#thelancet #hypercholestérolémie #traitementhypolipémiant #anacetrapib Thérapie hypolipémiante avec anacetrapib chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (REALIZE) : étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, et contrôlée par placebo

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Dans la forme hétérozygote, la personne atteinte a hérité d’un gène « défectueux » de son père ou de sa mère et possède donc une copie défectueuse de ce gène et une copie «saine».
Source iconographique et légendaire:http://www.info-hf.fr/index.php/comprendre-lhypercholesterolemie-familiale/transmission.html

Les directives actuelles mettent l’accent sur l’importance de faibles concentrations en LDL cholesterol (LDL-C) chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale. Cependant, chez la plupart des patients atteints de cette maladie, ces concentrations ne sont pas atteintes à l’aide des traitements actuellement disponibles ; ainsi, l’administration d’un traitement additionnel s’avère donc nécessaire.

 Il a été montré que l’inhibition de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) produit une baisse des concentrations en LDL-C en complément d’un traitement régulier aux statines, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie ou à haut risque de maladie cardiovasculaire. Notre but était l’innocuité et l’efficacité d’anacetrapib, un inhibiteur de la protéine de transfert des esters de cholestérol, chez des patients avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Dans cette étude multicentrique de phase 3, randomisée, en double – aveugle, et contrôlée par placebo, des patients âgés de 18 ans à 80 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée par génotypage ou diagnostiquée cliniquement et avec critères d’éligibilité suivants : 1. sous traitement hypolipémiant optimal depuis au moins 6 semaines, 2. concentration en LDL-C de 2.59 mmol/L ou plus sans maladie cardiovasculaire ou 1.81 mmol/L ou plus avec maladie cardiovasculaire, ont été recrutés dans 26 cliniques des troubles lipidiques situées dans 9 pays. Nous avons réparti les participants par blocs selon le protocole prévu à l’aide d’une séquence générée par ordinateur (2:1 ; blocs de six ; sans stratification) pour recevoir anacetrapib 100 mg per os ou le placebo pendant 52 semaines, avec une période de suivi post traitement de 12 semaines. Ni les patients, ni les soignants, ni les investigateurs suivant les sujets de bout en bout de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal était le pourcentage de changement en concentration de LCL-C à partir de la ligne de base. L’analyse des données a été effectuée à l’aide d’un modèle d’étude longitudinale à mesures répétées avec contrainte. (…).

Entre le 10 février 2012 et le 12 février 2014, nous avons réparti 204 patients de manière aléatoire pour recevoir anacetrapib et 102 patients pour recevoir le placebo. Un patient du groupe anacetrapib n’a pas reçu le médicament à l’étude. À la semaine 52, l’anacetrapib a produit une baisse de la concentration moyenne en LDL-C de 3.3 mmol/L (Déviation Standard [DS] 0.8) à 2.1 mmol/L (0.8 ; pourcentage de changement : 36% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -39.5 à -32.5] en comparaison de l’augmentation observée chez les sujets placebo de 3.4 mmol/L (1.2) à 3.5 mmol/L (1.6 ; pourcentage de changement : 3.7% [de -1.2 à 8.6], avec une différence en pourcentage de changement entre anacetrapib et placebo de -39.7% (IC 95% -45.7 à -33.7 ; p<0.0001). Le nombre d’événements cardiovasculaires était augmenté chez les patients recevant anacetrapib en comparaison de ceux recevant le placebo (4 [2%] sur 203 versus aucun [0%] sur 102 ; p=0.1544), mais la proportion de patients présentant des événements indésirables menant à une sortie d’étude était similaire (12 [6%] sur 203 versus cinq [5%] sur 102) dans les deux groupes.

Chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, le traitement avec anacetrapib pendant 1 an était bien toléré et a eu pour résultat une réduction significative de la concentration en LDL-C. La réponse à la question de savoir si cette baisse conduit à une réduction des événements cardiovasculaires sera donnée par une étude d’évaluation de bénéfice thérapeutique subséquente. Prof JP Kastelein, MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 2 mars 2015

Financement : Merck & Co, Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#hypercholestérolémie #evolocumab Inhibition de PCSK9 à l’aide de evolocumab (AMG 145) dans l’hypercholestérolémie familiale (RUTHERFORD-2) : étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo

Athérosclérose - Coupe shématique d'une artère saine et d'une artère athéroscléreuse
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/atherosclerose

L’hypercholestérolémie familiale hétérozygote se caractérise par une faible captation de LDL cholestérol par les cellules, une concentration augmentée en LDL cholestérol plasmatique, et l’émergence précoce de pathologies cardiovasculaires. Malgré les traitements intensifs aux statines avec ou sans ezetimibe, beaucoup de patients ne parviennent pas à atteindre les niveaux recommandés en LDL cholestérol. Nous avons étudié l’effet de l’inhibition de PCSK9 à l’aide de evolocumab (AMG 145) sur le LDL cholestérol chez des patients atteints d’hypercholestérolémie hétérozygote familiale.

Cet essai multicentrique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, a été entrepris dans 39 sites (la plupart d’entre eux étant spécialisés en thérapie des lipides, principalement rattachés à des institutions académiques) en Australie, Europe, Nouvelle Zélande, Amérique du Nord, et Afrique du Sud, entre le 7 février et le 19 décembre 2013. 331 patients éligibles (18-80 ans), satisfaisant aux critères d’hypercholestérolémie hétérozygote familiale et qui étaient sous thérapie pour abaisser les taux de lipides stable depuis au moins 4 semaines, avec une concentration en LDL cholesterol à jeun de 2.6 mmol/L ou plus, ont été répartis de manière aléatoire sous ratio 2 :2 :1 :1 pour reccevoir 140 mg d’evolocumab par voie sous – cutanée toutes les deux semaines, 420 mg d’évolocumab par mois, ou le placebo par voie sous – cutanée toutes les 2 semaines ou mensuellement pendant 12 semaines. La randomisation a été générée par ordinateur par le sponsor de l’étude, réalisée en pratique à l’aide un système vocal interactif géré par informatique, et stratifiée selon les concentrations en LDL cholestérol au dépistage (> 4.1 mmol/L ou < 4.1 mmol/L) et selon la prise d’ezetimibe à la ligne de base (oui/non). Ni les patients, ni le personnel de l’étude, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude de la société Amgen n’avaient accès au tableau de randomisation des différents groupes de patients constitués selon la fréquence d’administration des doses du médicament à l’étude. Les critères co-primaires d’évaluation étaient le pourcentage de changement en LDL cholesterol à 12 semaines par rapport à la ligne de base et la moyenne atteinte des semaines 10 et 12 prises ensemble. L’analyse a été effectuée sur population en intention  - de - traiter. (…).

Sur 415 patients dépistés, 331 ont été déclarés éligibles et ont été répartis de manière aléatoire dans les quatre groupes de traitements : evolocumab 140 mg toutes les 2 semaines (n=111), evolocumab 420 mg par mois (n=110), placebo toutes les deux semaines (n=55), ou placebo tous les mois (n=55). 329 patients ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. En comparaison avec le placebo, l’evolocumab administré selon les deux différentes calendriers ont conduit à une réduction significative de la moyenne du LDL cholesterol à la semaine 12 (médicament administré toutes les deux semaines : réduction de 59.2% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 53.4-65.1], tous les mois : réduction de 65.6% [59.8-71.3] ; p<0.0001 pour les deux). L’evolocumab était bien toléré, avec des taux d’événements indésirables similaires au placebo. Les événements indésirables plus fréquemment observés chez les patients recevant l’evolocumab en comparaison des patients sous placebo étaient nasopharyngite (chez 19 patients [9%] versus cinq [5%] dans le groupe placebo) et événements indésirables musculaires (dix patients [5%] versus 1 [1%]).

Chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, l’évolocumab administré à raison de 140 mg toutes les deux semaines, soit à raison de 420 mg par mois était bien toléré, et a conduit à une baisse rapide et similaire de 60% du LDL cholesterol en comparaison du placebo. Prof Frederick J Raal PhD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 2 octobre 2014

Financement : Amgen Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Liens entre hypercholestérolémie, hématopoïèse, et athérosclérose

Effets anti-inflammatoires et anti-athérogènes de l'adiponectine dans l'athérosclérose et place des cellules spumeuses dans ce mécanisme. L'adiponectine inhibe l'adhésion des monocytes et l'expression des molécules d'adhésion induites par le TNFα, empêche la transformation des macrophages en cellules spumeuses et diminue l'expression du TNFα par les macrophages matures ainsi que la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses. VCAM-1: vascular cell adhesion molecule-1; ICAM-1: intracellular adhesion molecule-1; PDGF: platelet-derived growth factor. In Immuno-analyse et Biologie Spécialisée Volume 21, Issue 1, February 2006, Pages 1-7
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923253205001997

L’athérosclérose se caractérise par une accumulation progressive de lipides et de leucocytes sur la paroi artérielle. Les leucocytes comme les macrophages accumulent les lipoprotéines oxydées au sein des tissus athéromateux en croissance et donnent naissance à des cellules spumeuses, qui  contribuent à la nécrosation centrale des lésions athéromateuses. Les lipides et les leucocytes intéragissent également de manière significative, au niveau d’autres voies métaboliques. Dans des modèles expérimentaux, l’hypercholestérolémie systémique est associée à de graves neutrophilies et monocytoses.   De récentes évidences indiquent que les voies de signalisation sensibles au cholestérol contrôlent la prolifération des progéniteurs de cellules souches. Ici, nous passons en revue certaines des études forgeant ce lien particulier entre métabolisme et inflammation, et proposons plusieurs stratégies de ciblage de cet axe pour le traitement des maladies cardiovasculaires.  Oliver Soehnlein and Filip K. Swirski, in Trends in Endocrinology and Métabolism – 844, online 8 December 2012, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Efficacité, innocuité et tolérance d’un anticorps monoclonal à la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 en combinaison avec une statine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie (LAPLACE-TIMI 57) : une étude de posologie de phase 2, randomisée et contrôlée par placebo

Plaques d'athérome, cholestérol. x 25. A l'origine de bon nombre de maladies cardiovasculaires, l'athérosclérose  se caractérise par le dépôt d'une plaque de lipides (athérome) sur la paroi des artères, entraînant par la suite sa lésion (sclérose). © Inserm, J. Larrue
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/atherosclerose

Le LDL cholestérol (LDL-C) est facteur de risque de maladies cardiovasculaires reconnu. La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) se lie aux récepteurs de LDL, les ciblant pour les dégrader. Nous avons donc étudié l’efficacité, l’innocuité et la tolérance de l’AMG 145, un anticorps monoclonal humain IgG2 contre PCSK9, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie stabilisés par une statine.

Dans cette étude de posologie de phase 2, effectuée dans 78 centres situés aux États-Unis d’Amérique, Canada, Danemark, Hongrie et République Tchèque, des patients âgés de 18 à 80 ans, avec un LDL-C>2,2 mmol/L  stabilisé sous statine (avec ou sans ezetimibe), ont été répartis au hasard en groupes égaux à l’aide d’un système vocal interactif, pour recevoir des injections sous-cutanées d’AMG 145, à raison de 70 mg, 105 mg, 140 mg ou le placebo correspondant toutes les 2 semaines ; ou des injections sous-cutanées d’AMG 145, à raison de 280 mg, 350 mg, 420 mg ou le placebo correspondant toutes les 4 semaines. Les traitements (médicament à l’étude ou placebo) étaient inconnus des patients dans les cadres respectifs des calendriers « injection toutes les 2 semaines » et « injection toutes les 4 semaines de traitement » respectivement. Le paramètre principal mesuré était le changement en pourcentage de la concentration en LDL-C à partir de la ligne de base à 12 semaines. L’analyse des résultats a été effectuée sur population en intention de traiter modifiée.

631 patients atteints d’hypercholestérolémie ont été répartis au hasard pour recevoir l’AMG 145, à raison de 70 mg (n=79), 105 mg (n=79), ou 140 mg (n=78), ou le placebo correspondant (n=78) toutes les 2 semaines ; ou l’AMG 145 à raison de 280 mg (n=79), 350 mg (n=79), et 420 mg (n=80), ou le placebo correspondant (n=79) toutes les 4 semaines. A la fin de l’intervalle posologique, semaine 12, les concentrations moyennes en LDL-C étaient diminuées, généralement en fonction de la dose d’AMG 145 reçue toutes les 2 semaines (s’échelonnant de 41,8% à 66,1% ; p<0,0001 pour chaque dose versus placebo) et de la dose d’AMG 145 administrée toutes les 4 semaines (s’échelonnant de 41,8% à 50,3% ; p<0,0001). Aucun évènement indésirable grave lié aux traitements n’a été relevé. La fréquence des évènements indésirables liés aux traitements étaient similaires dans les groupes AMG 145 et les groupes placebo (39 [8%] sur 474 versus 11 [7%] sur 155) ; aucun de ces évènements n’était sévère ou de nature à mettre la vie en danger.

Les résultats suggèrent que l’inhibition de PCSK9 peut être considérée comme un nouveau modèle de contrôle des lipides sanguins. Le modèle d’inhibition de PCSK9 justifie la mise en place d’études sur essais cliniques de phase 3. Dr Robert P Giugliano MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 6 November 2012

Financement: Amgen

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ