#thelancet #myosine #insuffisancecardiaque #contractilitécardiaque #omecamtivmercarbil Etude de toxicité orale chronique de l’activation de la myosine pour l’augmentation de la contractilité dans l’insuffisance cardiaque (COSMIC-HF) : étude de pharmacocinétique de phase 2 randomisée, contrôlée par placebo

Source: https://fr.m.wikipedia.org/wiki/Fichier:Fig3_Postcharge.png

L’altération de la contractilité est une caractéristique de l’insuffisance cardiaque accompagnée d’une fraction d’éjection réduite. Nous avons étudié la pharmacocinétique et les effets de l'activateur de la myosine cardiaque, omecamtiv mecarbil, sur la fonction et la structure cardiaques.

Dans cette étude randomisée, en double aveugle, effectuée dans 87 sites situés dans 13 pays différents, nous avons recruté des patients atteints d’insuffisance cardiaque symptomatique stable, avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche de 40% ou moins. Les patients étaient aléatoirement répartis (...) dans les groupes à l’aide d’un système internet de réponse interactive, pour recevoir omecamtiv mecarbil per os deux fois par jour (groupe omecamtiv mecarbil à dose fixe), 25 mg deux fois par jour, puis augmentée jusqu’à 50 mg deux fois par jour, par guidage pharmacocinétique (groupe de titration évaluant la pharmacocinétique), ou le placebo pendant 20 semaines. Nous avons évalué la concentration maximale d’omecamtiv mecarbil dans le plasma (critère principal d’évaluation) et les changements sur la fonction cardiaque et les diamètres ventriculaires. (…).

Du 17 mars 2014 au 5 mars 2015, nous avons recruté 150 patients pour intégration dans le groupe omecamtiv mecarbil à dose fixe et 149 dans le groupe de titration évaluant la pharmacocinétique et le groupe placebo. La concentration maximale moyenne d’omecamtiv mecarbil à 12 semaines était de 200 (Écart-Type [ET] = 71) ng/mL dans le groupe à dose fixe et de 318 (129) ng/mL dans le groupe évaluation de la pharmacocinétique. Pour le groupe évaluation de la pharmacocinétique versus placebo à 20 semaines,  les différences dans les moindres carrés s’établissaient comme suit : temps d’éjection systolique : 25 ms (Intervalle de Confiance [IC] 18-32, p<0.0001), volume systolique 3.6 mL (0.2-6.7, p=0.0217), diamètre ventriculaire gauche télésystolique -1.8 mm (de -2.9 à -0.6, p=0.0027), diamètre ventriculaire télédiastolique -1.3 mm, (de -2.3 à 0.3, p=0.0128), pulsations cardiaques -3.0 battements par minute (de -5.1 à -0.8, p=0.0070), concentration plasmatique de la fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B -970 pg/mL (de -1672 à -268, p=0.0069). La fréquence des événements indésirables graves n’a pas présenté de différences intergroupes.

Le dosage d’administration d’omecamtiv mecarbil guidé par la pharmacocinétique a permis d’établir des concentrations plasmatiques en rapport avec une fonction cardiaque améliorée et un diamètre ventriculaire diminué. Prof John R Teerlink, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 novembre 2016

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #insuffisancecardiaque #fractiond’éjection #ventilationassistée Mécanismes sous-jacents liés au risque augmenté de mortalité chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque et fraction d’éjection réduite assignés au hasard à une ventilation assistée contrôlée (étude SERVE-HF) : résultat d’une analyse par modélisation secondaire multi-états

Insuffisance cardiaque
Source iconographique:http://sante.lefigaro.fr/actualite/2010/06/20/10278-insuffisance-cardiaque-defi-progres 

Un essai randomisé de grande ampleur a montré (SERVE-HF) que le traitement de l’apnée centrale du sommeil  à l’aide de la ventilation assistée contrôlée chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque et d’une fraction d’éjection réduite (HFREF) augmentait la mortalité, bien que l’analyse de cette composante du critère principal d’évaluation (temps écoulé jusqu’au premier décès de quelque cause que ce soit, intervention cardiovasculaire salvatrice, ou admission non planifiée à l’hôpital du fait d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque) eût montré qu’elle était sans effet. Cette analyse de modélisation secondaire multi-états des données SERVE-HF étudiait l’association entre la ventilation assistée contrôlée et les composantes individuelles du critère principal d’évaluation dans la tentative d’une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents de l’augmentation de mortalité observée.

Dans l’essai SERVE-HF, les participants étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir soit le traitement médical optimal pour l’insuffisance cardiaque seule (groupe de contrôle), ou ce même traitement en combinaison avec une ventilation assistée contrôlée. Nous avons analysé les composantes individuelles du critère principal d’évaluation de l’essai SERVE-HF de manière individuelle par modélisation multi-états, avec ou sans les trois covariables suggérées pour la modification de l’effet (défibrillateur automatique implantable à la ligne de base, fraction d’éjection ventriculaire gauche [LVEF], et respiration de Cheyne-Stokes [CSR]). (…).

L’analyse univariée a montré un risque accru de mort cardiovasculaire sans admission préalable à l’hôpital (hazard ratio [HR] 2.59, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.54-4.37, p<0.001) et de mort cardiovasculaire après évènement salvateur (1.57, 1.01-2.44, p=0.045) dans le groupe recevant la ventilation assistée versus le groupe de contrôle.  L’analyse corrigée a montré que le risque accru de mort cardiovasculaire attribué à la ventilation assistée dans la mort cardiovasculaire - sans admission préalable à l’hôpital pour aggravation de l’insuffisance cardiaque - a varié en fonction en fonction de la LVEF et que le risque attribué à l’application d’une ventilation assistée contrôlée à l’admission à l’hôpital pour aggravation de l’insuffisance cardiaque a varié en fonction de la LVEF et de  la CSR. Chez les patients avec une LVEF inférieure ou égale à 30%, l’utilisation d’une ventilation assistée contrôlée a augmenté le risque de mort cardiovasculaire sans admission préalable à l’hôpital de manière significative (HR 5.21, IC 95% 2.11-12.89, p=0.026).

La ventilation assistée contrôlée est associée à une augmentation du risque de mort cardiovasculaire chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque et de fraction d’éjection réduite (LVEF  ≤ 45%), traités pour une apnée centrale du sommeil. Cette analyse de modélisation secondaire multi-états montre que ce risque de mort cardiovasculaire est augmenté chez les patients non admis à l’hôpital au préalable, vraisemblablement du fait d’une mort subite, et chez des patients à faible fonction ventriculaire gauche.  Dr Christine Eulenburg, PhD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 31 août 2016

Financement : ResMed

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ