#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC #sofosbuvir #ribavirine #ledipasvir Sofosbuvir + ribavirine et sofosbuvir + ledipasvir chez des patients atteints par le virus de l’hépatite C de génotype 1 ou 3 et d’insuffisance rénale sévère : étude ouverte de phase 2b multicentrique, non randomisée

Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HCV.png

Il existe un besoin médical non satisfait de traitement hautement efficace, sûr et bien toléré, destiné aux patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) et atteints d’insuffisance rénale sévère. Nous avons poursuivi des investigations sur l’innocuité et l’efficacité du sofosbuvir administré avec la ribavirine ou le ledipasvir combiné au sofosbuvir dans une étude prospective de patients atteints d’une infection au VHC de génotype 1 ou 3 et d’une insuffisance rénale chronique de stade 4-5 (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min mesurée par la méthode de Cockroft – Gault) qui n’étaient pas sous dialyse.

Cette étude ouverte de phase 2b, non randomisée, multicentrique a été réalisée sur 3 cohortes de patients recrutés séquentiellement aux USA et en Nouvelle Zélande. Les patients ont été recrutés dans dix hôpitaux et centres de recherche clinique et étaient inclus s’ils étaient atteints par une infection au VHC de génotype 1 ou 3, présentaient une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL/min, et s’ils n’étaient pas sous dialyse. Les patients des cohortes 1 et 2 ont reçu sofosbuvir (administration de 200 mg aux patients de la cohorte 1 et de 400 mg aux patients de la cohorte 2) + ribavirine 200 mg une fois par jour pendant 24 semaines. 18 patients de la cohorte 3 ont reçu le ledipasvir combiné au sofosbuvir (90 mg ledipasvir et 400 mg sofosbuvir) une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients obtenant une réponse virologique soutenue 12 semaines après la fin du traitement (SVR12). Des données d’innocuité et de pharmacocinétique ont également été collectées. L’essai est terminé à date de publication du présent article (…).

Cette étude a été réalisée entre le 7 octobre 2013 et le 29 octobre 2017. Dans les cohortes sofosbuvir + ribaviriine, 32 patients ont été dépistés, 20 d’entre eux ont été recrutés et évalués pour ce qui est de l’efficacité et de l’innocuité des traitements (dix patients dans chaque cohorte). Dans la cohorte ledipasvir + sofosbuvir, 33 patients ont été dépistés, 18 d’entre eux ont été recrutés et évalués pour ce qui est de l’efficacité et l’innocuité des traitements. Quatre (40%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 12-74) patients sur dix de la cohorte 1 et six (60%, 26-88) patients sur 10 de la cohorte 2 ont atteint le SVR12. La totalité des 18 patients (100%, 82-100) de la cohorte 3 ont atteint le SVR12. Les évènements indésirables étaient pour la plupart d’intensité faible ou modérée. Les évènements indésirables les plus communément rapportés comprenaient céphalée (huit [21%] patients sur 38), anémie (sept [18%] patients sur 38), et fatigue (six [16%] patients sur 38). Huit patients ont présenté des évènements indésirables graves dont aucun n’était lié aux traitements. Ni évènement cardiaque lié au traitement, ni changements significatifs échocardiographiques sur le plan clinique ou de clairance de la créatinine selon Cockroft-Grault n’ont été relevés.

Dans cette étude de phase 2b, l’administration de ledipasvir combiné au sofosbuvir  pendant 12 semaines était sûre et efficace chez les patients atteints d’infection au VHC de génotype 1 et de maladie rénale chronique de grade 4-5 qui n’étaient pas dialysés. Eric Lawitz, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 9 juin 2020

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancet #exclusif #COVID-19 #interféronbeta-1b #lopinavir-ritonavir #ribavirine Triple combinaison d’interféron beta-1b, lopinavir-ritonavir, et ribavirine pour le traitement de patients atteints par le COVID-19 admis à l’hôpital : un essai de phase 2, randomisé, ouvert

Prévalence du COVID-19 par habitant dans le monde, en date du 11 mai 2020

cases = cas
inhabitants = habitants
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:COVID-19_Outbreak_World_Map_per_Capita.svg

Une thérapie antivirale est importante pour combattre la maladie à coronavirus  2019 (COVID-19). Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de la combinaison interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, et ribavirine pour le traitement de patients atteints de COVID-19.

C’était une étude de phase 2 prospective ouverte, multicentrique, randomisée, réalisée chez des adultes atteints par le COVID-19 et admis dans six hôpitaux de Hong-Kong. Les patients étaient répartis au hasard (2:1) à l’administration d’un traitement combiné lopinavir 400 mg et ritonavir 100 mg toutes les 12h, ribavirine 400 mg toutes les 12h sur 14 jours, et de trois doses de 8 millions d’unités internationales (UI) d’interféron beta-1b tous les deux jours (groupe combinaison) ou à l’administration de lopinavir 400 mg et de ritonavir 100 mg toutes les 12 h (groupe contrôle). Le critère principal était le temps nécessaire à la fourniture d’un prélèvement naso-pharyngé [SARS-CoV-2] négatif, selon la mesure réalisée par RT-PCR ; dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 10 février et le 20 mars 2020, 127 patients ont été recrutés ; et répartis de manière aléatoire dans les groupes : 86 d’entre eux ont ainsi formé le groupe combinaison et 41 d’entre eux ont formé le groupe groupe contrôle. La période médiane s’écoulant entre l’apparition des symptômes et le début de l’administration du médicament à l’étude était de 5 jours (Intervalle Interquartile [IQR] 3-7). Le groupe combinaison présentait une période médiane s’écoulant entre le début de l’administration du traitement à l’étude jusqu’à la détection d’un prélèvement nasopharyngé négatif était significativement plus court dans le groupe combinaison (7 jours IAR 5-11]) que dans le groupe contrôle (12 jours [8-15]) ; hazard ratio 4.37 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.86-10.24], p=0.0010). Les évènements indésirables incluaient nausées et diarrhées spontanément résolutives sans différence significative intergroupes. Un patient du groupe de contrôle a interrompu la prise du traitement lopinavir-ritonavir du fait d’une hépatite biochimique. Aucun patient n’est décédé au cours de l’étude.

La trithérapie antivirale précoce s’est révélée sûre et supérieure au traitement lopinavir-ritonavir seul dans l’apaisement des symptômes et pour le raccourcissement de la durée de l’excrétion virale et du séjour à l’hôpital, chez des patients atteint d’un COVID-19 d’intensité faible à modérée. De futures études cliniques d’évaluation d’un double thérapie antivirale avec interféron beta-1b comme traitement de base est justifiée.  Prof Ivan Fan-Ngai Hung, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 8 mai 2020

Financement : The Shaw-Foundation, Richard and Carol Yu, May Tam Mak Mei Yin, et Sanming Project of Medicine.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC #génotype1b Ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir plus dasabuvir pendant 8 semaines chez des patients non préalablement traités atteints d’infection par virus de l’hépatite C de génotype 1b sans cirrhose (GARNET) : étude ouverte de phase 3b, à simple bras

Virus de l'hépatite C (VHC). Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HCV.png

Des études cliniques ont montré de taux élevés de réponse virologique soutenue (ARN du virus de l’hépatite C [VHC] < 15 IU / mL) à la semaine 12 après traitement (SVR12) chez des patients présentant une infection de génotype 1b sans cirrhose et recevant ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus dasabuvir, sans ribavirine, pendant 12 semaines. Dans cette étude, notre but était d’étudier l’effet d’un traitement d’une durée de 8 semaines avec ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus ritonavir, sans ribavirine chez des patients infectés par le génotype 1b du VHC sans cirrhose.

Nous avons effectué une étude ouverte à simple bras de phase 3b (GARNET) dans 20 hôpitaux ou cliniques situés en Australie, Canada, France, Allemagne, Israël, Italie, Espagne, et Royaume – Uni, afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité d’un traitement d’une durée de 8 semaines comprenant ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, et ritonavir 100 mg per os une fois par jour, plus dasabuvir 250 mg per os deux fois par jour, chez des patients infectés par le génotype 1b du VHC non cirrhotiques (attesté par biopsie hépatique, élastographie transitoire, ou marqueurs sériques) ; n’ayant pas reçu de traitement au préalable pour leur présente pathologie. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, présentaient un titre d’ARN du VHC > 1000 IU/mL, et un résultat de laboratoire au dépistage indiquant une infection au VHC de sous-type 1b uniquement. 

Les patients étaient exclus s’ils présentaient des évidences de génotype de VHC d’un sous-type différent du sous-type 1b, s’ils étaient définis positifs aux antigènes de surface pour l’hépatite B ou un anticorps anti-VIH au dépistage, ou s’ils avaient préalablement été traités pour une infection au VHC. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de patients atteignant SVR12 ; le critère principal d’évaluation et l’innocuité étaient mesurés chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Les patients étaient dépistés entre le 24 novembre 2015 et le 1^er mars 2016, et 166 patients ont été recrutés. 163 (98%) patients sur 166 étaient atteints d’une infection au VHC de génotype 1b, et trois (2%) patients sur 166 présentaient d’autres génotypes ou sous-types (génotype 1a, génotype 1d, et génotype 6). Tous les patients recrutés ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. 162 (98% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 95.3-99.9]) patients sur 166 ont atteint la SVR12. Un patient a interrompu son traitement au jour 45 du fait d’événements indésirables. La plupart des événements indésirables relevés étaient d’intensité modérée, et les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient céphalée (35 [21%] patients sur 166) et fatigue (28 [17%] patients sur 166). Deux (1%) patients sur 166 ont présenté des événements indésirables graves ; aucun d’entre eux n’était relié au médicament à l’étude.

Le traitement avec ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus dasabuvir, sans ribavirine, pendant 8 semaines, était efficace et bien toléré. Les options de traitement sur une durée de 8 semaines pour des patients infectés par le VHC de génotype 1b non cirrhotiques et préalablement non traités sont limitées ; le raccourcissement de la durée de traitement pourrait réduire le fardeau associé aux visites médicales et aux procédures, améliorant ce faisant l’accès aux soins et permettant le traitement d’un plus grand nombre de patients. Dr Tania M Welzel, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 13 avril 2017

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #hépatiteC #HCV interféron #ombitasvir # paritaprevir #ritonavir #ribavirine Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ou sans ribavirine chez des patients naïfs de traitement et chez des patients ayant déjà reçu de multiples traitements, atteints de hépatite C chronique à virus de génotype 4 (PEARL-I) : essai ouvert et randomisé

L'hépatite C se transmet par voie sanguine.
Source iconographique et légendaire: http://www.lemonde.fr/sante/article/2014/01/14/de-nouveaux-medicaments-pour-guerir-l-hepatite-c_4347504_1651302.html

Le virus de l’hépatite C (HCV) de génotype 4 compte pour environ 13% des infections HCV. Du fait que les traitements à base d’interféron pour les infections de génotype 4 montrent une faible efficacité et une mauvaise tolérance, il subsiste des besoins insatisfaits en matière de traitements per os efficaces. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité d’un traitement sans interféron avec le ombitasvir, un inhibiteur NS5A, et le paritaprevir, un inhibiteur NS3/4A des protéases dosé avec le ritonavir (ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir), administré avec ou sans ribavirine.

Dans cette étude multicentrique de combinaison ouverte de phase 2b, randomisée et toujours en cours (PEARL-1), des patients hospitalisés en institution universitaire publique ou hôpitaux/cliniques privés en France, Hongrie, Italie, Pologne, Roumanie, Espagne, Turquie et aux États-Unis ont été recrutés. Des participants éligibles, âgés de 18-70 ans, étaient atteints d’infection HCV non cirrhotique chronique de génotype 4 (notée au minimum 6 mois avant le dépistage pour recrutement dans l’étude) avec des niveaux d’ARN HCV plus élevés que 10 000 IU/mL. Des patients naïfs de traitement étaient répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur, pour recevoir ombitasvir (25 mg) plus paritaprevir (150 mg) plus ritonavir (100 mg) avec ou sans ribavirine en fonction du poids corporel pendant 12 semaines. Tous les patients préalablement traités (patients ayant reçu de multiples traitements au préalable) qui avaient reçu du PEG-interféron plus ribavirine, se sont vus administrer un traitement comprenant de la ribavirine. Le critère principal d’évaluation était la mesure d’une réponse virologique soutenue (RVS), à savoir un titre de d’ARN HCV < 25 IU/mL) 12 semaines après la fin du traitement (SVR₁₂). L’analyse de l’étude a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 14 août 2012 et le 19 novembre 2013, 467 patients atteints d’infection HCV ont été dépistés, dont 174 se sont révélés atteints du génotype 4. 135 patients ont été répartis de manière aléatoire aux traitements et ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude ; 44 des 86 patients qui se sont présentés naïfs de traitement ont reçu ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir et 42 des 86 ont reçu ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ribavirine ; 49 patients ayant reçu de multiples traitements au préalable ont tous reçu le traitement contenant de la ribavirine. Chez les patients naïfs de traitements préalables, les taux SVR₁₂ étaient de 100% (42/42 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 91.6-100]) chez ceux recevant le traitement comprenant de la ribavirine et de 90.9% (40/44 [IC 95% 78.3-97.5]) chez ceux recevant le traitement ne contenant pas de ribavirine. Aucune différence significative en taux SVR₁₂ n’a été notée entre les groupes naïfs de traitements préalables (différence moyenne -9.16% [IC 95% de -19.61 à 1.29] ; p=0.086). Tous les patients ayant reçu de multiples traitements au préalable ont atteint SVR₁₂ (49/49 ; 100% [95% 92.7-100]). Dans le groupe sans ribavirine, deux (5%) patients sur 42 ont présenté une récidive virale, et un (2%) sur 44 a présenté une percée virale ; aucun échec de traitement sur le plan virologique n’a été enregistré dans le groupe de patients recevant de la ribavirine.

Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient migraine (14 [29%] sur les 49 patients ayant reçu de multiples traitements au préalable et 14 [33%] sur les 42 patients naïfs de traitements préalables). Aucun événement indésirable de sortie d’étude ou d’interruption de traitement, ribavirine incluse, n’ont été notés ; et seulement quatre (4%) patients sur les 91recevant la ribavirine ont nécessité une modification de dose, du fait d’une hémoglobine inférieure à 100 g/L ou anémie.

Un régime de traitement comprenant ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ou sans ribavirine a permis l’atteinte d’une réponse virologique soutenue à 12 semaines après la fin du traitement, et était généralement bien toléré, avec de faibles taux d’anémie et d’interruption de traitement chez des patients non cirrhotiques atteints d’infection HCV de génotype 4, ayant reçu ou non de multiples traitements au préalable. Dr Prof Christophe Hézode MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2015

Financement : AbbVie.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ      

#thelancet #hépatiteC #HCV #sofosbuvir #ledipasvir #ribavirine Réponse virologique après 6 semaines de schémas posologiques à trois médicaments contre l’hépatite C : étude de cohorte de phase 2A de preuve de concept

Les cellules infectées par le virus de l'hépatite C accumulent de grosses gouttelettes lipidiques, un phénomène appelé stéatose qui contribue au développement d'une fibrose du foie chez les patients atteints d'hépatite chronique C.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/microbiologie-et-maladies-infectieuses/dossiers-d-information/hepatite-c

Les antiviraux d’action directe produisent un taux de guérison élevé et une tolérance favorable, chez tous les patients atteints par le virus à hépatite C (HCV). Un raccourcissement de la durée des traitements pourrait en améliorer l’accessibilité et l’adhésion. Le sofosbuvir et le ledipasvir, avec la ribavirine, montrent une efficacité élevée quand ils sont pris sur une durée de 8 semaines, mais pas lorsqu’ils sont pris sur une durée de 6 semaines. Nous avons étudié si l’addition d’un troisième antiviral au sofosbuvir et au ledipasvir permettrait un raccourcissement de la durée de traitement.

Dans cet essai monocentrique ouvert de phase 2A, nous avons recruté de manière séquentielle des patients atteints d’une infection à virus HCV de génotype 1  - qui n’avaient reçu aucun traitement au préalable - en trois groupes de traitements : 12 semaines de sofosbuvir et de ledipasvir ; 6 semaines de sofosbuvir, ledipasvir, et GS-9669 ; ou 6 semaines de sofosbuvir, ledipasvir et GS-9451. À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de d’évaluation de l’étude était la proportion de patients montrant une réponse virale soutenue 12 semaines après achèvement du traitement (SVR12), confirmée par des concentrations d’ARN HCV inférieures à 43 UI/mL (limite inférieure de quantification). Nous avons effectué une analyse sur population en intention de traiter pour ce qui est du critère principal de l’étude et des événements indésirables. (…).

Nous avons recruté 60 patients entre le 11 janvier 2013 et le 17 décembre 2013, et les avons séquentiellement répartis en trois groupes de 20. Nous avons pu noter une SVR12 chez tous les 20 patients (100%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) qui ont reçu les sofosbuvir et le ledipasvir pendant 12 semaines ; chez 19 (95%, 75-100) des 20 patients recevant le sofosbuvir, le ledipasvir et le GS-9669 pendant 6 semaines (un patient a montré une récidive deux jours après achèvement du traitement) ; et chez 19 (95%, 75-100) des 20 patients recevant le sofosbuvir, le ledipasvir et le GS-9451 pendant 6 semaines (un patient a été perdu de vu au suivi après avoir atteint une réponse virale soutenue à 4 semaines). La plupart des évènements indésirables étaient d’intensité modérée, et aucun patient n’a interrompu son traitement. Deux évènements indésirables graves sont survenus (douleur après biopsie hépatique effectuée après le traitement et vertige), d’occurrence indépendante des médicaments à l’étude.

Dans cette petite étude preuve de concept, deux différents schémas posologiques à trois médicaments administrés sur une période de 6 semaines ont eu pour résultat un taux élevé de guérison des infections HCV, avec une tolérance excellente. L’addition d’un troisième médicament antiviral puissant d’action directe peut permettre de réduire la durée de traitement nécessaire pour atteindre une réponse virale soutenue chez des patients atteints d’infection HCV de génotype 1 sans cirrhose. Anita Kohli MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant - première, 12 janvier 2015

Financement : National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), National Cancer Institute and Clinical Center Intramural Program, German Research Foundation, National Institutes of Health, Gilead Sciences.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#mers-cov #ribavirine #interferon Ribavirine et interferon alfa-2a pour le traitement du syndrome respiratoire du Moyen-Orient sévère : étude rétrospective de cohorte

Depuis septembre 2012, l'OMS compte au total 102 cas confirmés d'infection par le MERS-CoV, dont 49 décès. AP/SIPA 29 août 2013
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencesetavenir.fr/sante/20130829.OBS4878/coronavirus-8-nouveaux-cas-de-mers-cov-dont-2-deces.html

L’infection au coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) est associée à une mortalité élevée ; et il n’existe à ce jour de thérapie antivirale approuvée pour son traitement. Notre but était donc de comparer ribavirine et interferon alfa-2a comme traitements administrés à des patients atteints d’infection MERS-CoV ne bénéficiant que d’une thérapie de soutien.

Dans  cette étude rétrospective de cohorte, nous avons inclus des adultes (d’âge ≥ 16 ans) atteints d’infection MERS-CoV et de pneumonie confirmées par tests de laboratoire, nécessitant un soutien respiratoire par ventilation mécanique, et diagnostiqués entre le 23 octobre 2012 et le 1^er mai 2014 à la Cité Médicale Militaire Prince Sultan (Riyadh, Arabie Saoudite). Tous les patients bénéficiaient d’une thérapie de soutien appropriée et étaient soumis à une étroite surveillance clinique et laboratoire ; mais les patients diagnostiqués après le 16 septembre 2013 recevaient également ribavirine per os (dont la dose était calculée en fonction de la clairance en créatinine, pendant 8-10 jours) et PEG-interferon alfa-2a (180 µg par semaine pendant 2 semaines). Le critère primaire d’évaluation était la survie à 14 jours et à 28 jours à partir de la date du diagnostic d’infection MERS-CoV. Nous avons utilisé les tests de χ² et de Fisher pour l’analyse des variables nominales et le test de t pour l’analyse des variables continues.

Nous avons effectué l’analyse sur 20 patients qui ont reçu la ribavirine et l’interferon (groupe de traitement ; amorcé à l’issue de période médiane de 3 jours après le diagnostic) et 24 patients qui n’ont pas reçu les traitements. Les caractéristiques cliniques et laboratoires étaient similaires à la ligne de base entre les deux groupes, excepté pour ce qui est du nombre de neutrophiles qui était significativement plus bas dans le groupe comparateur (5.88 x 10⁹/L [Déviation Standard -DS- 3.95] versus 9.88 x 10⁹/L [6.63] ; p=0.023). 14 (70%) patients sur 20 patients du groupe traitements avaient survécu après 14 jours, en comparaison des sept (29%) patients sur 24 patients du groupe comparateur (p=0.004). Après 28 jours, six (30%) patients sur 20 et quatre patients (17%) sur 24, respectivement, avaient survécu (p=0.50). Les événements indésirables étaient similaires entre les groupes, à par la diminution en hémoglobine, qui était significativement plus élevée dans le groupe de traitement que dans le groupe comparateur (4.32 g/L [DS 2.47] versus 2.14 g/L [1.90] ; p=0.002).

La thérapie à base de ribavirine et d’interferon alfa-2a est associée à une survie significativement améliorée à 14 jours, mais pas à 28 jours. La poursuite d'études plus approfondies effectuées sur essais randomisés bien conçus est à recommander. Ali S Omrani FRCP et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 30 septembre 2014

Financement : aucun

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ