#thelancetoncology #cancerdusein #denosumab Administration de denosumab en adjuvant chez des patientes postménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (ABSCG-18) : résultats de survie sans récidive extraits d’un essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo

Le ruban rose est le symbole du soutien aux campagnes de sensibilisation au cancer du sein.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer

Chez les femmes post-ménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux à un stade précoce, l’administration d’anti-aromatases en adjuvant reste le traitement standard, mais avec un risque d’ostéoporose et de fractures. Les résultats de l’essai ABCSG-18 a montré que l’utilisation du denosumab comme adjuvant au traitement avec des anti-aromatases réduit significativement les cas de fractures cliniques. Les données de survie sans récidive de l’essai ABSCG-18 n’avaient pas encore été rapportées.

Les patientes postménopausées, atteintes d’adénocarcinome du sein positif aux récepteurs hormonaux précoce et non métastasé, qui avaient achevé la phase initiale de leur traitement adjuvant (chirurgie, radiothérapie, ou chimiothérapie, ou une combinaison) et qui avaient reçu des anti-aromatases en adjuvant, ont été recrutées dans 58 centres en Autriche et en Suède pour inclusion dans cette essai prospectif de phase 3, en double-aveugle et contrôlé par placebo. À l’aide du système de randomisation par blocs (blocs de 2 et de 4), les patientes ont été affectées (1:1) au groupe recevant le denosumab par voie sous-cutanée (60 mg) ou au groupe recevant le placebo correspondant (...). Le critère principal d’évaluation de l’étude (dont les résultats ont déjà été l’objet d’un compte-rendu) était la période de temps écoulée jusqu’au premier évènement de fracture clinique après randomisation). Le critère secondaire dont il est rendu compte ici était la période de temps écoulée jusqu’à la première évidence de métastase locale ou distante, de cancer du sein contralatéral, de carcinome secondaire, ou de décès de quelque cause que ce soit) dans la population en intention de traiter. (…). L’étude est toujours en cours, pour ce qui est de son suivi à long terme.  

Entre le 18 décembre 2006 et le 22 juillet 2013, 3 425 patientes éligibles ont été recrutés et affectés de manière aléatoire dans les groupes : 1 711 patienets ont ainsi été affectées au groupe dénosumab et 1 709 patientes ont été affectées au groupe placebo (avec cinq patientes ayant retiré leur consentement). Après une période médiane de suivi de 73 mois, (Intervalle Interquartile – IQR – 58 – 95), (…) la survie sans récidive était significativement améliorée dans le groupe denosumab versus placebo (hazard ratio 0.82, Intervalle de Confiance -IC- 0.69-0.98, p [risques proportionnels de Cox] = 0.0260). (…). Dans le groupe denosumab, la survie sans récidive était de 89.2% (IC 95% 87.6-90.8) à 5 ans de suivi et de 80.6% (78.1-83.1) à 8 ans de suivi, en comparaison avec la survie sans récidive de 87.3% (85.7-89.0) à 5 ans et de 77.5% (IC 95% 74.8-80.2) à 8 ans dans le groupe placebo. 

Aucun cas d’ostéonécrose de la mâchoire et de fracture atypique confirmée n’a été relevé par un observateur indépendant. Le nombre total d’événements indésirables était similaire dans le groupe denosumab (1 367 [521 événements indésirables graves inclus]) et dans le groupe placebo (1 339 [15 graves]). Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient ostéoarthrite (62 [3.6%] patients atteints sur 1 709 dans le groupe denosumab versus 58 [3.4%] sur 1 690 dans le groupe placebo), lésion du ménisque (23 [1.3%] versus 24 [1.4%]), et cataracte (16 [0.9%] versus 28 [1.7%]). Un (<0.1%) décès lié au traitement (dû à une pneumonie, insuffisance rénale par choc septique, et décompensation cardiaque) est survenu dans le groupe denosumab.

Le denosumab représente un traitement en adjuvant efficace et sûr, applicable chez chez des patientes postménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux sous traitement par inhibiteur de l’aromatase. Prof Michael Gnant, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 19 février 2019

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #trastuzumab #pertuzumab #palbociclib #fulvestrant Traitement néoadjuvant avec trastuzumab et pertuzumab + palbociclib et fulvestrant chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif, ER-positif (NA-PHER2) : étude exploratoire ouverte de phase 2

Mammographie présentant un sein sain (à gauche) et un sein atteint de cancer (à droite, les flèches blanches indiquent la localisation de la tumeur)
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer

Dans un contexte néoadjuvant, le blocage de HER2 plus utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et positifs pour les récepteurs aux oestrogènes mène à une réponse pathologique complète chez 21% des patientes. La convergence des signaux HER2 et ER au niveau du gène RB1 suggère qu’une intervention pharmacologique combinée dirigée contre ces cibles pourrait fonctionner de manière synergique. Afin de tester cette approche, nous avons combiné palbociclib pour bloquer RB1, fulvestrant pour bloquer ER, et trastuzumab avec pertuzumab pour bloquer HER2 chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et ER-positif.

NA-PHER2 est une étude exploratoire ouverte multicohorte de phase 2, effectuée dans sept sites en Italie. Les patientes étaient éligibles pour inclusion dans la première cohorte si elles présentaient un cancer du sein unilatéral invasif, HER2-positif, ER-positif, non précédemment traité ; et chez lesquelles la thérapie néoadjuvante pouvait être préconisée. Les patientes recevaient du trastuzumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines (dose de charge de 8 mg/kg suivi d’une dose de 6 mg/kg) et du pertuzumab par voie intraveineuse (dose de charge 840 mg au cours du premier cycle puis dose de 420 mg) durant six cycles + palbociclib per os (125 mg une fois par jour pendant 21 jours au cours d’un cycle de 4 semaines) et fulvestrant (500 mg) toutes les 4 semaines sur une durée de cinq cycles. Les critères d’évaluation primaires étaient le changement de niveau d’expression de Ki67 à partir de la ligne de base à 2 semaines de traitement et au moment de la chirurgie (16 semaines après traitement) et les changements dans les taux d’apoptose, de la ligne de base à la chirurgie. Les critères d’évaluation secondaires étaient la réponse clinique objective (selon les critères d’évaluation RECIST de réponse des tumeurs solides aux traitements) et la réponse pathologique complète. Toutes les patientes répondant aux critères d’éligibilité étaient évaluées pour ce qui est des critères primaires et des critères secondaires. Toutes les patientes qui avaient reçu les médicaments sur un cycle de traitement étaient évaluées pour ce qui est de l’innocuité. (…). Cet essai est toujours en cours et deux cohortes supplémentaires sont en recrutement.

Entre le 20 mai 2015 et le 8 février 2016, nous avons recruté 36 patientes, dont l’une a été jugée inéligible pour l’étude et cinq testées HER2-négatives par analyse rétrospective. Ainsi, 35 patientes ont été incluses dans l’analyse d’innocuité et 30 analysées pour ce qui est des critères primaires et secondaires d’évaluation d’étude.

À la ligne de base, la moyenne géométrique de l’expression de Ki67 était de 31.9 (Erreur Standard -ES-  15.7), versus 4.3 (15.0) à la semaine 2 (n=25 ; p<0.0001) et de 12.1 (20.0) au moment de la chirurgie (n=22 ; p=0.013). La moyenne géométrique du taux d’apoptose était de 1.2 (ES 0.3) à la ligne de base versus 0.4 (0.4 ; p=0.019) au moment de la chirurgie. Une réponse clinique objective a été obtenue immédiatement avant la chirurgie chez 29 (97% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) patientes sur 30. Au moment de la chirurgie, huit (27%, IC 95% 12-46) patientes présentaient une réponse pathologique complète au niveau du sein et au niveau des ganglions axillaires.

Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents étaient neutropénie (dix [29%]), diarrhée (cinq [14%]) et stomatite, augmentation des taux d’alanine aminotransférase, et réactions d’hypersensibilité (chez une patiente [3%] pour chaque évènement). Aucun événement indésirable de grade 4 ou d’événement indésirable grave n’a été enregistré dans l’étude et il n’y a eu aucun décès à comptabiliser.

La combinaison de palbociclib, fulvestrant, trastuzumab et pertuzumab a eu un effet significatif sur l’expression de Ki67 à 2 semaines et au moment de la chirurgie. Le triple ciblage de ER, HER2, et RB1 dans les cancers du sein HER2-positifs et ER-positifs pourrait se révéler efficace pour leur traitement. Une poursuite des investigations cliniques, ainsi qu’une caractérisation moléculaire additionnelle est nécessaire, non seulement pour ce qui est des tumeurs récepteur-positives, mais aussi pour ce qui est des tumeurs sans amplification HER2. Luca Gianni, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2018

Financement : Pfizer et Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancerdusein #denosumab #anti-aromatases Denosumab en adjuvant dans le cancer du sein (ABSG-18) : un essai multicentrique, randomisé, en double – aveugle et contrôlé par placebo

Cancer du sein. (doc Sanofi-Aventis, Dr Brigitte Sigal, Institut Curie Paris)
Source iconographique et légendaire: http://ims77.com/index.php?option=com_content&view=article&id=157

La thérapie adjuvante endocrinienne compromet la santé de l’os chez les patientes atteintes de cancer du sein, causant ostéopénie, ostéoporose, et fractures. Le traitement antirésorptif comme les bisphosphonates préviennent et contrecarrent ces effets indésirables. Dans cet essai, notre but était d’investiguer ces effets anti-ligand RANK de l’anticorps monoclonal denosumab chez des patientes préménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce dont les cellules possèdent des récepteurs hormonaux positifs ; et recevant un traitement anti-aromatase contre leur cancer du sein.

Dans cet essai de phase 3 prospectif, en double aveugle et contrôlé par placebo, des patientes préménopausées atteintes d’un  cancer du sein à un stade précoce dont les cellules possèdent des récepteurs hormonaux positifs ; recevant un traitement anti-aromatase, étaient réparties de manière aléatoire sous ratio 1:1 pour recevoir soit denosumab 60 mg, soit le placebo administrés par voie sous - cutanée tous les six mois dans 58 centres en Autriche et en Suède. Les patients ont été réparties dans les groupes par système vocal interactif. Le tableau de randomisation a été établi à l’aide d’un système de permutation aléatoire de blocs - dimension des blocs : 2 et 4 - stratifiés selon le type d’hôpital relativement au modèle de dispositif médical Hologic utilisé pour les examens DXA (absorptiométrie biénergétique à rayons X), le statut de traitement anti-aromatase préalable, et la densité minérale osseuse à la ligne de base.

Ni les patients, ni les médecins traitants, ni les investigateurs, ni les data managers, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal était le temps écoulé entre la randomisation et la première fracture clinique, analysés sur population en intention de traiter. En guise d’analyse de sensibilité complémentaire, le critère principal a également été analysé sur population per-protocole. Les patientes ont été traitées jusqu’à observation de la 247^ème fracture clinique sur ladite population. Cet essai est toujours en cours (les patientes sont toujours suivies dans ce cadre). (…).

Entre le 18 décembre 2006 et le 22 juillet 2013, 3 425 patientes éligibles ont été recrutées pour cet essai, dont 3 420 ont été réparties de manière aléatoire pour recevoir le denosumab 60 mg (n=1711) ou le placebo (n=1709), par voie sous-cutanée pendant six mois. En comparaison du groupe placebo, les patientes du groupe denosumab ont présenté un temps de retard significatif d’événement de première fracture (hazard ratio [HR] 0.50 [Intervalle de Conficance (IC) 95% 0.39-0.65), p<0.0001). Le nombre global de fractures était diminué dans le groupe denosumab (92) par rapport au groupe placebo (176) était similaire dans tous les sous-groupes de patientes, y compris celles d’entre elles présentant un score T de densité minérale osseuse de -1 ou plus à la ligne de base (n=1872, HR 0.44 [IC 95% 0.31-0.64], p<0.0001) ainsi que chez celles d’entre elles présentant un score T de densité minérale osseuse de déjà inférieur à -1 à la ligne de base (n=1548, HR 0.57 [IC 95% 0.40-0.82], p=0.002). L’incidence d’événements indésirables dans l’analyse de sécurité (toutes les patientes ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude) n’a pas montré de différence entre le groupe denosumab (1366 événements, 80%) et le groupe placebo (1334 événements, 79%) ; de la même façon, le nombre d’événements indésirables graves n’a pas différé entre les deux groupes (521 versus 511 [30% dans chaque groupe]). Les événements indésirables principaux étaient arthralgie et autres symptômes liés à la prise d’anti-aromatases ; aucune autre toxicité en rapport avec le médicament à l’étude n’a été rapportée.

Malgré les arbitrages proactifs des potentiels d’ostéonécrose de la mâchoire par un groupe international d’experts, aucun cas d’ostéonécrose de la mâchoire n’a été rapporté. 93 patientes (3% de l’ensemble d’analyse intégral) sont décédées au cours de l’étude, un décès (dans le groupe denosumab) étant imputable au médicament à l’étude.

Le denosumab 60 mg en adjuvant, administré deux fois par an réduit le risque de fractures cliniques chez les femmes postménopausées atteintes de cancer du sein recevant des anti-aromatases, peut être administré sans générer d’effets toxiques nouveaux. Du fait qu’un effet indésirable majeur d’un traitement adjuvant du cancer du sein peut être considérablement réduit par le denosumab, ce traitement devrait être considéré en pratique clinique. Prof Michael Gnant, MD, et al dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 mai 2015

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ