropénies fébriles de grade 3 ou plus était faible dans les deux groupes (dix [3%] versus huit [2%]).

La combinaison ramucirumab + paclitaxel (1) a augmenté de manière significative la survie globale en comparaison de placebo + paclitaxel ; (1) devrait donc être considéré comme le nouveau traitement de référence de seconde intention chez les patients atteints de cancer gastrique avancé. Prof Hansjochen Wilke MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 septembre 2014

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Traitement adjuvant à base de docetaxel, doxorubicine, et cyclophosphamide dans le cancer du sein avec atteinte ganglionnaire : 10 années de suivi de l’essai randomisé de phase 3 BCIRG 001

Cancer du sein avec atteinte ganglionnaire. L'irradiation des aires ganglionnaires sus et sous-claviculaires se fait par un faisceau direct de photons (inclinaison de l'angle + / - 10 à 15° afin d'épargner la moëlle épinière). In Cancer Radiothérapie  Volume 14, Supplement 1, November 2010, Pages S136-S146
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1278321810700172

Nous avons comparé la chimiothérapie standard à base d’anthracycline avec la chimiothérapie combinée anthracycline-taxane chez des femmes atteintes d’un cancer du sein avec atteinte ganglionnaire opérable. Nous en rapportons ici le compte rendu final, 10 années d’analyse de suivi de survie dans récidive, de survie globale, et de sécurité à long terme.

BCIRG 001 était un essai multicentrique ouvert de phase 3, dans lequel 1491 patientes âgées de 18-70 ans atteintes d’un cancer du sein en phase précoce, avec atteinte ganglionnaire, et montrant un score de Karnofsky ≥ 80%, ont été désignées de manière aléatoire pour être soumises soit à un traitement adjuvant comprenant docetaxel, doxorubine et cyclophosphamide (TAC), soit à un traitement adjuvant comprenant fluorouracile, doxorubicine,  et cyclophosphamide (FAC) toutes les 3 semaines, sur 6 cycles. La randomisation a été stratifiée selon l’institution de provenance des patientes et le nombre de ganglions lymphatiques axillaires atteints par patiente (de un à trois versus quatre ou plus). La survie sans récidive était le paramètre principal mesuré, défini par l’intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la rechute du cancer du sein, la déclaration d’un second cancer primaire, ou la mort – abstraction faite de l’évènement survenant en premier -. Les analyses d’efficacité étaient basées sur le principe de l’évaluation sur population en intention de traiter. (…).

Le recrutement des patients s’est échelonné entre le 11 juin 1997 et le 3 juin 1999 ; 745 patientes ont été désignées pour recevoir le traitement TAC et 746 patientes pour recevoir le traitement FAC.  Après un suivi d’une durée médiane de 124 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 90-126), la survie sans récidive était de 62% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 58-65) pour les patientes appartenant au groupe TAC et 55% (51-59) pour les patientes appartenant au groupe FAC (hazard ratio [HR] 0,80 ; IC 95% 0,68-0,93 ; valeur de p du test logarithmique par rangs [p log rang] = 0,0043). La survie globale à 10 ans était de 76% (IC 95% 72-79) pour les patients du groupe TAC et de 69% (65-72) pour les patients du groupe FAC (HR 0,74 ; 0,61-0,90 ; p log rang = 0,0020). Le traitement TAC a amélioré la survie sans récidive en comparaison du traitement FAC, abstraction faite des status ganglionnaire, des récepteurs hormonaux, HER2 ; bien  que les différences ne fussent pas toutes significatives dans les analyses de sous-groupes.  Des insuffisances cardiaques de grade 3-4 ont été relevées chez 36 (3%) patientes du groupe TAC et chez 17 (2%) patientes du groupe FAC. Une diminution significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (définie comme une diminution relative de 20% ou plus par rapport à la ligne de base) a été observée chez 58 (17%) patientes recevant le traitement TAC et chez 41 (15%) patientes recevant le traitement FAC. Six patientes sous traitement TAC et trois patientes sous traitement FAC ont développé une leucémie ou une myélodysplasie.

Nos résultats fournissent l’évidence que le résultat thérapeutique initial observé à 5 ans de suivi de patientes sous traitement adjuvant à base de docetaxel, est maintenu à 10 ans. Cependant, un pourcentage important de patientes ont montré une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, probablement due à la thérapie à base d’anthracycline, justifiant la mise en  place d’études nouvelles dans le futur.   Prof John R Mackey MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 12 December 2012, in press

Financement: Sanofi

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ