#thelancet #exclusif #adénocarcinomedelestomac #nivolumab #chimiothérapie Nivolumab plus chimiothérapie de première intention versus chimiothérapie seule dans l'adénocarcinome avancé de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'œsophage (CheckMate 649) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

L'adénocarcinome est une tumeur maligne développée aux dépens d'un épithélium glandulaire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Ad%C3%A9nocarcinome

La chimiothérapie de première ligne pour l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé ou métastatique avec récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif a une survie globale (SG) médiane inférieure à 1 an. Notre objectif était d'évaluer les thérapies de première intention à base d'inhibiteurs de la mort cellulaire programmée (PD)-1 dans l'adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien et œsophagien. Nous rapportons les premiers résultats de nivolumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule.

Dans cet essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert (CheckMate 649), nous avons recruté des adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien ou de la jonction gastro-œsophagienne non traité auparavant, non résécable, indépendamment de l’expression du PD-ligand 1 (PD-L1) dans 175 hôpitaux et centres de cancérologie dans 29 pays. Les patients ont été randomisés (1:1:1 alors que les trois groupes étaient ouverts) via une technologie de réponse Web interactive (taille de blocs de six) au nivolumab (360 mg toutes les 3 semaines ou 240 mg toutes les 2 semaines) plus chimiothérapie (capécitabine et oxaliplatine toutes les 3 semaines ou leucovorine, fluorouracile et oxaliplatine toutes les 2 semaines), nivolumab plus ipilimumab, ou chimiothérapie seule. Les critères d'évaluation principaux pour nivolumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule étaient la SG ou la survie sans progression (SSP) par une revue centrale indépendante en aveugle, chez les patients dont les tumeurs avaient un score positif combiné (SPC) PD-L1 de cinq ou plus. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement assigné.

Du 27 mars 2017 au 24 avril 2019, sur 2687 patients évalués pour l'éligibilité, nous avons simultanément assigné au hasard 1581 patients au traitement (nivolumab plus chimiothérapie [n=789, 50%] ou chimiothérapie seule [n=792, 50%] ). Le suivi médian de la SG était de 13,1 mois (Intervalle Interquartile [IQR 6,7–19,1]) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 11,1 mois (5,8–16,1) pour la chimiothérapie seule. Nivolumab plus chimiothérapie a entraîné des améliorations significatives de la SG (hazard ratio [HR] 0,71 ; Intervalle de Confiance [IC] 98,4% 0,59-0,86] ; p<0,0001) et de la SSP (HR 0,68 ; [IC] 98 % 0,56-0,81] ; p<0,0001) versus chimiothérapie seule chez les patients avec un SPC PD-L1 de cinq ou plus (suivi minimum de 12,1 mois). Des résultats supplémentaires ont montré une amélioration significative de la SG, ainsi qu'un bénéfice de la SSP, chez les patients avec un SPC PD-L1 d'un ou plusieurs et tous les patients randomisés. Parmi tous les patients traités, 462 (59 %) des 782 patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie et 341 (44 %) des 767 patients du groupe chimiothérapie seule ont présenté des événements indésirables liés au traitement de grade 3 à 4. Les événements indésirables liés au traitement, quel que soit le grade, les plus courants (≥ 25 %) étaient des nausées, des diarrhées et une neuropathie périphérique dans les deux groupes. 16 (2 %) décès dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et quatre (1 %) décès dans le groupe chimiothérapie seule ont été considérés comme liés au traitement. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Le nivolumab est le premier inhibiteur de PD-1 à présenter une SG supérieure, ainsi qu'un bénéfice de SSP et un profil de sécurité acceptable, en association avec une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule chez des patients non préalablement traités présentant un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien avancé ou un adénocarcinome œsophagien avancé. Nivolumab plus chimiothérapie représente un nouveau traitement standard de première intention pour ces patients. Yelena Y Janjiigian, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2021

Financement : Bristol Myers Squibb, en collaboration avec Ono Pharmaceutical.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectalmétastasé #pembrolizumab #qualitédevie #Qualité de vie liée à la santé chez les présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé traités au pembrolizumab en première intention versus chimiothérapie (KEYNOTE-177) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

 

Micrographie d'un adénocarcinome colorectal montrant de mauvaises nécroses.
Source iconographique et légendaire:  https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer

Dans l’étude KEYNOTE-177, la monothérapie au pembrolizumab a fourni des améliorations statistiquement significatives et pertinentes sur le plan clinique en termes de survie sans progression de la pathologie versus chimiothérapie comme traitement de première ligne chez des patients présentant une instabilité microstatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé. Afin de conforter les résultats d’efficacité et de sécurité obtenus lors de l’étude KEYNOTE-177, les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) sont rapportés ici.

KEYNOTE-177 est un essai de phase 3 randomisé en ouvert réalisé dans 192 centres de traitement du cancer situés dans 23 pays, chez des patients âgés de 18 ans et plus présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, avec un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status dans le texte) de 0 ou 1 ; et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable contre la maladie métastasée. Les patients éligibles étaient répartis au hasard (1:1) par le truchement d’un système internet vocal interactif centralisé pour recevoir 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie au choix de l’investigateur (mFOLFOX6 [leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine] ou FOLFRIRI [leucovorine, fluorouracile, et irinotecan] par voie intraveineuse toutes les 2 semaines avec ou sans bevacizumab ou cetuximab par voie intraveineuse). À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie (dont il a déjà été rendu compte ailleurs) et la survie globale (donnée dont il est rendu compte au moment de l’analyse conclusive). Les résultats de QVLS ont été évalués comme critères exploratoires préspécifiés. L’analyse de population a pris en compte tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l’étude et qui avaient subi au moins une évaluation QVLS. Les résultats obtenus au QVLS étaient exprimés comme la moyenne du changement observé à la semaine 18 à partir de la ligne de base, des réponses aux questionnaires de Qualité de Vie (…) EORTC QLQ-C30), de Qualité de Vie en cas de cancer colorectal (EORTC QLQ-CR29), et d’échelle d’évaluation visuelle analgique de la santé (EQ-5D-3L) ; Les principaux paramètres mesurés étant l’état de santé global/ressenti de qualité de vie (GHS/QOL), la fonctionnalité sur le plan physique, social et la fatigue, ainsi que les scores d’incontinence urinaire (…). Le seuil d’une différence significative sur le plan clinique au test EORTC QLQ-C30 était fixée 5-8 points. L’essai est toujours en cours ; son recrutement est clos.

Entre le 11 février 2018 et le 19 février 2018, 307 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le pembrolizumab (n=153) ou la chimiothérapie (n=154). L’analyse HRQOL a été réalisée sur une population de 294 patients (152 recevant le pembrolizumab et 142 recevant le la chimiothérapie). La période médiane de temps écoulé entre la randomisation et la fermeture de la base de données pour analyse était de 32.4 mois (Intervalle Interquartile -IQR 27.7 – 37.8). Le changement moyen calculé par la méthode des moindres carrés (LSM) de la ligne de base à la semaine 18 a montré des changements significatifs sur le plan clinique des scores EORTC QLQ-C30 GHS/QOL avec le pembrolizumab versus chimiothérapie (différence LSM intergroupe 8.96  [Intervalle de Confiance -IC- 95% 4.24-13.69] ; valeur -test bilatéral- de p=0.0002). La période médiane de temps jusqu’à détérioration de l’état de santé était plus long sous pembrolizumab versus chimiothérapie pour GHS/QOL (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.38-0.98] ; valeur -test unilatéral- de p=0.019). (…).

La monothérapie au pembrolizumab a produit des améliorations significatives en HRQOL en comparaison de la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastasé avec instabilité satellitaire ou déficience de la réparation des mésappariements. Ces données, parallèlement à celles relatives au bénéfice clinique, soutiennent la prescription du pembrolizumab comme option de traitement de première intention pour cette population. Thierry André, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2021

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merck & Co, Kenylworth, NJ, USA

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #carcinomedelatêteetducou #pembrolizumab #cetuximab #chimiothérapie Pembrolizumab en monothérapie ou avec chimiothérapie versus cetuximab avec chimiothérapie pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou récidivant (KEYNOTE-048) : étude de phase 3 randomisée, ouverte

Illustration d'un cancer de la tête et du cou.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Head_%26_Neck_Cancer.png

Le pembrolizumab est un médicament actif avec action reconnue sur le cancer des cellules squameuses de la tête et du cou (CCSTC), avec expression du ligand 1 de mort cellulaire programmée (PDL1).

KEYNOTE-048 est une étude randomisée de phase 3 dont les participants sont des patients atteints de CCSTC localement incurable, récidivant ou métastasé, réalisé dans 200 sites situés dans 37 pays. Les participants étaient stratifiés en fonction de l’expression de PD-L1, le statut de p16, l’indice de performance, et répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab seul, pembrolizumab + platine et  5-fluorouracile (pembrolizumab + chimiothérapie), ou  cetuximab + platine et 5-fluorouracile (cetuximab + chimiothérapie). Les investigateurs et les participants avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Ni les investigateurs, ni les participants, ni les représentants du laboratoire sponsor n’avaient accès aux résultats du score combiné positif de PD-L1 (CPS) ; la positivité de PD-L1 n’étant pas requise pour participer à l’étude. 

Les critères principaux étaient la survie globale (à partir de la randomisation jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause) et la survie sans progression (temps à partir de la randomisation jusqu’à la progression de la maladie confirmée par imagerie ou décès quelle qu’en soit la cause, abstraction faite de l’ordre chronologique de survenue des évènements mentionnés) dans la population en intention de traiter. L’efficacité a été évaluée en fonction de 14 hypothèses formulées au départ (…). L’innocuité était évaluée dans la population en intention de traiter (tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du traitement qui leur était alloué).

Entre le 20 avril 2015 et le 17 janvier 2017, 882 participants ont été assignés par randomisation à leur traitement : pembrolizumab seul (n=301), [pembrolizumab + chimiothérapie] (n=281), ou [cetuximab + chimiothérapie] (n=300) ; 754 (85%) présentaient un CPS de 1 ou plus, et 381 (43%) un CPS de 20 ou plus. 

A la deuxième analyse intermédiaire, le traitement pembrolizumab seul a amélioré la survie globale versus le traitement [cetuximab + chimiothérapie] dans la population présentant un CPS de 20 ou plus (médiane de survie 14.9 mois versus 10.7 mois, hazard ratio [HR] 0.61 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.45-0.83], p=0.0007) et dans la population présentant un CPS de 1 ou plus (12.3 versus 10.3, 0.78 [0.64-0.96], p=0.0086) et était non-inférieure dans la population totale (11.6 versus 10.7, 0.85 [0.71-1.03].

Le traitement [Pembrolizumab + chimiothérapie] a amélioré la survie globale versus le traitement [cetuximab + chimiothérapie] dans la population totale (13.0 mois versus 10.7 mois, HR 0.77 [IC 95% 0.64-0.96], p=0.0034) et était non-inférieur dans la population totale (11.6 versus 10.7, 0.85 [0.71-1.03]) à la seconde analyse intermédiaire et dans la population présentant un CPS de 20 ou plus (14.7 versus 11.0, 0.60 [0.45-0.82], p=0.0004) et dans la population présentant un CPS de 1 ou plus (13.6 versus 10.4, 0.65 [0.53-0.80], p<0.0001) à l’analyse finale. 

Ni le pembrolizumab seul ni le pembrolizumab + chimiothérapie n’ont amélioré la survie sans progression à la deuxième analyse intermédiaire. 

À l’analyse finale, des événements indésirables de grade 3 ou plus étaient survenus chez 164 (55%) patients sur les 300 traités du groupe pembrolizumab seul, chez 235 (85%) patients sur les 276 du groupe pembrolizumab + chimiothérapie et chez 239 (83%) sur les 287 du groupe cetuximab + chimiothérapie. Des évènements indésirables ont mené au décès de 25 (8%) participants du groupe pembrolizumab seul, de 32 (12%) participants du groupe pembrolizumab + chimiothérapie, et 28 (10%) participants du groupe cetuximab + chimiothérapie.

Sur la base de l’observation de l’efficacité et de l’innocuité, le traitement [pembrolizumab + platine et 5-fluorouracile] représente un traitement approprié de première ligne du CCSTC récidivant ou métastasé; et le traitement [pembrolizumab en monothérapie] est un traitement de première ligne approprié du CCSTC récidivant ou métastasé PD-L1 positif. Prof Barbara Burtness, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 octobre 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation :  NZ

#thelancetoncology #cancercolorectal #capecitabine #irinotecan #leucovorine #fluorouracile Traitement XELIRI modifié (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), tous deux avec ou sans bevacizumab, comme thérapie de seconde ligne pour le cancer colorectal (AXEPT) : essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé

Décès causés par le cancer du colon et du rectum en 2012 (par million d'habitants). Statistiques de l'OMS, par groupes de déciles

   3-17

   18-21

   22-27

   28-36

   37-54

   55-77

   78-162

   163-244

   245-329

   330-533

Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Colon_and_rectum_cancers_world_map-Deaths_per_million_persons-WHO2012.svg

Les études portant sur le régime de traitement XELIRI modifié (mXELIRI ; capecitabine + irinotecan) semble prometteur sur le plan de l’efficacité et de la tolérance à la fois comme traitement de 1^ère intention et comme traitement de 2^ème intention. Ainsi, notre but était de comparer l’efficacité et l’innocuité d’un régime de traitement mXELIRI avec l’efficacité et l’innocuité du traitement standard FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), avec ou sans bevacizumab pour les deux régimes de traitement, comme thérapie de 2^ème intention pour le traitement du cancer colorectal métastatique.

Nous avons réalisé un essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé. Pour ce faire, nous avons recrutés des patients admis dans 98 hôpitaux au Japon, Chine, et Corée du Sud qui étaient âgés de 20 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome colorectal histologiquement confirmé, non résécable, et qui avaient arrêté le traitement de première ligne pour leur cancer métastatique. Nous avons réparti les patients par tirage au sort (1:1) pour recevoir soit mXELIRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + capecitabine per os [800 mg/m² deux fois par jour aux jours 1-14], puis répétée tous les 21 jours, avec au sans bevacizumab [7.5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + leucovorine [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + fluorouracile [400 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + et une perfusion intraveineuse continue de 46-h de fluorouracile [2400 mg/m² répétée tous les 14 jours], avec ou sans addition de bevacizumab [5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]). La randomisation a été effectué à l’aide d’un système internet interactif centralisé. Nous avons utilisé la méthode de minimisation afin de stratifier la randomisation par pays, indice fonctionnel de l’ECOG, nombre de sites métastatiques, traitement préalable à l’oxaliplatine, et traitement concomitant au bevacizumab. À fois les patients et les cliniciens avaient accès au tableau de randomisation.  Le critère principal de l’étude était la survie globale, analysée sur la population en intention de traiter avec une marge supérieure de non-infériorité de 1.30 pour le hazard ratio (HR). Cette étude est toujours en cours, mais le recrutement des participants est terminé.

Entre le 2 décembre 2013, et le 13 août 2015, 650 patients ont été recrutés et répartis dans les groupes de manière aléatoire pour recevoir mXELIRI avec ou sans bevacizumab (n=326) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (n=324). À la suite d’une période médiane de suivi de 15.8 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8.7-24.9), un total de 490 patients étaient décédés (242 patients du groupe mXELIRI avec ou sans bevacizumab et 248 patients du groupe FOLFRI avec ou sans bevacizumab). La durée médiane de survie globale était de 16.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.3-19.1) dans le groupe mXELIRI et de 15.4 mois (13.0-17.7) dans le groupe FOLFRI (HR 0.85, IC 95% 0.71-1.02 ; P_{non-infériorité}<0.0001). Dans la population évaluable sur le plan de l’innocuité, l’événement indésirable de grade 3-4 le plus communément rencontré était neutropénie (affectant 52 [17%] patients sur 310 du groupe mXELIRI et 133 [43%] patients sur 310 du groupe FOLFRI). L’incidence des diarrhées de grade 3-4 était supérieure dans le groupe mXELIRI (22[7%]) que dans le groupe FOLFRI (10 [3%]). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 46 (15%) patients sur 310 du groupe mXELIRI et chez 63 (20%) sur 310 du groupe FOLFRI. Deux décès liés au traitement (une pneumonie et une infection pulmonaire) ont été observés dans le groupe mXELIRI et il y a eu un décès lié au traitement (infection pulmonaire) dans le groupe FOLFRI.

mXELIRI avec ou sans bevacizumab a présenté un profil de tolérance acceptable et s'est montré non-inférieur à FOLFRI avec ou sans bevacizumab en termes de survie globale. mXELIRI pourrait représenter une alternative à FOLFRI comme traitement de seconde intention de référence du traitement du cancer colorectal métastatique, au moins pour les populations de patients Asiatiques. Prof Rui-Hua Xu, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2018

Financement :  Chugai Pharmaceutical et F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #chimiotherapieadjuvante #bevacizumab #fluorouracile #cyclophosphamide #épirubicine Bevacizumab + chimiothérapie néoadjuvante chez des patients atteints de cancer inflammatoire du sein HER2-négatif (BEVERLY-1) : étude de phase 2 multicentrique à simple bras

Mammographie montrant un cancer du sein à droite.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_sein

L’adjonction de bevacizumab à une chimiothérapie standard améliore la survie sans progression ainsi que la proportion de sujets présentant une réponse pathologique complète dans une population de patientes atteints de cancer du sein métastatique HER2-négatif en contexte néoadjuvant. Dans l’essai BEVERLY-1 (UCBG-0802), notre but était d’évaluer l’adjonction de bevacizumab à une chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante dans le traitement de patients atteints de cancer inflammatoire du sein HER2-négatif.

Nous avons réalisé cet essai de phase 2, à simple bras dans 20 hôpitaux situés en France. Nous avons recruté des femmes âgées de 18 ans ou plus atteintes de cancer du sein inflammatoire non-métastasé HER2-négatif. Les patientes ont subi des cycles de traitements de 3 semaines, recevant du fluorouracil néoadjuvant par voie intraveineuse (500 mg/m²), épirubicine (100 mg/m²), cyclophosphamide (500 mg/m²), et bevacizumab (15 mg/kg) au cours des cycles de 1 à 4, puis docetaxel (100 mg/m²) et bevacizumab au cours des cycles 5-8. 2-4 semaines après chirurgie, les patientes ont reçu une radiothérapie adjuvante, une thérapie hormonale (si elles étaient porteuses d’une tumeur positive aux hormones), ainsi que du bevacizumab par voie intraveineuse en adjuvant.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était le taux de bénéfice clinique matérialisé par une réponse pathologique complète au niveau du sein et des ganglions lymphatiques axillaires après traitement néoadjuvant, détermination après examen centralisé selon la classification de Sataloff, et évaluation sur la population en intention de traiter. L’essai est maintenant complet et le suivi est toujours en cours. (…).

Entre le 16 janvier 2006 et le 8 septembre 2010, nous avons recruté 101 patientes, dont une a retiré son consentement avant traitement, ce sont ainsi 100 patientes sur lesquelles a été effectué l’analyse d’évaluation du critère principal d’efficacité. Après thérapie néoadjuvante, 19 (19% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 12-28] ; p=0.16) patientes sur 100 ont présenté une réponse pathologique complète selon notre examen centralisé. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents au cours de la phase néoadjuvante étaient neutropénie (89 [89%] patientes sur 100), neutropénie fébrile (37 [37%]), mucosité (23 [23%]) ; et pendant la phase adjuvante, les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient protéinurie (5 [7%] patients sur 75). Une patiente (1%) est décédée d’une microangiopathie thrombotique après le cycle 1, vraisemblablement liée au bevacizumab. Deux patientes (3%) ont développé une insuffisance cardiaque transitoire. 48 (48%) patientes ont présenté des évènements indésirables graves, dont le plus fréquent était neutropénie fébrile (28 [28%]).

Nos résultats suggèrent que l’adjonction de bevacizumab à la chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante n’apporte pas de bénéfice significatif chez les patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire HER2-négatif non métastasé. Une durée de suivi plus longue et des études de corrélation permettant l’identification des patientes pouvant tirer bénéfice du bevacizumab sont nécessaires. Prof François Bertucci MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 March 2016

Financement : Roche, La Ligue Nationale contre la Cancer, UNICANCER, et Chugai Pharma.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #cancerduseinmétastatique #fluoropyrimidines #taxanes #S-1 #fluorouracile Taxanes versus S-1 comme chimiothérapie de première intention dans le traitement du cancer du sein métastatique (SELECT BC) : essai de non-infériorité de phase 3 randomisé en ouvert

Prolifération osseuse anormale et exubérante dans une métastase osseuse, mise en évidence par un marquage par les tétracyclines. Le colorant fluorescent jaune - vert se dépose là où du tissu néoformé est en train d'apparaître, le tissu osseux ancien est en vert. microscopie optique en fluorescence, grossissement original x100.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/cancer-du-sein-une-nouvelle-piste-pour-lutter-contre-les-metastases

Les fluoropyrimidines administrées per os sont utilisées comme traitement de première intention du cancer du sein métastatique afin d’éviter des effets indésirables graves, bien que les éléments de preuve d’efficacité manquent à ce jour. Notre but était ainsi d’établir si S-1* est non inférieur aux taxanes dans ce contexte.

Nous avons effectué un essai de non infériorité de phase 3 en ouvert dans 154 hôpitaux situés au Japon. Nous avons recruté des sujets atteints de cancer du sein métastatique HER2-négatif, et qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie pour traitement de maladie à un stade avancé, et qui étaient résistantes aux traitements endocriniens. Les patientes ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir des taxanes (docetaxel 60-75 mg/m² à des intervalles de 3-4 semaines ; paclitaxel 80-100 mg/m² hebdomadaire pendant 3-4 semaines ; ou paclitaxel 175 mg/m² à des intervalles de 3-4 semaines) ou  S-1* (40-60 mg deux fois par jour pendant 28 jours consécutifs, suivi d’une pause de 14 jours). La randomisation a été effectuée de manière centralisée à l’aide d’une méthode de minimisation, avec stratification par institution, statut de métastatisation du foie, statut des récepteurs à oestrogènes et progestérone, précédent traitement avec taxanes ou fluorouracile, et période de temps écoulée entre  chirurgie et récidive. Le critère principal d’évaluation était la survie globale, avec marge de non-infériorité préspécifiée de 1.333 pour ce qui est du hazard ratio (HR). L’analyse principale d’efficacité a été effectuée sur l’ensemble d’analyse de population dans son intégralité, qui était constitué de l’ensemble des patientes ayant pris au moins médicament à l’étude et qui pouvaient présenter toutes leurs données patients après randomisation. (…).

Entre le 27 octobre 2006 et le 30 juillet 2010, nous avons recruté 618 patientes (309 assignées au traitement par taxane ; et 309 assignés au traitement par S-1). L’ensemble d’analyse intégral était constitué de 286 patientes pour le groupe taxane, et de 306 patients pour le groupe S-1. La médiane de de survie était de 35.0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.1-39.0) dans le groupe S-1 et de 37.2 mois dans le groupe taxane (HR 1.05 [IC 95% 0.86-1.27] ; P_{non infériorité}=0.015). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément rencontrés étaient neutropénie (20 [7%] patients sur 307 dans le groupe S-1 versus neuf [3%] patients sur 290  dans le groupe taxane), fatigue (dix [3%] versus 12 [4%]), et œdème (un [<1%] versus 12 [4%]). Les décès liés aux traitements ont été rapportés chez deux patients du groupe taxane.

S-1 n’est pas inférieur aux taxanes pour ce qui est de la survie globale et lorsqu’employé comme traitement de première intention du cancer du sein métastatique. S-1 devait ainsi être considéré comme une nouvelle option de traitement comme chimiothérapie de première intention chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique HER2-négatif. Tsutomu Takashima MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2015

*S-1: cocktail tegafur/gimeracil/oteracil

Financement :  Comprehensive Support Project for Oncology Research of the Public Health Research Foundation, Japan; Taiho.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancet #cancerdupancreas #irinotecan #fluorouracile #acidefolinique #gemcitabine Irinotecan en nanoliposome avec fluorouracile et acide folinique dans le cancer du pancréas métastatique après précédent traitement à base de gemcitabine (NAPOLI-1) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

Source: http://histoblog.viabloga.com/texts/le-tissu-epithelial--cours-n-4-

L’irinotecan en nanoliposome a montré une activité dans une étude de phase 2 chez des patients atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas précédemment traités à la gemcitabine. Nous avons étudié l’effet de l’administration d’irinotecan en liposome seul, ou en combinaison avec fluorouracile et acide folinique dans un essai de phase 3 dans cette population.

Nous avons effectué cette essai global de phase 3 randomisé en ouvert, dans 76 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas ayant précédemment reçu un traitement à base de gemcitabine ont été répartis de manière aléatoire par groupes (1:1) à l’aide d’un système internet centralisé de réponse interactive pour recevoir soit de irinotecan en nanoliposome (120 mg/m² toutes les 3 semaines, équivalent à 100 mg/m² d’irinotecan base) ou fluorouracile + acide folinique. Un troisième bras, consistant en un traitement irinotecan en nanoliposome (80 mg/m², équivalent à 70 mg/m² d’irinotecan base) + fluorouracile + acide folinique toutes les 2 semaines a été ajouté plus tard (1:1:1), dans un amendement au protocole. La randomisation était stratifiée en fonction de l’albumine à la ligne de base, l’index de performance de Karnofsky, et l’origine ethnique. Le traitement était poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’effets toxiques intolérables. Le critère principal d’évaluation était la survie globale, évaluée sur la population en intention de traiter. L’analyse principale devait être effectuée après 305 évènements. La sécurité était évaluée chez tous les patients qui  avaient reçu le médicament à l’étude. (…).

Entre le 11 janvier 2012 et le 11 septembre 2013, 417 patients étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes pour recevoir soit irinotecan en nanoliposome + fluorouracile + acide folinique (n=117), irinotecan en nanoliposome en monothérapie (n=151), ou fluorouracile + acide folinique (n=149). Après 313 évènements, la médiane de survie globale chez les patients recevant irinotecan en nanoliposome + fluorouracile + acide folinique était de 6.1 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-8.9) versus 4.2 mois (3.3-5.3) avec fluorouracile + acide folinique (hasard ratio 0.67, IC 95% 0.49-0.92 ; p=0.012). La médiane de survie globale n’a pas montré de différence entre les patients recevant irinotecan en nanoliposome en monothérapie et les patients recevant fluorouracile + acide folinique (4.9 mois [4.2-5.6] versus 4.2 mois [3.6-4.9] ; 0.99, 0.77-1.28 ; p=0.94). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 qui sont apparus le plus fréquemment chez les 117 patients recevant irinotecan + fluorouracile + acide folinique étaient neutropénie (32 [27%]), diarrhée (15 [13%]), vomissement (13 [11%]), et fatigue (16 [14%]).

Irinotecan en nanoliposome en combinaison avec fluorouracile et acide folinique allonge la survie avec un profil de sécurité gérable, chez les patients atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas, et qui ont déjà reçu un traitement à base de gemcitabine. Ce produit représente une nouvelle option de traitement sur cette population de patients. Andrea Wang-Gillam, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 22 novembre 2015

Financement : Merrimack Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #HER2-négatif #bevacizumab #docetaxel #fluorouracile #epirubicin #cyclophosphamide Efficacité du bevacizumab en néoadjuvant ajouté au docetaxel suivi de fluorouracile, epirubicin, et cyclophosphamide chez des femmes atteintes de cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce

La médecine personnalisée est une des voies les plus prometteuses en cancérologie. Elle consiste à traiter chaque patient de façon individualisée en fonction des spécificités génétiques et biologiques de sa tumeur mais également en tenant compte de l’environnement du patient, de son mode de vie, etc...
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/medecine-personnalisee-du-cancer-a-portee-de-mains

L’essai ARTemis a été réalisé afin d’étudier l’efficacité et la sécurité de l’ajoût de bevacizumab à la chimiothérapie néoadjuvante standard dans les cas de cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce.

Dans cet essai de phase 3 randomisé en ouvert, nous avons recruté des femmes (≥18 ans) atteintes d’un cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce, invasif (dimension de la tumeur > 20 mm, avec ou sans envahissement de la région axillaire), dans 66 centres au Royaume – Uni. Les patientes ont été réparties de manière aléatoire par procédure de minimisation informatisée pour recevoir trois cycles de docetaxel (100 mg / m², une fois tous les 21 jours) suivi de trois cycles de fluorouracile (500 mg / m²), epirubicin (100 mg / m²), et cyclophosphamide (500 mg / m²) une fois tous les 21 jours (D-FEC), avec ou sans quatre cycles de bevacizumab (15 mg / m²) (Bev+D-FEC). Le critère principal était la réponse pathologique complète, définie par l’absence de maladie invasive au niveau du sein et des ganglions lymphatiques axillaires, analysée sur population en intention de traiter. L’essai est terminé à ce jour ; le suivi des patients continue. (…).

Entre le 7 mai 2009 et le 9 juin 2013, nous avons réparti 800 participantes au total ; pour recevoir le traitement D-FEC (n=401) ou le traitement Bev+D-FEC (n=399). 781 patientes ont été aptes pour analyse du critère principal d’évaluation.  Il y a eu significativement plus de patientes du groupe bevacizumab à atteindre une réponse pathologique complète en comparaison de celles recevant la seule chimiothérapie : 87 (22%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 18-27) patientes sur 388 du groupe Bev+D-FEC en comparaison des 66 (17%, 13-21) patientes sur 393 du groupe D-FEC (p=0.03). Les toxicités de grade 3 ou 4 ont été rapportées, aux niveaux respectivement attendus dans les deux groupes ; toutefois, un nombre plus élevé de neutropénies de grade 4 a été relevé chez patientes du groupe Bev+D-FEC par rapport au nombre de neutropénies relevé chez les patientes du groupe D-FEC (85 [22%] versus 68 [17%]).

L’ajoût de quatre cycles de bevacizumab à D-FEC chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce a significativement amélioré la réponse pathologique complète. Cependant, il reste à déterminer si ladite amélioration de la réponse pathologique complète est de nature à conduire à une meilleure survie sans récidive et à de meilleurs résultats de survie globale. Une réponse pourra être apportée après une longue période de suivi post-essai. La seule façon de construire des sous-groupes de cas de cancer du sein à un stade précoce, permettant une mesure de la significativité des bénéfices à long terme d’un traitement au bevacizumab, reste la méta-analyse d’essais néoadjuvants déjà réalisés. Dr Helena M Earl, MBBS et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 mai 2015

Financement : Cancer Research UK, Roche, Sanofi-Aventis.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#capecitabine #fluorouracile #oxaliplatine #leucovorine #cancerducôlon Effet de la capecitabine et/ou fluorouracile administré en adjuvant avec ou sans oxaliplatine, sur les taux de survie chez des patients atteints de cancer du côlon de stade III et sur l’effet de l’oxaliplatine sur la survie après récidive : analyse de données de patients individuelles mutualisées à partir de quatre essais contrôlés randomisés

Sur ces images de villosités intestinales de souris, le marquage vert permet de visualiser l'expression de l'oncogène Myc (acteur précoce du développement du cancer du côlon). Dans les deux cas, une copie du gène APC est inactivée. En l'absence d'une pression mécanique (image de gauche), l'oncogène Myc est peu exprimé, alors que lorsque les intestins sont comprimés (image de droite), ce gène est fortement exprimé. Les résultats sont identiques avec le gène Twist.
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1424.htm?&theme1=7

La thérapie adjuvante à base d’oxaliplatine est le traitement standard du cancer du colon de stade III. La capecitabine administrée en traitement adjuvant avec ou sans oxaliplatine versus leucovorine et fluorouracile avec ou sans oxaliplatine n’a jamais été directement comparée ; ainsi, notre but était d’analyser l’efficacité et l’innocuité de ces traitements à l’aide de données individuelles de patients mutualisées extraites de quatre essais randomisés contrôlés. Nous avons aussi évalué la survie après récidive, à propos de laquelle il a été postulé qu’elle était moins longue chez les patients recevant l’oxaliplatine en traitement adjuvant.

Les patients atteints d’un cancer du côlon réséqué âgés de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, à partir de quatre essais randomisés contrôlés (NSABP C-08, XELOXA, X-ACT, et AVANT ; 8734 patients au total) ont été mutualisés et analysés. Les régimes de traitements inclus dans nos analyses étaient : XELOX (oxaliplatine et capecitabine) ; leucovorine et fluroruracile ; capecitabine ; FOLFOX-4 (leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine) ; ainsi que FOLFOX-6 modifié (mFOLFOX-6). La survie sans récidive de la maladie était le critère principal d’évaluation extrait de tous les essais cliniques ayant fourni les patients pour cette analyse. Ici, nous comparons  la survie sans récidive, la survie sans rechute, et la survie globale entre les groupes de patients qui avaient reçu la capecitabine avec ou sans oxaliplatine et ceux qui recevaient la leucovorine et le fluorouracile avec ou sans oxaliplatine. La survie après récidive était comparée entre les groupes de combinaison de traitements XELOX et FOLFOX, ainsi qu’entre les groupes leucovorine et fluorouracile. La survie après récidive était aussi comparée entre les groupes capecitabine avec ou sans oxaliplatine et leucovorine et fluorouracile avec ou sans oxaliplatine.

La survie sans progression de la maladie n’a pas différé de manière significative entre les patients qui recevaient leucovorine et fluorouracile versus ceux qui recevaient la capecitabine dans les analyses ajustées (hazard ratio [HR] 1.02 [0.93-1.11 ; p=0.72]) ou analyses non-ajustées (HR 1.01 [Intervalle de Confiance -IC- 0.92-1.10 ; p=0.86]). La survie sans récidive était similaire (HR ajusté 1.02 [0.93-1.12 ; p=0.72] et HR non ajusté [0.92-1.14] ; p=0.65). 

Pour la survie globale, une interaction significative entre entre oxaliplatine et fluoropyrimidine était enregistrée dans l’analyse régression multivariée de Cox (p=0.014). 

La survie sans récidive était similaire entre les analyses ajustées (p=0.23) et non-ajustées (p=0.33) pour la comparaison de XELOX et FOLFOX versus leucovorine et fluorouracile; elle était également similaire concernant les traitements à base de capecitabine versus leucovorine et les traitements à base de fluorouracile (p non ajusté = 0.26).

Les thérapies de combinaison avec l’oxaliplatine ont fourni de meilleurs résultats sans affecter la survie sans récidive du traitement adjuvant du cancer du côlon de stade 3, abstraction faite de savoir si la nature de l’épine dorsale fluoropyrimidine était capecitabine -ou- leucovorine et fluorouracile. Ces données sont à ajouter aux données déjà existantes montrant qu’oxaliplatine + capecitabine ou leucovorine + fluorouracile représentent les traitements adjuvants standard du cancer du colon de stade III, et offrent aux médecins une flexibilité dans la prescription des traitements selon l’état et/ou la préférence des patients. Prof Hans-Joachim Schmoll MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 12 novembre 2014

Financement : Genentech Inc.

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ

Oxaliplatine, fluorouracile, et leucovorine avec ou sans cetuximab chez des patients ayant subi une résection chirurgicale d’un cancer du côlon de stade III (PETACC-8) : étude de phase 3, ouverte et randomisée

Dessin en 3D. Le cancer colorectal représente le deuxième cancer le plus fréquent et la quatrième cause de décès par cancer. (...) Depuis que nous avons mis au point à l'Inserm un test prédictif de cancer colorectal chez les patients ayant des polypes hyperplasiques, il est possible de prédire un tel risque.
Source iconographique et légendaire:  http://sante.lefigaro.fr/actualite/2012/04/15/18002-peut-on-predire-risque-cancer-colon

Depuis les années 1990, la chimiothérapie adjuvante à base de fluorouracile a réduit le risque de récidive tumorale de manière significative chez des patients atteints de cancer du côlon de stade III. Notre but était d’évaluer si l’adjonction de cetuximab à la chimiothérapie adjuvante standard à base d’oxaliplatine, fluorouracile et leucovorine (FOLFOX4) chez des patients atteints d’un cancer du côlon de stade III pouvait améliorer la survie sans récidive (DFS).

Pour cette étude de phase 3, ouverte et randomisée, effectuée dans neuf pays européens, nous avons recruté des patients à l’aide d’un système vocal interactif pour randomisation avec procédure de stratification centrale par bloc permuté. Nous avons réparti les patients atteints d’une pathologie de stade III et ayant subi une résection (R0) (1:1) pour recevoir 12 cycles de FOLFOX4 deux fois par semaine avec ou sans cetuximab. Les patients ont été stratifiés selon leur status N (N1 versus N2), leur status T (T1-3 versus T4), et leur status de perforation (pas d’occlusion et pas de perforation versus occlusion ou perforation ou les deux). Un amendement au protocole a été appliqué en juin 2008, après que 2096 patients aient été randomisés de manière aléatoire à un traitement réservé aux patients atteints de tumeurs de type sauvage au niveau des codons 12 et 13 de l’exon 2 du gène KRAS (exon 2 de type sauvage du gène KRAS). Le critère principal d’évaluation était la DFS. L’analyse a été faite sur population de patients montrant des tumeurs de type sauvage sur le plan de l’exon2 du gène KRAS en intention de traiter. (…).

Entre le 22 décembre 2005 et le 5 novembre 2009, 2559 patients répartis sur 340 sites en Europe ont été assignés de manière aléatoire dans les groupes. 1602 de ces patients étaient atteints de tumeurs de type sauvage au niveau de l’exon 2 du gène KRAS (population en intention de traiter), 791 dans le groupe FOLFOX4 + cetuximab et 811 dans le groupe FOLFOX4. La médiane de suivi était de 3.3 ans (Intervalle Interquartile -IQR- 3.2-3.4). Dans les deux groupes (groupe expérimental et groupe contrôle), la DFS était similaire dans la population en intention de traiter (hazard ratio [HR] 1.05 ; Intervalle de Confiance -IC- 0.85-1.29 ; p=0.66), et chez les patients avec mutation de l’exon 2 du gène KRAS/BRAF de type sauvage (n=984, HR 0.99 ; IC 95% 0.76-1.28) ou tumeurs avec mutation de l’exon 2 du gène KRAS (N=742, HR 1.06 ; IC 95% 0.82-1.37). Nous avons noté des réponses hétérogènes à l’adjonction de cetuximab lors des analyses préplanifiées de sous-groupe. Les éruptions cutanées acnéiformes de grade 3 ou 4 (chez 209 des 785 patients [27%] versus quatre des 805 patients [<1%]), diarrhée (113 [14%] versus 70 [9%]), mucosite (63 [8%] versus 10 [1%]), et des réactions liées aux perfusions (55 [7%] versus 30 [4%]) ont été plus fréquents chez les patients recevant le traitement FOLFOX4 + cetuximab que chez les patients recevant FOLOFOX4 seul respectivement.

L’adjonction de cetuximab à FOLOFOX4 n’a pas amélioré la DFS en comparaison de FOLFOX4 seul chez les patients ayant subi une résection chirurgicale pour leur cancer du côlon de stade III, et dont la tumeur est porteuse de l’exon 2 du type sauvage du gène KRAS. Cet essai ne permet pas de conclure sur le bénéfice de l’adjonction de cetuximab sur la population étudiée, mais l’hétérogénéité de la réponse obtenue suggère que de futures investigations sur le rôle de FOLFOX4 + cetuximab effectuées sur des sous-groupes spécifiques de patients sont à recommander. Prof Julien Taieb MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 Juin 2014

Financement : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD), Merck KGaA, et Sanofi-Aventis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Chimiothérapie intermittente + cetuximab soit par intermittence soit en continu pour le traitement en première ligne de patients atteints de cancer colorectal avancé porteurs du gène KRAS de type sauvage (COIN-B) : un essai randomisé de phase 2

Cancer du côlon. Le cancer du côlon-rectum est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l'homme. Le nombre de cancers colorectaux devrait augmenter en France au cours des prochaines années pour atteindre 45 000  nouveaux cas annuels en 2020.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-colorectal

Le cancer colorectal avancé est traité à l’aide d’une combinaison de plusieurs médicaments cytotoxiques et des traitements ciblés. Cependant, comment minimiser au mieux le temps passé à la prise de médicaments cytotoxiques ; et si une sélection des molécules peut permettre d’améliorer ce paramètre restent des inconnues. L’objectif principal de cette étude était d’établir comment le cetuximab pourrait être adjoint de manière sûre et efficace à la chimiothérapie intermittente.

COIN-B était un essai exploratoire de phase 2, ouvert, multicentrique et randomisé, effectué dans 30 hôpitaux au Royaume – Uni et un hôpital à Chypre. Nous avons recruté des patients atteints d’un cancer colorectal avancé et qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie préalable pour le traitement des métastases. La randomisation a été effectuée de manière centralisée (par téléphone) par le Medical Research Council Trials unit à l’aide d’un algorithme de minimisation incorporant une composante aléatoire. À la fois les patients et le personnel de l’étude avaient accès au tableau de randomisation. Les patients ont été assignés (1:1) à une chimiothérapie intermittente plus cetuximab par intermittence ou à une chimiothérapie intermittente plus cetuximab en continu. La chimiothérapie était composée de FOLFOX (acide folinique + oxaliplatine suivi de fluorouracile administré en bolus ou par perfusion). Les patients des deux groupes ont reçu FOLFOX et le cetuximab hebdomadaire pendant 12 semaines, puis, soit interrompaient le traitement à l'étude selon un protocole planifié à l’avance (cetuximab par intermittence) ou planifiaient le maintien en continuant la prise de cetuximab hebdomadaire (cetuximab en continu). En cas de progression selon les critères RECIST, le traitement FOLFOX plus cetuximab reprenait pour une durée de 12 semaines, suivi par interruption ou maintien du cetuximab, respectivement. Le critère primaire d’évaluation était la survie sans incident à 10 mois. L’analyse primaire de l’étude était établie sur la population de patients qui avaient reçu le traitement à l'étude sur la durée totale de 12 semaines sans progression de la maladie, de décès, ou de sortie d’essai. Nous avons également testé le statut des gènes BRAF et NRAS respectivement. (…).   

Nous avons examiné 401 patients, 226 d’entre eux ont été recrutés. Les résultats pour les 169 patients porteurs du type sauvage du gène KRAS de type sauvage sont rapportés ici, 78 (46%) d’entre eux recevaient le cetuximab par intermittence et 91 (54%) recevaient le cetuximab en continu. 64 patients recevant le cetuximab par intermittence et 66 patients recevant le cetuximab en continu, ont été inclus dans l’analyse primaire. La survie à 10 mois sans incident était de 50% (limite inférieure de l’intervalle de confiance -IC- 95% : 39) dans le groupe cetuximab par intermittence versus 52% (limite inférieure IC 95% 41) dans le groupe cetuximab en continu ; avec une survie sans incident médiane s’établissant à 12.2 mois (IC 95% 8.8-15.6) et 14.3 mois (10.7-20.4), respectivement. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient éruptions cutanées (21 [27%] sur 77 patients versus 20 [22%] sur 92 patients), neutropénie (22 [29%] versus 30 [33%]), diarrhée (14 [18%] versus 23 [25%]), et léthargie (20 [26%] versus 19 [21%]).

Le cetuximab a été intégré de manière sûre à la chimiothérapie intermittente en première ligne. Le maintien de la monothérapie biologique, avec une chimiothérapie de moindre cytotoxicité au cours des six premiers mois, chez des patients sélectionnés sur le plan moléculaire est prometteuse, et devrait être validée par des essais de phase 3. Harpreet Wasan MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 3 avril 2014

Financement : UK Medical Research Council, Merck KGaA.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 + chirurgie versus chirurgie seule pour traitement de métastases resecables provenant d’un cancer colorectal (EORTC 40983): résultats à long terme d’une étude de phase 3, randomisée, contrôlée

Prise en charge macroscopique des métastases hépatiques d'adénocarcinome colorectal. Proposition d'échantillonnage des lésions. Un prélèvement par cm est conseillé. In Annales de Pathologie Volume 31, Issue 6, December 2011, Pages 427 - 432
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649811004469

De précédents résultats provenant de l’essai intergroupe EORTC 40983 ont montré qu’une chimiothérapie péri-opératoire à base de FOLFOX4 (acide folinique, fluorouracile, et oxaliplatine) augmente la survie sans progression de la maladie (PFS) en comparaison de la seule chirurgie chez des patients initialement atteints de métastases hépatiques provenant d’un cancer colorectal. Nous présentons ici les données globales de survie après suivi à long terme.

Pour cette étude de phase 3, randomisée, contrôlée, à groupes parallèles, ont été recrutés des patients hospitalisés dans 78 établissements situés en Europe, Australie, et Hong Kong. Les patients éligibles, âgés de 18-80 ans atteints d’un cancer colorectal confirmé par histologie, et porteurs de quatre métastases hépatiques au plus, ont été assignés de manière aléatoire (1:1) a une chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 ou une chirurgie seule. Le protocole FOLFOX4 était constitué de six cycles de 14 jours d’oxaliplatine à raison de 85 mg/m², d’acide folinique à raison de 200 mg/m² de forme DL ou 100 mg/m² de forme L + bolus aux jours 1-2, fluorouracile à raison de 400 mg/m² (bolus) + 600 mg/m² (par perfusion continue sur 22 h), avant et après chirurgie. Les patients ont été randomisés de manière centralisée par minimisation, et stratifiés selon leur centre d’origine, évaluation du score de risque, et chimiothérapie adjuvante préalablement administrée en parallèle de la chirurgie primaire du cancer colorectal. Cet essai était un essai ouvert. L’analyse de la survie globale s’est effectuée par intention de traiter chez tous les patients randomisés qui se sont vus assigner à un protocole donné. (…).

Entre le 10 octobre 2000 et le 5 juillet 2004, 364 patients ont été assignés de manière aléatoire à un groupe de traitement (182 patients dans chaque groupe, dont 171 par groupe étaient éligibles et dont 152 par groupe ont subi une résection). Après la période médiane de suivi de 8,5 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 7,6 – 9,5), 107 (59%) patients dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire étaient décédés versus 114 (63%) dans le groupe chirurgie seule (HR 0,88 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 0,68 – 1,14 ; p=0,34). Chez tous les patients randomisés et assignés à un protocole, la durée médiane de survie était de 61,3 mois (IC 95% 51,0 – 83,4) dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire et de 54,3 mois (41,9 – 79,4) dans le groupe chirurgie seule. La survie globale à 5 ans était de 51,2% (IC 95% 43,6 – 58,3) dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire versus 47,8% (40,3 – 55,0) dans le groupe chirurgie seule. Deux patients dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire et trois patients dans le groupe chirurgie seule ont succombé au protocole de chirurgie, et un patient dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire est décédé, du fait probablement d’une toxicité du traitement prévu par le protocole.

Nous n’avons pas trouvé de différence entre chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 et chirurgie seule pour ce qui de la survie globale des patients atteints de métastases hépatiques resecables en provenance d’un cancer colorectal. Cependant, le bénéfice de PFS préalablement noté signifie qu’une chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 devrait rester le traitement de référence pour cette population de patients. Prof Bernard Nordlinger MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en en ligne en avant – première, 11 octobre 2013

Financement : Norwegian and Swedish Cancer Societies, Cancer Research UK, Ligue Nationale Contre Le Cancer, US National Cancer Institute, Sanofi-Aventis

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Traitements adjuvants de l’adénocarcinome pancréatique réséqué: revue systématique et méta-analyse de réseau

Carcinome du pancréas
Source iconographique: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-du-pancreas

Les traitements adjuvants de l’adénocarcinome pancréatique comprennent notamment  fluorouracile, gemcitabine, chimio-radiothérapie, et chimio-radiothérapie avec fluorouracile ou gemcitabine. Comme il n’existe aucun protocole optimal déclaré comme tel, notre but était de comparer ces traitements en termes de survie globale et d’effets toxiques de grade 3-4 observés après résection tumorale ; par la réalisation d’une revue systématique et d’une méta-analyse bayésienne sur réseaux documentaires.

 Nous avons recherché dans PubMed des registres d’essai cliniques ainsi que des revues de littérature et résumés d’essais contrôlés randomisés comparant les cinq traitements mentionnés plus haut entre eux ou en observation seule, publiées avant le 30 avril 2013. Nous avons estimé les hazard ratios relatifs (HRs) pour ce qui est des décès et les odds ratios relatifs (ORs) pour ce qui est des effets toxiques relevés sur les différents protocoles thérapeutiques appliqués, en combinant les HRs relatifs aux décès et aux durées de survie et les ORs pour les effets toxiques observés sur les essais inclus. Nous avons analysé les effets de facteurs pronostics sur les bénéfices en termes de survie obtenue grâce aux thérapies adjuvante, à l’aide d’une méta-analyse de régression.

10 articles éligibles faisant rapport de neuf essais cliniques ont été retenus et inclus dans les analyses. En comparaison des observations, les HRs relatifs aux décès étaient de 0,62 (intervalle de crédibilité à 95% 0,42 – 0,88) pour le fluorouracile ; 0,68 (0,44 – 1,07) pour la gemcitabine ; 0,91 (0,55 – 1,46) pour la chimio-radiothérapie + gemcitabine. La proportion de patients porteurs  de ganglions lymphatiques positifs était inversement liée avec le bénéfice de survie apporté par les traitements adjuvants. Après ajustement des données par correction de ce facteur, il a été déterminé que le fluorouracile (HR 0,65 ; 0,49 – 0,84) et la gemcitabine (0,59 ; 0,41 – 0,83) ont amélioré la survie en comparaison de la prise en compte de ce paramètre sur observation seule ; alors que le chimio-radiothérapie a eu pour résultat une survie diminuée en comparaison de celle obtenue avec fluorouracile (1,69 ; 1,12 – 2,54) ou gemcitabine (1,86 ; 1,04 – 3,23). La radio-chimiothérapie + gemcitabine s’est montré la plus toxique, avec des effets hématologiques significativement plus élevés que ceux observés sous radio-chimiothérapie + fluorouracile (OR 13,33 ; 1.01 – 169,36).

La chimiothérapie + fluorouracile ou gemcitabine est le traitement adjuvant optimal à appliquer pour l’adénocarcinome pancréatique, ce protocole réduit la mortalité après chirurgie d’un tiers. La chimio-radiothérapie est moins efficace pour la prolongation de la survie et est plus toxique que la chimiothérapie. Wei-Chih Liao MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 12 September 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Chirurgie transurétrale et administration et radiothérapie biquotidienne plus paclitaxel-cisplatine ou fluorouracile-cisplatine avec préservation sélective de la vessie et chimiothérapie adjuvante chez des patients atteints de cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire (RTOG 0233): un essai de phase 2 multicentrique et randomisé.

Classification TNM des tumeurs de la vessie. In Cancer Radiothérapie Volume 14, Supplement 1, November 2010, Pages S189 - S197
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1278321810700238

Nous avons étudié l’efficacité, la sécurité et la tolérance du paclitaxel ou du fluorouracile lorsqu’administrés en complément d’une radiothérapie combinée à de la cisplatine suivie d’une chimiothérapie adjuvante ; dans un programme de préservation sélective de la vessie chez des patients atteints de cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire.

Dans notre essai randomisé de phase 2, nous avons recruté des patients atteints de carcinome transitionnel de la vessie de stade T2-4a dans 24 centres médicaux aux États-Unis. Nous avons répartis les patients de manière aléatoire pour recevoir paclitaxel plus cisplatine (groupe paclitaxel) ou fluorouracile plus cisplatine (groupe fluorouracile) accompagné de deux quotidiennes séances de radiothérapie. Les patients ont été répartis de manière aléatoire par blocs de différentes tailles sur la base du développement clinique (stade T2 versus stades T3-4). Les patients et les médecins avaient un accès ouvert à l’attribution des traitements. Tous les patients avaient subi une résection transurétrale de tumeur de la vessie et une radiothérapie bi-quotidienne de 40,3 Gy, accompagnée de la chimiothérapie pré-définie, suivie d’examens cytoscopique et de biopsie. Les patients présentant une tumeur régressant jusqu’au stade T0, Tcis, ou Ta ont reçu une chimio-radiothérapie de consolidation de 64,3 Gy, accompagnée du même régime de chimiothérapie que celui administré pendant la phase d’induction. Les patients ont ensuite reçu le cocktail cisplatine-gemcitabine-paclitaxel en adjuvant à l’issue de la chimiothérapie. Si, après la phase d’induction, la pathologie persistante était classée T1 ou plus, il était recommandé aux patients de subir une cystectomie et une chimiothérapie adjuvante. Nous avons étudié les paramètres d’évaluation principaux  relatifs aux taux de compliance aux traitements et des effets toxiques chez tous les patients randomisés. (…)

Entre le 13 décembre 2002 et le 11 janvier 2008, nous avons recruté 97 patients ; 93 d’entre eux ont pu être inclus dans les analyses. La durée médiane de suivi était de 5,0 années (Intervalle Interquartile – IQR – de 5,0 à 6,2).

Des 46 patients du groupe paclitaxel, 45 (98%) ont accompli la totalité de la phase d’induction (16 [35%]  avec une toxicité de grade 3-4), 39 (85%) ont accompli la totalité de la phase d’induction et de consolidation (11 [24%] ont montré une toxicité de grade 3-4 due à la consolidation), et 31 (67 %) ont accompli le protocole dans son intégralité avec chimiothérapie adjuvante.  34 (85%) des 40 patients évaluables du groupe paclitaxel ont montré une toxicité de grade 3-4 pendant la chimiothérapie adjuvante.

Des 47 patients du groupe fluorouracile, 45 (96%) ont complété la phase d’induction (neuf [19%] avec une toxicité de grade 3-4), 39 (83%) ont complété à la fois la phase d’induction et de consolidation (12 [26%] avaient une toxicité de grade 3-4 due à la consolidation), et 25 (53%) ont complété le protocole dans son intégralité avec chimiothérapie adjuvante. 31 (76%) des 41 patients évaluables du groupe fluorouracile avaient une toxicité de grade 3-4 au cours de la chimiothérapie adjuvante. Cinq (11%) patients soumis au régime paclitaxel et trois (6%) patients soumis au régime fluorouracile ont développé des toxicités tardives de grade 3-4 dues à la radiothérapie. 11 (24%) patients sous paclitaxel et 16 (34%) patients sous fluorouracile ont développé des toxicités tardives de grade 3-4 non reliées à la radiothérapie. Un patient du groupe fluorouracile est décédé pendant le suivi. Six (13%) patients du groupe paclitaxel et (6%) patients du groupe fluorouracile ont quitté l’essai, dû à des toxicités liées aux traitements.

En l’absence de données de phase 3 disponibles, nos conclusions sont de nature à éclairer la mise en place d’un régime de chimiothérapie trimodale épargant la vessie chez des patients atteints de cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire. Dr Tibur Miti MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 1 July 2013

Financement: National Cancer Institute (USA)

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Radio-chimiothérapie à base de mitomycine ou de cisplatine avec ou sans chimiothérapie d’entretien pour le traitement d’un carcinome épidermoïde de l’anus (ACT II): un essai factoriel 2x2 de phase 3 ouvert et randomisé

Cancer de l'anus. Comparatif sur une même coupe des isodoses en radiothérapie externe tridimensionnelle (RTC) et radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité (RCMI). A: RTCph RTC: coupe transversale; B: RCMI: canal anal coupe transversale; C: RTC: coupe frontale; D: RTC: coupe sagittale; E: RCMI: canal anal coupe frontale; F: RCMI: canal anal coupe sagittale. In Cancer Radiothérapie Volume 15, Issue 6-7, Pages 549 - 554
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1278321811003854

La radio-chimiothérapie est devenue le traitement standard du cancer anal, après l’essai ACT I. Cependant, seulement 2/3 des patients sont parvenus à un contrôle local, avec une survie à 5 ans de 50% ; donc, de meilleurs traitements s’avèrent nécessaires. Nous avons mené des investigations afin de définir si le changement de la mitomycine par la cisplatine dans les traitements de radio-chimiothérapie améliorerait la réponse, et si la chimiothérapie de maintien à la suite de la radio-chimiothérapie améliorerait la survie.

Dans cet essai factoriel 2x2, nous avons recruté des patients atteints d’un cancer épidermoïde de l’anus histologiquement confirmé, non métastasé, dans 59 centres situés au Royaume – Uni. Les patients ont été répartis au hasard dans l’un des quatre groupes constitués, pour recevoir soit la mitomycine (12 mg/m² au jour 1) ou la cisplatine (60 mg/m² aux jours 1 et 29), avec le fluorouracile (1 000 mg/m² par jour des jours 1 à 4 et 29 à 32) et la radiothérapie (50,4 Gy en 28 fractions quotidiennes) ; avec ou sans cures de chimiothérapie – au nombre de deux – ( fluorouracile et cisplatine au cours des semaines 11 et 14). Le tableau de distribution aléatoire des traitements était généré par ordinateur, et les patients convoqués et informés par téléphone. La randomisation a été effectuée par minimisation et stratifiée en fonction du site de la tumeur, des stades de développement T (tumeur) et N (ganglion), du sexe, de l’âge, et de la fonction rénale. A la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Les critères principaux de mesure étaient la réponse complète à 6 semaines, les effets toxiques aigus (au cours de la radio-chimiothérapie), et la survie sans progression (maintien). Les analyses principales ont été effectuées sur population en intention de traiter. (…).

Nous avons recruté 940 patients : 472 patients ont été placés sous mitomycine, 246 d’entre eux faisant partie du groupe ne recevant pas de chimiothérapie de maintien, les 226 autres patients recevant la chimiothérapie de maintien ; 468 patients ont été placés sous cisplatine, 246 d’entre eux faisant partie du groupe ne recevant pas de chimiothérapie de maintien, les 222 autres recevant la chimiothérapie de maintien. La durée médiane de suivi était de 5,1 ans (Intervalle Interquartile - IIQ - 3,9-6,9). 391 des 432 (90,5%) des patients du groupe mitomycine versus 386 (89,6%) des patients du groupe cisplatine ont montré une réponse complète à 26 semaines (différence -0,9% ; Intervalle de Confiance – IC – 95% de -4,9 à 3,1 ; p=0,64). Les effets toxiques se sont révélés globalement similaires dans chaque groupe (334/472 [71%] pour le groupe recevant la mitomycine versus 337/468 [72%] pour le groupe recevant la cisplatine). Les effets toxiques de grades 3-4 les plus communément relevés étaient cutanés (228/472 [48%] versus 222/468 [47%]), douleur (122/472 [26%] versus 135/468 [29%]), hématologiques (124/472 [26%] versus 73/468 [16%]), et gastro-intestinaux (75/472 [16%] versus 85/468 [18%]). La survie sans progression à 3 ans était de 74% (IC 95% 69-77 ; chimiothérapie de maintien) versus 73% (IC 95% 68-77 ; sans chimiothérapie de maintien ; hazard ratio (HR) 0,95, IC 95% 0,75-1,21 ; p=0,70).

Les résultats de notre essai – le plus important portant sur le cancer de l’anus à ce jour – montre que le fluorouracile et la mitomycine avec une radiothérapie dosée à 50,4 Gy en 28 fractions quotidiennes devraient rester le traitement standard en pratique au Royaume – Uni. Prof Roger D James FRCP et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 9 April 2013

Financement: Cancer Research UK

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ